sinergismo oncologicos

SINERGISMOSANTICANCERIGENOS

TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA

1 Est. Regencia de Farmacia.

SINERGISMOS EN MEDICAMENTOSANTICANCERIGENOS

POR:

Alexander ROJAS P1.

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA

MEDELLIN 2014

MEDICAMENTOS

SINERGISMOS EN MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS

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TABLA DE CONTENIDO

1. GENERALIDADES DEL CÁNCER. .............................................................................. 3

1.1 MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS ........................................................................ 5

1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTICANCERIGENOS. ............................................ 6

1.2.1 AGENTES ALQUILANTES. .............................................................................................. 6

1.2.2 COMPLEJOS DEL PLATINO. ........................................................................................... 6

1.2.3 ANTIMETABOLITOS. ..................................................................................................... 7

1.2.4 INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA. ........................................................................ 8

1.2.5 TERAPIA HORMONAL: GLUCOCORTICOIDES. ............................................................... 8

1.2.6 FIJADORES DE LA TUBULINA: VINBLASTINA. ................................................................ 8

2. HALLAZGOS ARTICULOS DE SINERGISMOS EN ANTICANCERIGENOS. ...................... 9

2.1 RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS. ................................................................................... 14

2.2 ANÁLISIS CRÍTICO. ............................................................................................................ 14

3. BIBLIOGRAFIA. .................................................................................................... 15


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1. GENERALIDADES DEL CÁNCER.

Ya en el año 1600 antes de Cristo, se trataba a los pacientes con cáncer, según indica un papiro egipcio referente a la cirugía del cáncer de mama. La palabra quimioterapia se la debemos a Erlich, que concibió la idea de tratar el cáncer con moléculas de estructura conocida que destruyeran células cancerosas y respetara las sanas. Sin embargo, la quimioterapia no se empleó inicialmente con fines médicos, sino como arma militar, como es el caso del gas mostaza en la Primera Guerra Mundial. Tras varios años usándolo, se observó que los niveles de glóbulos blancos eran más bajos en los militares que estuvieron expuestos a este tipo de sustancia, de lo que se dedujo que quizás dicho producto podría tener capacidad para matar células. La mostaza nitrogenada fue el primer fármaco en mostrar regresiones tumorales en pacientes con linfoma de Hodgkin, y el primer quimioterápico aprobado por la Agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) para uso humano. Por otra parte, las observaciones del efecto del ácido fólico sobre la leucemia linfoblástica infantil dieron lugar al desarrollo de los fármacos antifolatos (1).

El cuerpo humano está constituido por células que crecen sin cesar. A diferencia de las células sanas, las cancerosas continúan multiplicándose, por un cumulo de causas aún desconocidas. Esta continua división celular produce acumulaciones de células o bultos anómalos, llamados tumores. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Si el tumor es benigno, las células se multiplican de forma descontrolada, pero no se extienden a otras partes del organismo (Fig. 1)

Figura 1. Pérdida del control del crecimiento normal de una célula

Generalmente los tumores, los tumores benignos no ponen en peligro la vida, aunque si continúan creciendo, la presión puede terminar afectando los órganos cercanos, por lo que suele ser necesario extirparlos.

En cambio si el tumor es maligno (Cáncer), las células que lo forman tienen capacidad para extenderse a otras áreas del organismo y también pueden crecer en estos órganos. Esta propagación es lo que se denomina metástasis (2).

Para y tratar el cáncer, el tratamiento citostático es la terapia más utilizada en la enfermedad diseminada; por ejemplo en mujeres con cáncer de seno se obtiene una mejoría más rápida en pacientes premenopausicas y el índice de respuestas es superior que con la administración de terapia hormonal. Al mismo tiempo la combinación de dos o más citostáticos (que inhiben el desarrollo y multiplicación de una célula) ha permitido obtener mejores resultados. Entre sus inconvenientes están: Sofocos, sequedad vaginal, aumento de peso, cefalea, accidentes tromboembolicos, cataratas y sobre todo aumento de cáncer de endometrio (2).


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En la actualidad, la quimioterapia combinada es el método que complementa sistemáticamente el tratamiento local (combinación de dos o más fármacos) de los canceres (2).

El propósito de este tratamiento es administrar la dosis más pequeña posible de los fármacos que sea capaz de destruir el mayor número de células cancerosas, induciendo de manera simultánea una toxicidad reversible y tolerable en el huésped y aumentando la potencia citotóxica de cada uno de las agentes que tienen por si solos (2).

