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TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento
Congresso Nazionale
Modena, 18-19 novembre 2010
Palazzo Ducale - Accademia Militare
Tavola Rotonda “Percorsi diagnostici e terapeutici nei tumori ereditari: esperienze a confronto”
Sindrome MEN1
A. Falchetti
SOD Malattie del Metabolismo Minerale ed Osseo
Centro di Riferimento Regionale sui Tumori Endocrini Ereditari
AOUC, Firenze
Direttore: Prof. ssa Maria Luisa Brandi
MEN1•Determina combinazioni di >20 diversi tipi di tumore
endocrini e non. Espressività variabile e penetranza elevata
DEFINIZIONE PRATICA
•“Un caso con almeno 2 dei 3 principali tumori endocrini
associati (paratiroidei, gastro-entero-pancreatici, ipofisari)”
FORMA FAMILIARE (più frequente)
•Un caso di MEN1 + almeno 1 parente di primo grado con uno
di questi 3 tumori o mutazione germinale MEN1 nota
Brandi ML et al., 2001
Penetranza
•La penetranza età-dipendente per tutte le caratteristiche
cliniche sale al di sopra del 50% in età 20 anni e superiore al
95% in età 40 anni(Bassett et al 1998, Skarulis 1998)
Anticipazione
•Anticipazione non è stata segnalata
Prevalenza
•Prevalenza di circa 1/30.000(Marx 2001)
Falchetti A et al. Genereviews 2010
Cutanei:
Lipoma/i (30%)
Angiofibromi (85%)
Collagenomi (70%)
SNC:
Meningiomi (5-8%)
Ependimomi (1%)
Altri:
Leiomiomi (10%)
FEO (<1%)
100% ha IPT1 entro i 50 anni
~10-60%
60-70%
•IPT1, multighiandolare, insorge con 3 decadi di anticipo rispetto alle forme non sindromiche di IPT1, si manifesta come ipercalcemia risultante da iper-produzione di PTH (valutare sempre anche la BMD!!!)
•Chirurgia per IPT1: PTX totale con reimpianti di frammenti di
tessuto paratiroideo nell’avambraccio non dominante, con
timectomia (Tonelli F et al, 2007)
•L’intervento al timo rappresenta l’unica vera misura profilattica
per una delle potenziali malignità associate alla MEN1
•Utilizzare anti-riassorbitori ossei prima dell’intervento di PTX
•Nei casi d’inoperabilità utilizzare Cinacalcet (Falchetti A et al, 2009)
Percorso Diagnostico-Terapeutico – IPT1
•Tumori ipofisari F e NF. I sintomi dipendono dalla produzione degli ormoni ipofisari e/o effetto massa (Brandi et al 2001)
•1a manifestazione clinica MEN1: 25% dei casi simplex e 10% dei casi familiari
•Frequenza significativamente >> nelle donne rispetto agli uomini (50% vs 31%) (Vergès et al 2002)
•L'insorgenza nella MEN1 oscilla tra il 10 e 60%. PRLoma forma funzionante più frequente (Brandi et al 2001)
•Frequenti adenomi che producono più di un ormone
•Associazione di GH e PRL con FSH, LH, o ACTH (Trouillas et al 2008)
•Generalmente solitari, raramente più tumori ipofisari sono osservati contemporaneamente in un individuo (Al Brahim et al 2007)
•Tra il 65% (Brandi et al 2001) e 85% (Vergès et al 2002) dei tumori ipofisari MEN1 sono macroadenomi
Percorso diagnostico-terapeutico:Tumori Adenoipofisari
TRATTAMENTI•Farmacologico dei tumori ipofisari responsivi e loro follow-up
funzionale e dimensionale
•Chirurgia TS: trattamento di scelta nei tumori GH-secernenti con
acromegalia. E’ efficace nel 50-70% dei casi
•Tumori ACTH-secernenti: il trattamento è l'asportazione dell’adenoma
•Nel caso di tumori macro- accurata valutazione neurochirurgica
