Síndrome de Lesch-Nyhan

Salazar Jasso Raúl

Sinonimias• Deficiencia completa de HPRT• Deficiencia completa de hipoxantina guanina

fosforribosiltransferasa• Deficiencia de HPRT, grado 4• Deficiencia de hipoxantina guanina

fosforribosiltransferasa, grado 4

• Prevalencia 1-9 / 1 000 000

• Recesivo ligado al X– Xq26.2-q26.3– Los hombres son generalmente los

afectados y las mujeres heterocigotas son portadoras.

• El síndrome de Lesch-Nyhan se transmite como un rasgo ligado al sexo, o al cromosoma X, y en su mayoría se presenta en niños varones.

• Las personas con este síndrome no tienen o tienen muy poca cantidad de una enzima llamada hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa 1 (HPRT, por sus siglas en inglés), una sustancia que el cuerpo necesita para reciclar las purinas.

• Sin esta, se acumulan en el cuerpo niveles

anormalmente altos de ácido úrico.

• La deficiencia en HPRT conduce a la sobreproducción de nucleótidos de purina a través de dos mecanismos.

• En uno, la falta de enzima disminuye el reciclado de hipoxantina y guanina, que se degradarán a ácido úrico, y el PRPP, acumulado al no ser consumido en la recuperación, activará la PRPP amidotransferasa y, en consecuencia, la síntesis de purinas de novo.

• En el otro, al no reciclarse la hipoxantina y la guanina, disminuirán los niveles de IMP y GMP que actúan como retroinhibidores de la PRPP amidotransferasa, con lo cual también se favorecerá la síntesis de purinas.

• El aumento en la síntesis de purinas explica la sobreproducción de ácido úrico que se traducirá en hiperuricemia e hiperuricosuria con gota y nefrolitiasis añadidas.

Síntomas• Los pacientes presentan distonía de acción grave con

hipotonía de base que puede dar lugar a una incapacidad para ponerse de pie y caminar, así como movimientos involuntarios (coreoatetosis y balismo) junto con movimientos voluntarios acrecentados por el estrés, pero no evidentes en reposo.

• La disartria, la disfagia y el opistótonos son frecuentes y la espasticidad, la hiperreflexia y el reflejo plantar extensor aparecen más tarde. Los pacientes suelen presentar déficit intelectual de leve a moderado.

• También es común encontrar comportamiento agresivo (como escupir o insultar)

• Puede aparecer un trastorno obsesivo-compulsivo de auto-mutilación (morderse los labios o los dedos) tan pronto como aparecen los dientes, que no se debe por falta de sensibilidad y puede estar asociado o agravado por el estrés psicológico.

• La etiología de las alteraciones neurológicas del déficit en HPRT no está clara. Hasta el momento, no hay evidencias experimentales que determinen que los niveles elevados de ácido úrico o los de otros metabolitos que se puedan acumular por dicha carencia enzimática sean, por sí solos, la causa responsable de las alteraciones neurocomportamentales del LNS.

• Se han sugerido varios trastornos en los neurotransmisores y un efecto tóxico del exceso de hipoxantina

• La deficiencia en HPRT se asocia con la disfunción relativamente selectiva de los sistemas dopaminérgicos cerebrales pero sin que hayan podido explicar los mecanismos implicados.

• Hay hipótesis que se centran en la depleción de nucleótidos de guanina, fundamentalmente GTP, por su papel como precursor de tetrahidrobiopterina (que actúa como cofactor en la síntesis de dopamina y serotonina) y también por su participación clave en el ciclo de activación de las proteínas G (implicadas en la transducción de señales de múltiples mensajeros –neurotransmisores, hormonas, neuropéptidos, etc) para justificar las alteraciones.

• También se relacionan las manifestaciones neurológicas del LNS con el aumento de los niveles de histamina y AICAR (intermediario de la biosíntesis de novo de las purinas).

Pruebas y exámenes• Puede haber antecedentes familiares de esta

afección.

• El médico o el personal de enfermería llevarán a cabo un examen físico, el cual puede mostrar:

– Reflejos demasiado exagerados– Espasticidad – Los exámenes de sangre y orina pueden

mostrar niveles altos de ácido úrico.

Tratamiento• No existe un tratamiento específico para el síndrome de

Lesch-Nyhan.

• El uso combinado de alopurinol y un estado de hidratación adecuado permite el descenso de los niveles de ácido úrico en plasma, aunque persiste el riego de producir litiasis renal, ; sin embargo, el tratamiento no mejora el pronóstico neurológico.

