Sindromul Lesch-Nyhan

Definiţie clinicăDe la prima descriere, în urmă cu 64 de ani (mai precis în anul 1946), sindromul

Lesch-Nyhan a incitat clinicienii şi oamenii de ştiinţă (Michael Lesch şi William Nyhan) în mare măsură, din cauza faptului că o eroare metabolică bine definită produce manifestări clinice complexe. În mod particular, intrigau manifestările neurologice şi de comportament, care apar în absenţa unui substrat lezional cerebral, şi al caror mecanism rămâne neclar.

Sindromul Lesch-Nyhan (S.L.N.) este o afecţiune neurogenetică, provocată de o eroare înnascută a metabolismului purinic, cu transmitere X-linkată. Elementul patogenic primordial este reprezentat de către deficitul de HPRT (hipoxantin - guanin fosforibozil transferaza), una dintre enzimele majore implicate în sinteza purinelor. În mod normal, HPRT catalizează conversia bazelor purinice ( hipoxantina şi guanina ) în nucleotidele respective: acid inozinic şi acid guanilic. Aceste nucleotide constituie substratul pentru sinteza acizilor nucleici (ADN şi ARN), şi astfel disponibilitatea lor este esenţială pentru menţinerea integrităţii şi funcţiei metabolice celulare. În cazul absenţei HPRT, are loc producerea în exces de nucleotide purinice şi, în consecinţă, de acid uric, cu apariţia hiperuricemiei, hiperuricozuriei, artritei gutoase, nefrolitiazei, uropatiei obstructive, spasticitate, coreoatetoză, retard mental şi automutilare compulsivă.

Studiile efectuate în ultimii ani, utilizând noile tehnici de imagistică funcţională cerebrală (PET - positron emission tomography, SPECT - single-photon emission computed tomography) furnizează date importante, referitoare la patogenia anomaliilor funcţionale ale SNC.

1

Frecvenţa bolii1/380 000 nou născuţi vii indiferent de rasă.

Aspecte genetice S-a descoperit că enzima HPRT este codată de o genă, localizată pe braţul lung al

cromozomului X, în regiunea q26-q27. Au fost identificate mutaţii diferite ale genei, de la alterări majore până la mutaţii punctiforme, distribuite în diverse puncte ale zonei codante, care explică deficitul de sinteză al HPRT.

Bazele biochimice ale boliiBoala este legată de un deficit enzimatic. Defectul total al enzimei hipoxantin-

guanin fosforibozil transferază (HPRT) duce la acumularea de hipoxantină şi guanină, ce sunt convertite în acid uric. Multiple mecanisme contribuie la supraproducţia de acid uric.

În ceea ce priveşte manifestările neurologice, studii histopatologice, chimice, experimentale, nu au reuşit să elucideze mecanismul. Se pare că există o disfuncţie în transmiterea dopaminergică de la nivelul ganglionilor bazali din creier.

Semne cliniceManifestările clinice ale bolii sunt

legate, de obicei, de gradul deficitului enzimatic. Prezenţa şi gravitatea semnelor neurologice sunt relevante pentru prognostic. În literatură, se descriu 2 entităţi clinice:

1. Un deficit complet de HPRT = Sindromul Lesch-Nyhan, care prezintă manifestări severe neuropsihiatrice, alături de hiperuricemie, guta şi litiaza urică.

2. Un deficit parţial de HPRT = Sindromul Kelley-Seegmiller, care se manifestă doar ca sindrom gută-urolitiază, fără afectarea SNC.

Pacienţii cu deficit total de HPRT sunt normali la naştere. Unele dintre primele semne ce apar, sunt prezenţa de cristale portocalii în scutec, sau cristalurie cu obstrucţia

tractului urinar. Retardul psihomotor devine evident abia la vârsta de 3-6 luni, când apare o întârziere în achiziţii: susţinerea capului, poziţia în şezut, şi o hipertonie generalizată. Retardul psihomotor se asociază cu o viteză de creştere încetinită în primii ani de viaţă. Spasticitatea şi mişcările atetozice apar înaintea apariţiei mersului. Pacientul simte durerea, si se simte uşurat în momentul în care este protejat de el însuşi, ceea ce duce la automutilare. Automutilarea greu de stăpânit, în special a extremităţilor

(muşcarea piciorului, a mâinii, sau chiar a limbii, lovirea capului, zgârierea feţei) apare

2

odată cu apariţia dentiţiei, de obicei între 2 şi 16 ani, şi este agravată de factori psihosociali: stres, adolescenţă, conflicte familiale. Concomitent are loc afectarea organelor orofaringiene, astfel încât sunt întâmpinate dificultăţi în vorbire şi deglutiţie. Hiperuricemia poate determina gută cu artrită, tofi gutoşi, nefrolitiază sau urolitiază cu afectare renală.