Los agentes descubiertos en los primeros 20 años de quimioterapia oncológica interactuaban en gran medida con el DNA (3). En años recientes, la terapia antineoplásica está dirigida contra moléculas que interaccionan con el DNA, más que con este mismo, por lo que la identificación de nuevos fármacos se ha ampliado desde el área de los productos naturales más comunes (taxol) y sustancias semi-sintéticas (vinblastina) que son dirigidas contra los procesos que regulan la proliferación celular.

La inhibición del crecimiento celular puede tener lugar a varios niveles:

• Sobre la síntesis y función de las macromoléculas. Éste es el principal mecanismo de acción de la gran mayoría de los antineoplásicos.

• Cuando se interfiere con la síntesis de grandes cantidades de macromoléculas en una célula tumoral, ésta muere.

• Sobre la organización citoplasmática.

• Sobre la síntesis y función de la membrana celular.

• Sobre el entorno de la célula cancerosa en crecimiento.

Según el modo de administración la terapia se divide en:

• Monoterapia: administración de un único fármaco antineoplásico.

• Poliquimioterapia: Es la asociación de varios agentes antineoplásicos que actúan con diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas. Esta asociación de quimioterápicos suele estar definida según el tipo de fármacos que forman la asociación, dosis y tiempo en el que se administra, formando un esquema de quimioterapia.

• Poliquimioterapia combinada: administración de varios fármacos conjuntamente.

• Poliquimioterapia secuencial: administración de fármacos secuencialmente.

Si un fármaco A y B por separado tienen un efecto terapéutico, entonces su combinación puede producir un efecto antagonista, aditivo o sinérgico. (Fig. 2). Por definición el sinergismo es un efecto mayor que el aditivo, y el antagonismo es un efecto menor que el aditivo. Sin embargo este incremento va disminuyendo hasta que se alcanza un efecto “techo” en donde se produce el efecto máximo posible aún cuando se incremente la dosis.


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Figura 2. Respuesta terapéutica que resulta al combinar los fármacos B, C o D con el fármaco A.AB

(adición); AC (antagonismo); AD (sinergia).

1.1 MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS

Los fármacos antineoplásicos no son selectivos y actúan en mayor grado sobre células con alta fracción de crecimiento, destruyendo la célula (efecto citotóxico por inhibición de la síntesis de proteínas) o impidiendo su división (efecto citostático, inhibiendo la síntesis de DNA).

La quimioterapia se puede administrar en infusión continua o discontinua, utilizando un sólo fármaco o la combinación de varios de ellos. Se debe buscar la mayor eficacia con el menor grado de toxicidad posible. La citotoxicidad es menor cuando se administra de forma discontinua o por ciclos, porque se permite la recuperación de células sanas, a la vez que posibilita que las células tumorales en periodo de descanso entren en un nuevo ciclo celular.

Los fármacos o medicamentos antineoplásicos actúan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de división, sin embargo, afectan también células no tumorales, en especial aquéllas con mayor tasa de replicación.

OBJETIVOS DE LA TERAPIA CON MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS.

• Erradicar completamente las células cancerosas.

• Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas.

• Aliviar de los síntomas.

• Mejorar la calidad de vida.

• Prolongar la supervivencia.

• Reducir en lo posible la masa tumoral inicial.


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1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTICANCERIGENOS.

1.2.1 AGENTES ALQUILANTES.

Actúan directamente sobre el ADN al incorporar grupos alquilo que dan lugar a formación de puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en ultimo termino de la muerte celular. Se emplean en las leucemias crónicas, el cáncer de pulmón, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de ovario, entre otros tumores (4).

CICLOFOSFAMIDA

Mecanismo de acción: Los fármacos alquilantes ejercen su efectos citotóxico mediante la transferencia de sus grupos alquilo a diversos componentes celulares. La Alquilación del DNA nuclear representa la principal intervención que da lugar a la citólisis. El mecanismo de acción general de estos fármacos implica el procesamiento cíclico intermolecular para formar un ion de etilenimonio que puede directamente o a través de la formación de un ion de carbonilo transferir un grupo alquilo componente celular. Los fármacos alquilantes no son específicos del ciclo celular pero las células son muy susceptibles a la Alquilación en la fase G1 tardía y S del ciclo celular y expresan el bloqueo en G2 (5). Usos e indicaciones: Recuento de leucocitos es guía para ajuste de dosificación durante tratamiento prolongado; Componente esencial contra linfomas no Hodgkin y linfoma de burkitt; Combinado (sinergismo) con metotrexato (o doxorrubicina) y fluorouracilo como terapia coadyuvante después de cirugía de cáncer mamario; Resultados beneficiosos en mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, carcinomas de pulmón, glándula mamaria, cuello uterino ovario, y en neuroblastoma, retinoblastoma; Por sus potentes propiedades inmunosupresoras se ha usado para control de rechazo de órganos trasplantados y en cuadros no neoplásicos (granulomatosis Wegener, artritis reumatoide);Tener cautela con su uso por producir efectos tóxicos, posibilidad de inducir esterilidad, efectos teratógenos y leucemia (5).

