Ponencias

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Síndrome mielodisplásico con translocación t(3;3;5) (q21;q26.2;q32): a propósito de un casotAidA MArtín sAntos1, José MAríA rAyA1, beAtriz esquiVel2, sAndrA AFonso2, beAtriz soriA sAntAbárbArA1, AleJAndro MArtín MArtín1, CArolinA de bonis brAun1, luis hernández nieto1

1Servicio de Hematología y Hemoterapia. 2Servicio de Anatomía Patológica (Sección de Citogenética). Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. La Laguna. Santa Cruz de Tenerife

Motivo de consulta

Varón de 62 años que acude por cuadro de 3 meses de evolución de tos seca y rash cutáneo acompañado, en las 2 semanas previas al ingreso, de dolor periumbilical, astenia y anorexia.

Historia clínica

Antecedentes personales de exfumador de unos 3 paquetes/día hasta hace unos 20 años, enolismo habi-tual de unos 100 g/día y un episodio de polirradiculo-neuritis en 1993 que precisó ingreso durante aproxima-damente 1 mes, con recuperación completa de la clínica. En junio de 2010 acude al Servicio de Urgencias refirien-do un cuadro de tos seca y rash cutáneo de predominio troncular de unos 3 meses de evolución acompañado en las semanas previas al ingreso de dolor periumbilical así como astenia y anorexia.

Exploración física

Destacaba una palidez cutaneomucosa llamativa así como una frecuencia cardiaca de 88 lpm con un soplo sistólico panfocal II/VI. En abdomen se palpaba una hepatomegalia de unos 2-3 cm por debajo del reborde costal, sin otros datos llamativos.

Pruebas complementarias

• Hemograma: Hb 68 g/dL, VCM 108 fL, leucocitos 1,3x109/L, neutrófilos 0,6x109/L, linfocitos 0,3x109/L, monocitos 0,2 x109/L, plaquetas 25x109/L.

• Bioquímica: proteínas totales 5,3 g/dL, albúmina 3,2 g/dL, calcio 7,8 mg/dL, colesterol 92 mg/dL, LDH 269 U/L, ferritina 541 ng/mL, transferrina 137 mg/dL, vitamina B12 168 pg/mL, ácido fólico <0,8 ng/mL.

• Serología: VEB, VHC, VIH negativos. Inmunidad adquirida para VEB, VHS1, VHS2, VVZ y parvo-virus B19.

• Estudio de autoinmunidad: ANA y cribado de enfer-medad celíaca, negativos. Cribado de anemia per-niciosa, positivo (confirmado con biopsia gástrica).

• Frotis de sangre: algún elemento inmaduro de forma aislada.

• Mielograma: médula ósea de celularidad y hema-topoyesis diferencial no valorables por ausencia de grumo, en la que se presume “contaminación” por sangre periférica, y en la que, con todo, se observa alrededor de un 5% de elementos blás-ticos y la presencia de precursores hematopoyé-ticos dismórficos (Figuras 1, 2 y 3). En definitiva, aspirado no concluyente, a pesar de haberse rea-lizado sendas punciones medulares en esternón y en cresta iliaca posterior.

• Inmunofenotipo: a partir de la expresión diferen-cial de CD45 se logra identificar una población en

Figura 1. Frotis de médula ósea donde se observan varios blastos de apariencia mieloide (May-Grünwald-Giemsa).

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región “blástica” que supone alrededor de un 7% de la celularidad global y que expresa marcadores mie-loides y de inmadurez (CD34+CD13+CD117+).

• Biopsia medular: médula hipercelular con hiper-plasia y displasia marcadas de serie megacariocí-tica (“empedrado” de elementos megacariocíticos aberrantes), algunos focos de LAPI y serie eritroi-de en acúmulos o focos. Fibrosis reticulínica gra-do II, incluidas algunas áreas de fibrosis colágena. Por técnicas inmunohistoquímicas se confirma la blastosis CD34+ que comporta globalmente un 5-10% de la celularidad global, y un CD31 fuer-temente positivo en megacariocitos y promegaca-riocitos (Figuras 4, 5 y 6).

• Cariotipo (MO): 46, XY, t(3;3;5)(q21;q26.2;q32) (Figura 7).

• Radiografía de tórax y abdomen: normales.

Figura 2. Frotis de médula ósea en el que se observa un elemento que recuerda a serie megacariocítica dismórfica (May-Grünwald-Giemsa).

Figura 3. Frotis de médula ósea en el que se observa un eritroblasto dismórfico (May-Grünwald-Giemsa).

Figura 4. Biopsia medular en la que llaman la atención los “empedrados” de megacariocitos aberrantes (Hematoxilina-Eosina).

Figura 6. Biopsia medular donde se observan elementos CD34+ correspondientes a blastos de estirpe mieloide.

Figura 5. Biopsia medular donde se observa positividad de los megacariocitos para CD31.

Ponencias

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Diagnóstico

Síndrome mielodisplásico tipo AREB con t(3;3;5)(q21;q26.2;q32).