Deficitul enzimatic parţial, care poartă numele de Sindrom Kelley-Seegmiller, se caracterizează prin afectare neurologică, care poate fi diferită, dar fără prezenţa automutilării.

Sfat genetic

3

Fiind vorba despre un sindrom cu transmitere recesivă legată de X linkată, riscul nu priveşte decât băieţii. 50% din băieţii unei femei purtătoare pot fi afectaţi, iar 50% din fiicele unei purtătoare vor fi la rândul lor purtătoare, clinic sănătoase, dar mai târziu vor putea da naştere la băieţi afectaţi. Clinic, purtătoarele nu pot fi identificate, deoarece nu manifestă semnele bolii. Nici dozarea enzimei HPRT nu permite recunoaşterea purtătoarelor printre femeile cu risc din familie. Doar biologia moleculară permite depistarea purtătoarelor, fie prin studiul direct al ADN, dacă mutaţia este cunoscută, fie prin metoda indirectă. În 30% din cazuri este vorba de o mutaţie de novo, apărută la băiatul afectat. Mama nu este purtătoare şi nu va avea alţi băieţi afectaţi.

Evoluţie şi prognosticCa urmare a unui control muscular defectuos, pacienţii sunt adesea ţintuiţi în

scaunul cu rotile, membrele lor sunt imobilizate pentru reducerea automutilării şi a coreoatetozei. Retardul mintal este dificil de evaluat dar IQ-ul variază între 40-80. Nefropatia şi nefrolitiaza obstructivă pot complica evoluţia bolii.

StudiiDeşi deficitul genetic şi anomaliile biochimice din Sindromul Lesch-Nyhan au

fost identificate, nu se cunoaşte exact mecanismul prin care afectarea metabolismului purinic (deficitul de HPRT) produce aceste manifestări neurocomportamentale, dar există studii, care implică disfuncţia sistemului dopaminergic din ganglionii bazali.

Studiile histopatologice, măsurarea neurotransmiţătorilor şi metaboliţilor în ţesutul cerebral, sânge şi LCR, precum şi studiile genetice şi de comportament, efectuate pe animale, au condus toate spre ipoteza disfuncţiei sistemului dopaminergic din ganglionii bazali.

Mult timp, studiile neurochimice cerebrale, efectuate de către Lloyd şi colab. post mortem la pacienţii cu Sindrom Lesch-Nyhan au constituit singura dovadă substanţială a depleţiei de dopamină şi dopamină decarboxilază în ganglionii bazali.

Descoperirea noilor tehnici de imagistică funcţională cerebrală (PET, RMN cantitativ, SPECT) a oferit o alternativă autopsiilor, şi au indicat faptul că acest deficit de dopamină pare să stea la baza manifestărilor neuropsihiatrice din sindrom.

Unul dintre studii a fost realizat de Ernst şi colaboratorii săi, care au utilizat PET în asociere cu un trasor radioactiv (F18) fluorodopamină, pentru a testa activitatea dopaminergică scazută la pacienţii cu sindrom. Acest trasor, un analog al dopaminei, este un aminoacid neutru, care pătrunde în neuronii presinaptici, unde dopamina - decarboxilază îl converteşte în (F18) fluorodopamină, care la rândul ei se acumulează în vezicule - depozit de catecolamine. Astfel, această procedură furnizează date referitoare la procesul de depozitare a dopaminei, şi măsoară activitatea dopaminei decarboxilazei. Rezultatele s-au exprimat ca raport al indicelui de radioactivitate specifică şi nespecifică, iar regiunile de interes s-au împărţit în cele bogate în dopamină (nucleul caudat, putamen, complexul ventral tegmental, cortexul frontal) şi zona săracă în dopamină (cortexul occipital). În comparaţie cu lotul de control, la pacienţii cu sindrom, rezultatele obţinute atestă nivelul scăzut al activităţii (F18) fluorodopaminei în regiunile dopaminergice ale creierului:- putamen (31%)- nucleul caudat (39%)

4

- cortexul frontal (44%)- complexul tegmental ventral (57%)Absorbţia trasorului a fost anormal de scazută, chiar şi la pacienţii cei mai tineri testaţi, şi nu a existat nici o suprapunere a valorilor între cele 2 grupuri.