sull’eventuale approccio invasivo
Nota: La cabergolina può essere considerato l'attuale trattamento di
scelta del PRLoma per i suoi effetti collaterali ridotti e una maggiore
potenza. Analoghi SSA per le forme GH-secernenti
Nel 5-15% dei casi, un trattamento medico con potenti agonisti
dopaminergici o con analoghi della somatostatina può ridurre l'adenoma
prima dell'intervento chirurgico
Beckers, 2003
•NET-GEP ben differenziati (F e NF): insorgenza media anticipata di circa 1 decade rispetto alle controparti non sindromiche degli stessi tumori (F)
F: si possono manifestare come (dal più frequente al meno frequente):
•ZES: ulcera peptica con o senza diarrea cronica, risultante da una
secrezione di gastrina da tumori della mucosa duodenale (gastrinoma);
•Ipoglicemia derivante da un tumore pancreatico secernente insulina
(insulinoma);
•Iperglicemia, anoressia, glossite, anemia, diarrea, trombosi venosa, e rash
cutaneo (eritema necrolitico migratorio) da tumore pancreatico con
secrezione di glucagone (glucagonoma);
•Diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria (sindrome di WDHA) da tumore
pancreatico secernente il peptide intestinale vasoattivo (VIP) (VIPoma)
Percorso diagnostico-terapeutico:
Tumori Neuroendocrini Ben Differenziati del tratto GEP
•Gastrinoma (40%): può dare ZES per aumentata secrezione di gastrina
da tumori NET della sottomucosa duodenale
•Multipli e piccoli (<1cm): (Sugg M et al., 1993)
•Età media d’insorgenza: 41 aa (Ray PK et a., 2000)
•Ritardo medio alla diagnosi di ZES: 3-5 aa. o 5-9 aa dalla sua
insorgenza(Gibril F et al., 2004; Ray PK et al., 2000)
•50% dei casi hanno già metastatizzato prima della diagnosi: linfonodi e
meno frequentemente fegato. Le metastasi epatiche hanno una
prognosi infausta per la sopravvivenza(Brandi ML et al., 2001; Fendrich V et al., 2007)
GASTRINOMATonelli F et al. 2006
•>80% dei gastrinomi MEN1 si trovano
comunemente nella I e II porzione del duodeno(Hoffmann KM et al., 2005)
Gastrinoma
•Il 25% delle persone con sindrome MEN1/ZES non ha una storia
familiare di sindrome MEN1(Gibril et al 2004)
•I gastrinomi del pancreas, rari in MEN1, sono più aggressivi di quelli
duodenali(Anlauf et al 2006)
MEN 1 – PETsTumor Penetrance
(%)
Site Malignancy (%)
PP-oma or
Nonfunctioning
60-100 Pancreas 64-92
Gastrinoma 50 Duodenum (>80%)
Pancreas
60
Insulinoma 21 Pancreas 12-20
Glucagonoma 3 Pancreas 70
VIP-oma 1 Pancreas
Duodenum (10%)
40
GRF-oma <1 Pancreas 30
Somatostatinoma <1 Pancreas
Duodenum/jejunum
(44%)
70
DIAGNOSI
• Le analisi ormonali nella diagnosi dei tumori entero-pancreatici nella
sindrome MEN1 variano enormemente da Centro a Centro.
• Presso il nostro Centro TEE il programma di screening biochimico per i
tumori neuroendocrini MEN1 comprende valutazione a digiuno: PP,
gastrina, glicemia, insulina, VIP, istamina, somatostatina, glucagone,
cromogranina A e NSE, 5-HIAA.
•Indicati anche test più dettagliati: stimolo con secretina per sospetto
gastrinoma e test del digiuno a 72 ore per sospetto insulinoma.
• I NET frequentemente esprimono recettori SST2 e SST5 ad alta densità.
La scintigrafia con Octreotide marcato con 111In (Octreoscan) è la metodica
per immagine più accreditata nel dimostrare la presenza di tumori
neuroendocrini.