1.2.2 COMPLEJOS DEL PLATINO.

Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN. La mayoría de estas uniones son intracaterianas, aunque también pueden ser intracaterianas (6). CISPLATINO.

Mecanismo de acción: Forma enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios en el DNA; se une a proteínas nucleares y citoplásmicas (6). Usos e indicaciones: Uso combinado (sinergismo) con Ciclofosfamida en tratamiento de cáncer ovárico avanzado; bleomicina, etopósido vinblastina curación 85% cáncer testicular avanzado; Se recomienda administración de solución salina por venoclisis antes del tratamiento para evitar toxicidad renal; Evitar uso agujas en preparación o administración del fármaco, porque el aluminio reacciona con cisplatino inactivándolo; Es beneficioso en canceres de vejiga, cabeza y cuello, y endometrio, así como en carcinoma de células pequeñas de pulmón; Sensibiliza las células a los efectos citotóxicos de la radioterapia.


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1.2.3 ANTIMETABOLITOS.

Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los ácidos nucléicos, entre ellos se encuentran: antifolatos (metotrexato, raltitrexed, pemetrexed), análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo, fluoropirimidinas orales, arabinósido de citosina, gemcitabina), análogos de las purinas (6-mercaptopurina, tioguanina), análogos de la adenosina (fludarabina, pentostatina, cladribina) (7).

METOTREXATO.

Mecanismo de acción: Inhibe a la sintasa de timidina, al incorporar FUTP en el RNA que produce alteraciones del procesamiento del RNA; la incorporación de FdUTP en el DNA produce inhibición de la síntesis y la función de DNA; El metotrexato se une con gran facilidad al sitio catalítico activo de la reductasa de dihidrofolato (DHFR), interviniendo en la síntesis de tetrahidroflorato (THF), el cual sirve de transportado para los procesos enzimáticos que intervienen en la síntesis de Novo de timidilato, nucleótidos de purina y los aminoácidos serina y metionina. De esta manera la inhibición de estos procesos metabólicos interfieren en la formación de DNA, RNA y proteínas celulares claves (7).

Usos e indicaciones: Útil en tratamiento de leucemia leucoblástica aguda en niños y meningitis leucémica en adultos; Resultados beneficiosos contra linfomas de Burkitt y otros no Hodgkin, y carcinomas de glándula mamaria, cuello y cabeza, ovario y vejiga; Administración de dosis altas debe estar a cargo de expertos quimioterapeutas que vigilen las concentraciones del fármaco en plasma porque puede generar toxicidad. El mismo ha ganado un papel preponderante en los esquemas para linfomas y coriocarcinomas, así como en el de inmunosupresor La estructura del metotrexato y de los antifolatos relacionados se muestra en la figura 3, donde se podrá corroborar que se acerca de manera muy cercana a la de los folatos naturales, de no ser por la sustitución clave del grupo amino en la posición C-4 del anillo de pteridina. Este cambio en la estructura le confiere la capacidad de unirse con extrema afinidad a la reductasa de dihidrofolato, la enzima determinante para mantener un fondo intracelular adecuado de tetrahidrofolatos, requeridos para la síntesis de DNA (7).

Figura 3. Estructura molecular del metotrexato y estructuras relacionadas (7).


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1.2.4 INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA.

Las topoisomerasas son enzimas que desempeñan un papel fundamental en los procesos de replicación, transcripción y reparación del ADN. Modifican la estructura terciaria de doble hélice del ADN sin alterar la secuencia de nucleótidos. En humanos se han identificado tres tipos de topoisomerasas (I, II y III). Se incluyen en este grupo los siguientes fármacos: antraciclinas (adriamicina, daunorrubicina, análogos de adriamicina [4-epirrubicina, idarrubicina], doxorubicinas liposomales, mitoxantrona), epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido), derivados de la camptotecina (Irinotecan, topotecan), actinomicina D, amsacranina (5). CAMPTOTECINA. Mecanismo de acción: Inhiben la actividad de la topoisomerasa I, que es la enzima decisiva que interviene en la escisión y reenlace de las cadenas simples de DNA. La inhibición de esta enzima lesiona el DNA (5). Usos e indicaciones: No debe administrarse en personas con deterioro renal grave. Tratamiento en pacientes con cáncer ovárico avanzado y cáncer pulmonar de células pequeñas; Actividad antitumoral promisoria en leucemia mielomonocítica; Irinotecan (derivado de la camptotecina) tiene importante actividad clínica en cáncer colorrectal avanzado (5).