• En cuanto al tratamiento de las manifestaciones neurológicas, se han llevado a cabo diferentes tratamientos para cada grupo de síntomas: fármacos para la espasticidad (baclofén), ansiolíticos (benzodiacepinas), medicación para el comportamiento agresivo (gabapentina, carbamacepina y terapias psicológicas de refuerzo positivo, entre otras).

• El alopurinol actúa sobre el catabolismo de las purinas sin modificar su biosíntesis.

• Reduce la producción de ácido úrico al inhibir las reacciones bioquímicas que conducen a su formación.

• El alopurinol es un análogo estructural de la base púrica natural hipoxantina y actúa como un inhibidor de la xantina-oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico el producto final de catabolismo de las purinas en el hombre.

• También son de utilidad en ocasiones ciertas técnicas quirúrgicas: estimulación cerebral profunda, intervenciones ortopédicas, etc.

• El diagnóstico prenatal es posible si la mutación ha sido identificada en la familia. La herencia es recesiva y está ligada al cromosoma X, y el consejo genético es esencial.

PRONÓSTICO• Los pacientes pueden morir de neumonía

por aspiración o complicaciones de la litiasis renal crónica e insuficiencia renal.

• Con un cuidado óptimo, pocos pacientes viven más de 40 años y la mayoría están confinados en una silla de ruedas.

Las enfermedades raras son minoritarias, pero sus pacientes numerosos.

• Harris JC. Trastornos de la purina y pirimidina metabolismo. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Libro de texto de Pediatría. 18th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 89.

• Video tomado del canal de youtube: tonettesky https://www.youtube.com/watch?v=Z6OzyXB24gc

Caso Clínico

Presentación del caso

• Paciente de sexo masculino, de siete años de edad, raza mestiza y origen rural, producto del tercer parto de una madre de cuarenta y siete años, quien refiere no haber tenido control prenatal ni antecedentes traumáticos en el parto ni al momento del nacimiento, sin signos de malformación o de disfunción.

-Presenta un trastorno psicomotor

-Coreoatetosis

-Posición de opistótonos

-Disartria

-Problemas articulares

-Tofos gotosos

-Signos de automutilación

-Se evidencia una notoria desnutrición.

A nivel neurológico el paciente se encuentra orientado sólo en persona.

Exámenes de laboratorio

• Hemograma completo• Examen general de orina y• Ecografía renal, con el fin de confirmar el

diagnóstico

• En base a las pruebas de sangre Se observó una hiperuricemia con un nivel excesivamente elevado (11,1mg/dl) para un niño de su edad, además el hemograma mostró datos compatibles con anemia megaloblástica, característica también de este síndrome.

Los demás parámetros evaluados como ser la glicemia, úrea, creatinina, nitrógeno ureico, se encuentraron dentro de los valores normales.

• En el examen general de orina

Se evidenciaron cristales de fosfato amorfo en campo cubierto, flora microbiana en abundante cantidad, nitritos (+), con pH alcalino de 8,5 de aspecto turbio y de olor fétido; además de evaluarse el volumen, color, densidad y urobilinógeno que son normales.

• En la ecografía renal Se evidenciaron riñones eutópicos de tamaño conservado, contornos regulares y definidos, buena diferenciación cortico medular, parénquima conservado, pirámides hiperecogénicas sin sombra acústica, no se observa dilatación pielocalicial.

Por el momento, no existe un tratamiento específico para éste síndrome, los pacientes fallecen entre los 10 y 30 años de edad a causa de una insuficiencia renal.

Al no existir un tratamiento curativo, se prescribe al paciente Alopurinol, puesto que disminuye la cantidad de ácido úrico formado, eliminando así algunos de los problemas debidos a los depósitos de urato sódico.

Tratamiento

Se administra una dosis diaria de 5 mg/kg/día de Alopurinol, además de una dieta baja en proteínas, menor a 1,4 g/100 kcal, así como la corrección de la acidosis y del equilibrio hidroelectrolítico con elevado aporte de líquidos.

Dentro el tratamiento neurológico, se utilizó benzodiacepinas, entre éstas el Diacepam 7mg/Kg/peso, acompañado de la Carbamacepina 10 mg/kg/día administrados en dos veces al día.

La anemia megaloblástica, agravada por su desnutrición, fue tratada con la administración de ácido fólico, vitaminas y cofactores, preferentemente vitamina B12.