•Langer et al (2004) ha stabilito che tale scintigrafia è la procedura di scelta
per l'individuazione di metastasi di tumori endocrini pancreatici MEN1
• Intervento chirurgico per insulinoma ed altri tumori pancreatici neuroendocrini quali: VIPoma, glucagonoma, somatostatinoma
• Nota: Necessaria un’accurata valutazione endocrino-radiologica-chirurgica caso per caso sulla opportunità di chirurgia e sulla tecnica da utilizzare in corso di gastrinomi MEN1 (prevalentemente duodenali). Comunque da utilizzare farmaci antiacidi (prima scelta PPI) come prima scelta terapeutica
TRATTAMENTI
Kouvaraki MA et al World J Surg 2006
Overall survival in MEN1-PETs
I pareri sul ruolo della chirurgia entero-pancreatica per i pazienti MEN1 con
NET asintomatici sono discordanti.
Molti ricercatori ritengono che i pazienti MEN1 non necessitino di un
intervento chirurgico preventivo purché non abbiano una lesione superiore ai 3 cm o
in crescita (Cadiot G. et al).
Molti gruppi invece non ritengono significative le dimensioni del tumore e
raccomandano l’intervento se l’immagine della lesione raggiunge 1 cm (Wiedemann B.
et al, Lowney J.K., et al)
Altri ritengono che l’obiettivo nella sindrome MEN1 sia la prevenzione del
tumore e, pertanto, si dovrebbe ricorrere alla soluzione chirurgia nel caso in cui la
diagnosi biochimica sia inequivocabile, indipendentemente dalle dimensioni del
tumore (Skogseid B. et al).
Il nostro Centro, in base ad una esperienza di 20 anni, ha adottato la
dimensione di 2 cm come quella soglia oltre la quale è necessario intervenire
chirurgicamente.
CHIRURGIA: indicazioni e controversie
FOREGUT CARCINOID
7-30%0-8%
0-8%
Frequentemente sono ormonalmente silenti e difficili da trovare
TC e RM sono ugualmente sensibili nella rilevazione, a una valutazione
iniziale e durante il follow-up per la ricorrenza
• I carcinoidi timici MEN1: tendono ad essere aggressivi (Gibril et al 2003)
• I carcinoidi timici MEN1: altamente letali, soprattutto nei maschifumatori (Ferolla et al. 2005; Goudet P et al. 2009)
• Carcinoidi bronchiali MEN1: spesso multicentrici, sincroni emetasincroni
• I carcinoidi bronchiali MEN1: di solito indolenti, anche se conpotenziale effetto massa locale; metastasi e recidive dopo resezione
(Sachithanandan et al 2005)
Carcinoidi e rischio di cancro
CARCINOIDI-MEN1
N. B. LA CHIRURGIA E’ LA PRIMA SCELTA
• Analoghi della somatostatina: controllano l’iperfunzione da
secrezione associata alla sindrome carcinoide, tuttavia, il rischio
per la progressione maligna del tumore rimane invariato (Schnirer et al 2003)
• Analoghi della somatostatina: controllano la proliferazione delle
cellule “enterochromaffin-like”. Una somministrazione prolungata
di octreotide LAR ha portato in regressione carcinoidi gastrici di
tipo II sporadici (Tomassetti et al 2000)
E’ possibile una gestione medica delle
lesioni MEN1-associate?