1.2.5 TERAPIA HORMONAL: GLUCOCORTICOIDES.

Mecanismo de acción: Disminuyen de manera notoria las manifestaciones de la inflamación, lo que se debe a sus profundos efectos sobre la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos y aquellos de supresión de las citocinas y quimiocinas inflamatorias así como sobre otros mediadores de la inflamación (5). Usos e indicaciones: Componente útil de regímenes curativos para linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, tratamiento de mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; También se usa para tratar anemia hemolítica y trombocitopenia vinculadas con la leucemia linfocítica; Uso en radioterapia para disminuir el edema relacionado con neoplasia en zonas como mediastino, cerebro y medula espinal; Interrumpir poco a poco la dosis se ha logrado una respuesta clínica a la terapia antineoplásica; Su uso crónico genera amplia gama de efectos secundarios, intolerancia a glucosa, inmunosupresión, osteoporosis, ulceración gastrointestinal y psicosis (5).

1.2.6 FIJADORES DE LA TUBULINA: VINBLASTINA.

Mecanismo de acción: su mecanismo de acción implica la inhibición de la polimerización de la tubulina, lo que altera el ensamble de los microtúbulos, una parte importante del citoesqueleto y del huso mitótico. Este efecto inhibidor produce detención de la mitosis en la metafase, con lo que se interrumpe la división celular y más tarde desencadena citólisis (5). Usos e indicaciones: Precaución en su administración para no extravasarla en plano subcutáneo, puede causar irritación y úlceras dolorosas; No inyectarse en una extremidad con


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deficiencia circulatoria. Uso para tratar tumores testiculares metastásicos, Es beneficioso en linfomas de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma, carcinoma de mama y el coriocarcinoma; Puede producir leucopenia y neurotoxicidad (5).

2. HALLAZGOS ARTICULOS DE SINERGISMOS EN ANTICANCERIGENOS.

� Según un estudio de dos Taxanos que fueron aprobados para su uso clínico (paclitaxel y docitaxel). Pese a sus estructuras similares (fig.4) y mecanismo de acción común, los dos taxanos difieren en sus perfiles farmacológicos y sus patrones de actividad clínica. De manera predominante los taxanos se emplean en la quimioterapia de tumores sólidos en combinación (sinergismo) con derivados del platino con otros citotóxicos, o con anticuerpos monoclonales como la herceptina (trastuzumab). En sus resultados clínicos ambos taxanos actuaron en forma SINERGICA con el trastuzumab contra las células sobreexpresadas del cáncer de máma in vitro e in vivo y llevan a una tasa de respuesta mejorada y a una extensión del tiempo para la progresión en pacientes con cáncer de máma metastasico sin tratamiento previo (8).

Figura 4. Estructura química de los Taxanos (8).

� Un artículo llamado “bevacizumab más FOLFOX4 como tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal” se estudio la eficacia del bevacizumab administrado en combinación (sinergismo) con FOLFOX4 (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de colon o recto. Estudio multicentrico aleatorizado donde se inscribieron 829 pacientes adultos. Todos los sujetos tenían cáncer colorrectal; Los pacientes habían recibido una terapia inicial como fluoropirimidinas y régimen con base en irinotecan para la enfermedad metastásica; o que habían recibido quimioterapia basada en irinotecan adyuvante previo y habían recurrido dentro de los 6 meses de finalizar el tratamiento. Los tratamientos incluyeron bevacizumab, 10 mg / kg, como una infusión IV de 90 minutos en el día 1, cada 2 semanas, ya sea solos o en combinación con FOLFOX4. El objetivo principal del estudio, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación (sinergismo) con FOLFOX4 que para los que recibieron FOLFOX4 solo. La tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor en el grupo de bevacizumab más FOLFOX4 que en el brazo solo FOLFOX4. La duración de la respuesta fue de aproximadamente 6 meses para ambos grupos de tratamiento. También se informó que los pacientes tratados con la combinación de bevacizumab, con base en la evaluación del investigador resulto que la supervivencia libre de progresión significativamente fue más larga en meses para


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FOLFOX4+bevacizumab en 13.0 meses y para la monoterapia de FOLFOX4 fue de 10.8 meses (Tabla 1), al igual los sujetos que fallecieron fueron menores con FOLFOX4+bevacizumab situándose en un resultado de 260 fallecidos, frente a 265 con la monoterapia de FOLFOX4 (9)

Tabla 1. Duración de supervivencia (sujetos asignados al azar) (9).