Rezultatele acestui studiu sunt concordante cu cele raportate de Lloyd la autopsie, dar scăderile au fost puţin mai mici, în primul caz, ceea ce ar putea incrimina drept cauză diferenţele de tehnică. Implicarea evidentă a complexului tegmental ventral (care conţine celule dopaminergice), alături de ganglionii bazali şi cortexul frontal (care conţin terminaţii nervoase dopaminergice), sugerează că procesul neuropatologic, asociat cu deficitul de enzimă HPRT, afectează atât terminaţiile nervoase dopaminergice, cât şi corpurile celulare, şi probabil implică şi cele 3 căi dopaminergice: mezocorticală, mezolimbică şi nigrostriatală. Disfuncţia acestor căi, care se crede că reglează funcţia cognitivă, emoţională şi motorie, ar putea justifica manifestările complexe neuropsihiatrice ale sindromului.

Descoperirile făcute de Ernst sunt consecvente cu cele raportate de către Wong, într-un alt studiu, care se bazează pe un alt mod de abordare a imagisticii in vivo a funcţiei dopaminergice în Sindromul Lesch-Nyhan. S-au folosit PET şi ligandul (11C) Win 35, 428 (analog de cocaină), care se leagă strâns de transportorul presinaptic de dopamină. Rezultatele au relevat scăderea legării dopaminei la transportori cu 50-63% în nucleul caudat, şi cu 64-75% în putamen la cei cu sindrom, comparativ cu grupul de control. Aceste date indică o scădere majoră a densităţii neuronilor sau terminaţiilor nervoase dopaminergice la pacienţii afectaţi. În acelaşi studiu, s-a efectuat şi RMN volumetric, care a indicat, de asemenea, o diminuare cu 30% a volumului nucleului caudat la pacienţii cu sindrom, în raport cu normalul. Pentru ca această scădere de volum să nu conducă la rezultate eronate, s-a aplicat o corectare, dar aceasta nu a făcut decât să scadă şi mai mult raportul nucleu caudat/cerebel, în ceea ce priveşte legarea la transportorii de dopamină.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărireAlopurinolul, un inhibitor xantin oxidazic reduce nivelele de acid uric din sânge şi

din urină, şi previne astfel formarea cristaluriei acido-urice, nefrolitiazei, artritei gutoase şi a tofilor (conglomerat uratic vizibil sub piele, mai ales la ureche, coate, picioare, mâini). Rămâne însă problema tratamentului neurologic. Necunoscându-se exact mecanismul fiziopatologic se încearcă atenuarea unor manifestări prin terapie simptomatică (benzodiazepine), şi prin diferite terapii comportamentale în vederea stopării automutilării.

Identificarea genei Sindromului Lesch-Nyhan face din această afecţiune o candidată pentru terapia genică. Experienţele efectuate in vitro au demonstrat faptul că gena HPRT normală ar putea fi introdusă în celulele Lesch-Nyhan relativ uşor, având drept rezultat expresia stabilă a enzimei, şi normalizarea funcţiei celulare. Încercările de transfer genic la animale au fost însă un eşec total, deci va fi nevoie de noi vectori care să poată introduce gene în celulele cerebrale, şi să determine expresia stabilă a HPRT în neuroni.

Informaţiile obţinute, referitoare la anomaliile funcţiei dopaminergice în sindrom, deschid calea unor noi abordări farmacologice, care pot întrerupe ciclurile anormale. De

5

asemenea, disponibilitatea tehnicilor de inginerie funcţională va ajuta la tratarea şi prevenirea leziunilor metabolice cerebrale ale pacienţilor cu Sindrom Lesch-Nyhan.

Desigur, speranţa de viitor rămâne terapia genică, cu menţiunea că trebuie începută înainte de naştere sau imediat după, înainte ca afectarea neuronală sau a terminaţiilor dopaminergice sa fie produsă.

Sindromul Lesch-Nyhan în RomâniaAfecţiunea este foarte rar întâlnită, în România fiind doar două astfel de cazuri:

unul la Iaşi, şi unul la Cluj.Andrei este unul dintre ei. Până la 5 luni, Andrei părea un copil normal. Dar, apoi