Evolución

Se inicia tratamiento quimioterápico según protocolo PETHEMA LAM/99 con idarrubicina + ara-C. En el pri-mer ciclo de inducción presenta como complicaciones fiebre en paciente neutropénico, con hemocultivos y galactomananos negativos y positividad para VHS1 por PCR, que se resuelve con tratamiento antibiótico, anti-fúngico y antivírico empíricos. Asimismo presenta como hallazgo radiológico una alveolitis aguda, que se resuelve sin complicaciones. En el aspirado de control tras la induc-ción se observa un 5% de blastos y en BMO persistencia de los hallazgos del diagnóstico, aunque “atenuados” en intensidad. Dado el buen estado general del paciente, la respuesta al tratamiento y el disponer de un hermano HLA compatible, se decide realizar trasplante alogénico de donante emparentado, remitiéndose para ello al centro de referencia de nuestra comunidad. Se realiza alo-TPH sin incidencias. Actualmente, y tras 42 meses del trasplan-te, el paciente continúa en remisión completa morfológi-ca, citogenética y molecular, y en quimerismo completo. Como única complicación ha presentado un EICH cró-nico leve por afectación hepática grado I, y continúa en control periódico en nuestro centro.

Discusión

La leucemia aguda mieloide (LAM) con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21q26.2) es una entidad reconocida de forma

diferenciada por la OMS, caracterizada morfológicamen-te por la presencia de displasia multilínea en sangre y médula, siendo característica la presencia de megacario-citos atípicos, con frecuentes formas de pequeño tamaño, mono o bilobuladas. En algunos casos se observa la pre-sencia de menos de un 20% de blastos medulares, lo cual no invalida el diagnóstico. Representa un 1-2% de todas las LAM y su pronóstico es sumamente desfavorable, siendo una enfermedad agresiva con una supervivencia corta. Por su parte, la LAM con t(3;5), no considerada aún como entidad aparte por la OMS, suele englobarse dentro de las “LAM con cambios relacionados con mie-lodisplasia”, pues en las escasas series publicadas suele asociarse a displasia trilínea, sobre todo dismegacarioci-topoyesis (Dumézy et al., 2013). Constituye menos del 0,5% de todas las LAM y su pronóstico se considera en general intermedio, sobre todo en aquellos casos en los que la translocación se produce en la región q35.1 del cromosoma 5, donde se encuentra localizado el gen de la nucleofosmina (NPM1). En un estudio reciente, Grimwa-de D et al. (Blood, 2010) estudian las alteraciones citogené-ticas en 5.876 pacientes jóvenes, encontrando una tasa de supervivencia global a los 10 años de un 3% para aque-llos con inv(3)(q21;q26)/t(3;3)(q21;q26), y de un 34% en los casos observados de t(3;5)(q21~q25;q31~q35).

El caso que nos ocupa se caracteriza por la presencia de una translocación doble no descrita previamente en la literatura, que afecta a los cromosomas 3 y 5. Mor-fológicamente comparte características de LAM con inv(3)/t(3;3) y LAM con t(3;5), sin embargo, su compor-tamiento biológico es más propio de la segunda. A pesar de que el porcentaje de blastos es inferior al 20% (lo cual no nos permite clasificarlo como leucemia aguda sino como SMD tipo AREB), al tratarse de un caso único de pronóstico a priori desconocido, se optó por tratamiento intensivo como si de una LAM con inv(3)(q21;q26)/t(3;3)(q21;q26) se tratara. La buena respuesta del paciente al tratamiento aplicado nos hace pensar en la posibilidad de que, al verse afectado también el cromosoma 5, el mal pronóstico de la translocación t(3;3) aislada se vea, en cierto modo, atenuado. En este sentido, la supervivencia estaría más cercana a la de una LAM con t(3;5) aisla-da, aun no estando involucrada la región 5q35.1 (don-de sabemos se encuentra localizado el gen de la NPM1, factor de buen pronóstico ampliamente estudiado). Sería necesario disponer de más casos para poder validar esta hipótesis, así como estudiar qué genes se localizan en el locus q32 del cromosoma 5, por si jugaran algún papel en el pronóstico de la enfermedad.

Para recordar

• El papel de la citogenética convencional sigue sien-do clave para un correcto diagnóstico de los síndro-mes mielodisplásicos y las leucemias agudas.

Figura 7. Cariotipo del paciente obtenido a partir de una muestra de médula ósea al diagnóstico: 46, XY, t(3;3;5)(q21;q26.2;q32). Parte del brazo largo de un cromosoma 3 (q21) se ha translocado al brazo largo del otro cromosoma 3 (q26.2) y parte del brazo largo del cromosoma 5 (q32) al brazo corto del cromosoma 3 (p24).

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• La t(3;3;5)(q21;q26.2;q32) no ha sido descrita pre-viamente en la literatura en una neoplasia mieloide, por lo que no disponemos de datos al respecto. No obstante, y a pesar de que morfológicamente recuer-da a la LAM con inv(3)(q21;q26)/t(3;3)(q21;q26), su comportamiento biológico es menos agresivo, sien-do más próximo al de casos de LAM con t(3;5).

• Con estos datos se valora la hipótesis de que la participación del cromosoma 5 en la transloca-ción pueda jugar un papel en la presentación de un curso evolutivo más favorable de la enfermedad.

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