� “El irinotecan combinado con fluorouracilo en comparación con fluorouracilo solo como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico: un ensayo aleatorio multicentrico”. En este estudio se investigó la eficacia de estos dos agentes combinados para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El irinotecan es activo contra el cáncer colorrectal en pacientes cuya enfermedad es resistente al fluorouracilo. 387 pacientes no tratados previamente con quimioterapia (que no sea adyuvante) para el cáncer colorrectal avanzado fueron asignados al azar con irinotecan+fluorouracilo y folinato de calcio (grupo de irinotecan, n = 199) o fluorouracilo y folinato de calcio por sí solo (sin irinotecan grupo, n = 188). Horarios de infusión eran una vez por semana o cada 2 semanas, y fueron elegidos por cada centro. Se evaluaron las tasas de respuesta y el tiempo hasta la progresión, así como duración de la respuesta, la supervivencia y calidad de vida. Los análisis se realizaron en la población por intención de tratar y en los pacientes evaluables. En sus resultados La respuesta fue significativamente mayor en los pacientes en el grupo de irinotecan que en los del grupo sin irinotecan (49 vs 31%, p <0,001 para los pacientes evaluables, 35 vs 22%, p <0,005 por intención de tratar). El Tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor en el grupo de irinotecan que en el grupo sin irinotecan (mediana de 6,7 vs 4,4 meses, p <0,001) y la supervivencia global fue mayor (mediana de 17,4 vs 14,1 meses, p = 0,031). Según estos resultados el irinotecan en combinación con fluorouracilo y folinato de calcio fueron bien tolerados y aumento de la respuesta del tiempo de progresión y supervivencia global, con un deterioro más adelante en la calidad de vida. Esta combinación debe considerarse como una referencia tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (10).


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� “Erlotinib en primera línea, seguido de Cisplatino-Gemcitabina (2ª línea) en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Estudio TORCH”. Se ha realizado un estudio aleatorizado, fase IIIB en pacientes no seleccionados con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) estadio IV con el objetivo de evaluar que Erlotinib en primera línea seguido, tras progresión, por la combinación (Sinergismo) de Cisplatino y Gemcitabina, es similar en términos de supervivencia al tratamiento estándar en este grupo de pacientes. 760 pacientes, con una media de edad de 62 años, fueron asignados aleatoriamente a recibir Erlotinib seguido, tras progresión, de la combinación de Cisplatino-Gemcitabina (brazo experimental) o una pauta estándar de tratamiento. Tras un seguimiento medio de 24,3 meses se recogieron 536 muertes (263 en el grupo de tratamiento estándar y 273 en el brazo experimental). La media de supervivencia global fue de 11,6 meses en el grupo de tratamiento estándar frente a 8,7 meses en el brazo experimental. Se concluyó que Erlotinib en primera línea seguido, tras progresión, de Cisplatino-Gemcitabina es significativamente inferior, en términos de supervivencia global, a la pauta de tratamiento estándar (11).

� “Bevacizumab y Temozolomida en tumores neuroendocrinos avanzados”. Se ha realizado un estudio prospectivo en fase II con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de Bevacizumab y Temozolomida en tumores neuroendocrinos (TNE). 34 pacientes con TNE localmente avanzado o metastásico (56% tumor carcinoide y 44% con tumor endocrino pancreático (TEP)) recibieron Temozolomida oral 150 mg/m2 oral (días 1-7 y 15-21) junto con Bevacizumab 5 mg/kg los días 1 y 15 durante un ciclo de 28 días. Se evaluó la toxicidad, la respuesta bioquímica y radiológica y la supervivencia. La combinación de Temozolomida y Bevacizumab está asociada con un grado 3-4 de toxicidad, incluyendo linfopenia y trombopenia. Las tasas de respuesta diferían entre los pacientes con TEP (33%, 5/15), y los que presentaban tumor carcinoide (0/19). La supervivencia libre de progresión fue de 14,3 meses en el grupo TEP frente a 7,3 meses en el grupo del tumor carcinoide; y la supervivencia global media fue de 41,7 frente a 18,8 meses respectivamente. En conclusión, Temozolomida y Bevacizumab pueden ser administrados de forma segura en pacientes con TNE avanzado y esta combinación de tratamiento parece ser más eficaz en el TNE pancreático. Sin embargo, estudios posteriores son necesarios con el fin de obtener resultados más concluyentes (12).