a început chinul : "Nu putea să-şi ţină capul drept, iar pumnii îi avea mai tot timpul strînşi. La 1 an şi 7 luni şi-a muşcat prima dată buzele. Plângea foarte des, şi se lovea cu capul şi picioarele de pătuţ. Am fost internată cu el şi la Iaşi, şi la Bucuresti. La început, medicii nu au ştiut să-mi spună ce boală are. Abia la 2 ani şi 3 luni i-au pus diagnosticul : Sindromul Lesch-Nyhan. Mi-au spus că este o boală foarte rară, genetică, şi că băiatul meu nu se poate stăpâni să nu se automutileze. N-am ştiut niciodată că am probleme. Abia după ce am fost în Italia, şi mi-au făcut analize, am aflat că la mine este vorba de o mutaţie genetică la nivelul unui cromozom", spune Lăcramioara, mama copilului. "De unde să ştiu eu de mutaţii genetice? Eram o femeie obişnuită care a născut un copil fără să mă gândesc vreodată la aşa ceva", mai adaugă mama sfâşiată. "Nu mai are colţul buzelor, şi nici jumatate de limbă. Nu e uşor să-ţi păzeşti mereu copilul, să-l ţii aproape tot timpul legat.” Andrei nu vorbeşte, nu se poate deplasa singur, şi trebuie hrănit aproape numai cu lichide, având probleme la înghiţit. "Plânge foarte mult. Uneori se linişteşte, şi atunci nu-l leg. Dar, după câteva ore sau zile, crizele reapar. Se muşcă de limbă, de buze, îşi muşcă mâinile. Altă soluţie nu este decât să-l ţinem legat. Îl ţinem de maxilare până se linişteşte", explică mama. Acum, Andrei este aproape tot timpul imobilizat cu ajutorul unor filme de radiologie. "Filmele sunt tari şi i le înfăşurăm în jurul mâinilor ca să nu le poată ridica. Îl legăm de picioare, iar noaptea doarme cu mănuşi ca să nu-şi mai muşte degetele.” , povesteşte Lăcramioara, care anul trecut i-a scos toţi dinţii de jos fiului ei. "Am fost cu el la stomatolog şi i-am scos toţi dinţii de jos. Cei de sus i-au rămas, dar i-au fost piliţi ca să se muşte cât mai puţin". Lăcramioara spune că a luat această decizie după ce a anul trecut a fost cu Andrei în Italia pentru analize şi tratament.

O prietenă a ajutat-o să găsească pe internet o fundaţie care se ocupă de copii cu această boală. "Fundaţia a suportat toate cheltuielile, iar acolo am întâlnit familii din Franţa şi Italia ai căror copii sufereau de aceeaşi boală. Acolo am aflat că ar fi bine să-i scot dinţii de jos, şi mi-au dat şi un medicament care îl linişteşte perioade mai lungi. Şi mi-au dat şi speranţa că Andrei poate trăi chiar până la 30-40 de ani", povesteşte mama. "În primavară împlineşte 13 ani", spune zâmbind mama. "Ştiu că numai viaţă nu se poate numi atunci când trăieşti tot timpul legat. Dar este copilul meu şi îl iubesc, aşa cum e. De altfel, din cauza asta am şi divorţat de soţul meu. Uneori, îl bătea pe Andrei când acesta plângea mult şi era foarte agitat. Iar după ce am născut şi fetiţa care are handicap psihic, soţul a început să se comporte şi mai urât cu mine şi copiii. Nu înţelegea că ei nu au nici o vină", a mai spus mama.

Ziarul Local de Iaşi – 03.03.2003

6

Bibliografie

1. C. Maximilian , Doina Maria Ioan - Genetica medicala ; editura Medicala, Bucuresti , 19862. Jinnah HA, Friedman T – Lesch-Nyhan disease and its variants. In: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases, 8th ed., 2001.3. Harris JC, Lee R si colab. – Craniocerebral Magnetic Resonance Imaging Measurement and Findings in Lesch-Nyhan Syndrome, Arch Neurol, 19984. Ernst M si colab. – Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease, N Engl J Med, 19965. Nyhan WL, Wong DF - New Approaches to Understanding Lesch-Nyhan Disease, N Engl J Med, 1996.6. Ernst M si colab. - DOPA Decarboxylase Activity in Attention Deficit Hyperactivity Disorder Adults A (F18) Fluorodopa Positron Emission Tomographic Study, J Neurosci, 1998.7. Rossiter BJ, Caskey CT – HPRT deficiency: Lesch – Nyhan syndrome and gout in The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, vol . 7, 1995.8. Mateos EA, Puig JG – Purine metabolism in Lesch-Nihan syndrome versus Kelley - Seegmiller Syndrome, J Inherit Metab Dis, 1994.9. Wortmann RL – Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th ed., 2001.10. Nyhan WL – The recognition of Lesch-Nyhan Syndrome as an inborn error of purine metabolism, J Inherit Metab Dis, 1997.11. Nyhan W.L., Serge-Peterson K – Lesch-Nyhan disease and HPRT deficiency. In: The molecular and genetic basis of neurological disease, 1992.12. http://www.emcb.ro/article.php?story=2004110417225836113. http://www.ziaruldeiasi.ro/local/iasi/copilul-care-se-automutileaza~ni2r70

7