Approssimativamente 1/3 delle morti nei pazienti
MEN1 è causata da NET dal comportamento
maligno
•Per i NET maligni MEN1-correlati non esiste possibilità di
trattamento chirurgico preventivo (ad eccezione della
timectomia profilattica per il carcinoide timico)
•Questo è dovuto principalmente alle sedi coinvolte dai
tumori (pancreas, duodeno e polmoni), che sono
difficilmente valutabili precocemente in termini di
identificazione di lesioni iniziali e che non possono essere
sottoposte a chirurgia ablativa profilattica
•Gli individui con sindrome MEN1 hanno un aumento
significativo del rischio di morte prematura, che giustifica la
sorveglianza di quelli con mutazioni MEN1 e/o una storia
familiare di sindrome MEN1 (Geerdink EA et al., 2003)
•Una più lunga aspettativa di vita nella MEN1 può comportare un
aumento della morbilità e mortalità cumulativa per i tumori
maligni associati a MEN1, che attualmente rappresentano circa
il 30% delle cause di decesso nella sindrome MEN1
MORBILITA’ E MORTALITA’ NELLA MEN1
Falchetti A et al.,Genetics in Medicine 2009; Falchetti A et al. Genereviews 2010
Localizzazione schematica delle mutazioni del gene MEN1 in
pazienti afferenti al “Centro Regionale T.E.E”
In c. a. 10% dei soggetti analizzati non è stata identificata alcuna mutazione MEN1 nella regione
codificante e nelle giunzioni introne-esone
MISSENSE MUTATIONS (23.53%)
NONSENSE MUTATIONS (20.59%)
FRAMESHIFT MUTATIONS (48.53%)
SPLICING SITE MUTATIONS (7.35%)
66Ins5bp
317DelC
317Ins5bp
Ser38Pro
Glu45Lys
107 8 91 3 4 5 62
TGAATG
Arg137Trp
Trp126X
335DelA
359Del 4bp
445InsG
Hios181Asp
Val215Met
579DelG
738Del 4bp
Trp220Arg
Leu256Phe
868DelC
893+1 (G>A)
893+1 (G>C)
894-9 (G>A)
908DelGCT
953DelGA
Ala284Val
1959DelC
1960InsC
1961DelC
1071DelT
1113DelC
Thr344Arg
1264DelC
1267DelC
1284DelG
1364DelC
1434DelC
Leu413Pro
Leu413Arg
Arg415X
Gln442X
Leu444Pro
Gln450X
Arg460X
Glu474X
Gln508X
Arg527XLys557X
1555InsG
1656InsC
1671Del 11bp
765-1 (AG>AC)
765-1 (AG>AA)
Trp423Arg
“No correlazione genotipo-fenotipo”
Indagine genetica ed applicazione clinica nella MEN1 -
Il test genetico ha diminuito la morbilità e la mortalità associate con MEN1
1. Studio multicentrico su 258 portatori MEN1: “come risultato di
individuazione differenziale del tumore, i portatori MEN1 nati durante la
seconda metà del XX secolo hanno i loro tumori diagnosticati prima dei
portatori della stessa età, ma nati nella prima metà. "(Machens A et al 2007)
2. Studio clinico prospettico su portatori del gene MEN1 mutante:
possibile identificare l’evidenza biochimica di neoplasia, in media, 10
anni prima di quella clinica, consentendo un intervento chirurgico
precoce
3. Così, gli individui geneticamente positivi dovrebbero essere sottoposti
a sorveglianza mirata per l'identificazione precoce dei tumori
neuroendocrini potenzialmente maligni che rendono ragione della
morbilità e della mortalità correlata alla sindrome (Lairmore TC et al 2004)
Falchetti A et al.,Genetics in Medicine 2009; Falchetti A et al. Genereviews 2010
Falchetti A et al., Genetics in Medicine, 2009
•Dalla scoperta del gene MEN1, ci sono stati cambiamenti nella
gestione clinica dei pazienti
•L'identificazione dei diversi partner che interagiscono con menin
contribuisce notevolmente ad accrescere la conoscenza delle
azioni fisiopatologico di menin stessa, ma ulteriori studi sono
necessari per chiarire quali siano meccanismi molecolari alla
base della tumorigenesi associata a MEN1 e il ruolo(i)
interpretato(i) da menin nello sviluppo del tumore
•Nel prossimo futuro: prospettive di nuove terapie basate sul
DNA, RNA, o anche altre piccole molecole
•Ulteriori studi sull’intricato network molecolare di menin saranno
necessari per progettare nuove strategie terapeutiche
CONCLUSIONI