� “Synergismo de la fluoxetina con medicamentos contra el cáncer para superar la resistencia a múltiples fármacos en células de cáncer de mama”. La multirresistencia (MDR) es el principal obstáculo en la quimioterapia del cáncer de mama, un reactivo de inversión con alto efecto de reversión, pero baja toxicidad es el tema tratado en la actualidad. El antidepresivo fluoxetina (FLX) es un nuevo quimiosensibilizador muy eficaz; Sin embargo, el posible mecanismo de FLX en la reversión de la multirresistencia es poco claro. En este estudio, el efecto de FLX (fluoxetina) sobre la multirresistencia mediada por apoptosis (Muerte celular programada) se investigó en las células de cáncer de mama sensibles resistentes, tratadas con FLX + adriamicina (ADM) / paclitaxel (PTX) solo y FLX+adriamicina y combinación FLX+Placlitaxel. El ensayo de Apoptosis (muerte celular) demostró que FLX combinado con ADM aumentó la proporción de la apoptosis notablemente en MCF-7/ADM (adriamicina) pero no células MCF-7; Sin embargo, el aumento de las tasas de apoptosis se dio en células cuando se dio la combinación FLX-PTX. Los resultados del ensayo de apoptosis proteínas mostraron una mejora de p53 y una


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rebaja en el nivel Bcl-2 mediante combinaciones FLX-ADM o FLX-PTX en ambas células. Sus resultados indicaron que por sinergismo con medicamentos contra el cáncer, FLX tuvo modulación de la apoptosis a través de la orientación de p53 y Bcl-2 en su expresión, FLX puede revertir la resistencia de la célula de cáncer de mama y mejorar la quimiosensibilidad a ADM y PTX (13).

� “Lapatinib más capecitabina para HER2-positivo avanzado cáncer de mama” En este estudio se analizo eficacia de la terapia combinada de Lapatinib y capecitabina en las mujeres con cáncer de mama que sobreexpresan el factor de crecimiento epidérmico humano receptor de tipo 2 (HER2, también conocido con HER2/neu) es mayor el riesgo de progresión de la enfermedad y la muerte que en mujeres cuyos tumores no sobreexpresan HER2 (14). Estrategias terapéuticas se han desarrollado para bloquear las vías de señalización de HER2 con el fin de mejorar el tratamiento de este cáncer como por ejemplo la terapia monoclonal con Trastuzumab que se une al dominio extracelular de la proteína HER2, es un componente clave en el tratamiento de la metástasis y el cáncer de mama de HER2 positivo en estadio temprano (15). El cáncer de mama metastasico con el tiempo desarrolla resistencia a Trastuzumab (16), por estas razones se implementa una terapia combinada entre Lapatinib más Capecitabina. Sus resultados fueron que Lapatinib no presento resistencia cruzada con Trastuzumab (17), En estudios de fase III aleatorizado Lapatinib más Capecitabina en comparación con Capecitabina sola en mujeres con Cancer de mama progresivo HER2, en el análisis intermedio mostró que la adición de Lapatinib mas Capecitabina se asocio con una reducción del 51% en el riesgo de progresión de la enfermedad, la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 8,4 meses en el grupo de tratamiento combinado y 4,4 meses en el grupo de monoterapia, en comparación con Capecitabina sola, Lapatinib más Capecitabina no se asocio con un aumento en cualquier de los efectos tóxicos graves o eventos adversos. Los resultados apoyan el uso de lapatinib y capecitabina en mujeres con la progresión del cáncer de mama HER2-positivo después del tratamiento con trastuzumab (18).

� “El cisplatino más vinorelbina por vía oral como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas: un estudio prospectivo que confirma que el día 8 hemograma es innecesario”. En este estudio se investigo la eficacia del cisplatino más la vinorelbina oral, es uno de los tratamientos del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastasico (NSCLC), se asocia con una alta tasa de neutropenia y un hemograma se lleva a cabo en el día 8 para corroborarlo. Se analizaron las opiniones de los oncólogos y el resultado del hemograma en el día 8, para abordar la cuestión de si este hemograma se podría evitar. Se incluyeron cincuenta y ocho, los pacientes con Cáncer de pulmón avanzado con quimioterapia previa. Cada uno recibió dosis intravenosas de 75 mg / m (2) de cisplatino en el día 1 más vinorelbina por vía oral [60 mg / m (2) en el primer ciclo (80 mg / m (2) en los ciclos posteriores) en los días 1 y 8], cada 3 semanas, para un máximo de seis ciclos. Sus resultados arrojaron que Fuera de 257 ciclos analizados, vinorelbina oral se administró en el día 8, en 214 (83,2%) y la dosis fue cancelado en 6 ciclos (2,3%) debido a la toxicidad hematológica. En el análisis de los pacientes a los que se había administrado la quimioterapia el día 8, sobre la base de un dictamen médico sin que el médico conociera el resultado del hemograma, se encontró que el ciclo había sido administrado con un hemograma mostrando menos de 1.500 × 10 (6) neutrófilos en sólo 3 de los 185 ciclos evaluables [tasa de eventos del 1,6%, con un intervalo de confianza del 95% = (0,34-4,67%)]. Llegando a la conclusión de que el hemograma en el día 8 se puede evitar y vinorelbina+cisplatino oral administrada con relativa


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seguridad en pacientes con buen estado general. Este es el primer estudio prospectivo para examinar esta cuestión (19).

� “Fase III de ensayo de la doxorubicina y cisplatino con o sin paclitaxel y filgrastim en el carcinoma endometrial avanzado: a Oncología Ginecológica de Estudio”. El objetivo de este estudio fue determinar si la adición de paclitaxel con doxorrubicina más cisplatino mejora la supervivencia global (SG) en mujeres con carcinoma endometrial avanzado o recurrente. Comparaciones secundarias eran la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta (RR), y las toxicidades. Se suministro a pacientes elegibles doxorrubicina 60 mg / m (2) y cisplatino 50 mg / m (2) (AP) o doxorrubicina 45 mg / m (2) y cisplatino 50 mg / m (2) (1 día), seguidos por paclitaxel 160 mg / m (2) (2 días) con el apoyo filgrastim (TAP). La dosis de doxorrubicina inicial en la terapia con AP (doxorrubicina+cisplatino) se redujo a 45 mg / m (2) en pacientes con radioterapia pélvica previa y los mayores de 65 años. Ambos regímenes se repitieron cada 3 semanas hasta un máximo de siete ciclos. Los pacientes completaron un cuestionario neurotoxicidad antes de cada ciclo. Sus resultados fueron la SG (mediana, 15,3 v 12,3 meses, p = 0,037) mejoraron con TAP (doxorrubicina+cisplatino+paclitaxel). El tratamiento fue bien tolerado hematológicamente, con sólo el 2% de los pacientes tratados con AP, y el 3% de los pacientes tratados con TAP experimentaron fiebre neutropénica. Toxicidad neurológica fue peor para los que recibieron TAP, con 12% de grado 3, y 27% de grado 2 neuropatía periférica, en comparación con 1% y 4%, respectivamente, en los que recibieron AP. Neurotoxicidad Los pacientes informaron que fue significativamente mayor en el grupo TAP tras dos ciclos de tratamiento. Sus conclusiones fueron que la terapia con TAP (doxorrubicina+cisplatino+paclitaxel) mejora significativamente la RR (Tasa de respuesta), la SLP (supervivencia libre de progresión) y la SG (supervivencia global) en comparación con el AP (doxorrubicina+cisplatino). La evaluación de este régimen en el tratamiento adyuvante de alto riesgo se justifica, pero cerca se debe prestar atención al aumento del riesgo de neuropatía periférica (20).

� “El paclitaxel y quimioterapia basada en platino versus quimioterapia basada en platino convencional en mujeres con cáncer de ovario recurrente: el juicio ICON4/AGO-OVAR-2.2”. En este estudio se investigo si la terapia combinada (sinergismo) de paclitaxel y quimioterapia de platino tiene una eficacia terapéutica superior a la terapia convencional de quimioterapia basada solo en platino en mujeres con cáncer de ovario. Sus resultados fueron quelas curvas de supervivencia global mostraron una diferencia positiva a favor del paclitaxel+platino con una supervivencia a dos años frente a la terapia convencional con platino de 5 meses, la SLP (supervivencia libre de progresión) fue superior en la terapia combinada situándose en un año, frente a 3 meses de SLP para la monoterapia con platino. En conclusión el paclitaxel y quimioterapia de platino parece mejorar la supervivencia y la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de ovario recurrente platino-sensible en comparación con la quimioterapia basada en platino convencional (21).


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2.1 RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS.

Los fármacos antineoplásicos que son utilizados en la quimioterapia, presentan un estrecho índice terapéutico, de forma que su acción terapéutica está dada en muchos casos por la concentración mínima toxica. Teniendo en cuenta lo anterior, es muy probable que dependiendo del paciente, la prescripción, el tipo de cáncer, los medicamentos y combinaciones de los mismos, entre otros factores hacen que se presenten algunos efectos tóxicos graves durante o después que reciben un tratamiento. Algunos medicamentos monoclonales usados en monoterapia aumentan los riesgos de reacciones adversas por sus altas dosis usadas en dichos tratamientos, que van seguidas de una multirresistencia del cáncer a los fármacos usados ya sea en cáncer colorrectal, de mama o sus múltiples variantes, como en el caso del Trastuzumab el cual pierde eficacia al crearse una resistencia de las células cancerosas a dicho fármaco; medicamento indicado para pacientes portadoras de un tumor de mama HER2 positivo, uno de los más agresivos y de peor pronóstico, con mayor riesgo de recaída y mortalidad. La importancia y relevancia de estos hallazgos y de las investigaciones en terapias combinadas es la de minimizar las dosis en terapia combinada con otros medicamentos y a la vez potenciar sus efectos terapéuticos y minimizar los efectos secundarios, como las reacciones adversas, al igual que disminuir la progresión de los tumores y crecimiento descontrolado de las células. Es el caso de la terapia combinada de Lapatinib más Trastuzumab, dos medicamentos dirigidos contra las características moleculares del tumor HER2, Aunque esta terapia combinada no impide la posterior cirugia, sí acorta a la mitad el tratamiento con quimioterapia (de 24 a 12 semanas), con la consiguiente disminución de sus efectos tóxicos. 2.2 ANÁLISIS CRÍTICO.

Comúnmente se conoce al cáncer como una invasión de células “malas” en un tejido u órgano en específico o distribuido en todo el cuerpo. Ciertamente, esta definición coloquial se ha hecho muy popular en los últimos tiempos, donde algunos dicen que es la enfermedad de moda y otros simplemente mantienen su teoría que dice que todos tenemos algún tipo de cáncer pero que no todos los despertamos. Lastimosamente, la mayoría de los fármacos antineoplásicos no pueden distinguir entre una célula cancerosa y una célula sana, por lo tanto, ese tratamiento afecta no solo a los tejidos afectados por las células malignas si no también los tejidos y órganos normales del cuerpo, lo que conduce a complicaciones que degradan la situación de la persona, por tanto es importante tener presente que aparte de tratar la patología, es necesario por el bienestar físico y mental del paciente, mejorar las reacciones adversas que este presentará a medida que esté expuesto al tratamiento. En general, los tumores que mejor responden a la quimioterapia y que ésta los puede curar, son los que tienen una fracción de crecimiento más elevada, como los tumores germinales, las leucemias agudas, linfomas de alto grado, etc. Un aspecto importante relacionado con la cinética celular y la citotoxicidad se refiere a la toxicidad sobre los tejidos sanos. Los tejidos con mayores tasas de recambio celular, tales como la médula ósea y el epitelio de la mucosa digestiva resultan más dañados con la quimioterapia. Se han descrito muchos mecanismos de resistencia a la quimioterapia: insuficiente transporte al interior celular, metabolismo intracelular acelerado, rápida eliminación del compartimento intracelular, incremento de la capacidad de reparación del daño producido al ADN, activación de vías de señalización de supervivencia de la célula, inhibición de vías de señalización de muerte celular programada (apoptosis), etc.


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La administración de varios fármacos para lograr sinergismos (poliquimioterapia combinada y secuencial) con distintos mecanismos de acción se postuló que podría evitar las resistencias y mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, no siempre se debe utilizar poliquimioterapia para el tratamiento de todos los tipos tumorales y en todas las circunstancias. Muchos tumores sólidos con similar índice de proliferación presentan muy diferente quimiosensibilidad y resistencia. La poliquimioterapia puede aumentar el riesgo de toxicidad y en algunas ocasiones se ha demostrado que la adición de un tercer o cuarto fármaco a las combinaciones añada un beneficio relevante, y sí una toxicidad considerable. Es en este sentido como se debe ahondar y conocer los diferentes tratamientos y sinergismos en materia oncológica de la farmacología de los medicamentos y su posible beneficio o toxicidad derivada de la poliquimioterapia, para tomar decisiones terapéuticas acertadas sin perjuicio del huésped.

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sinergismo oncologicos

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