Síndrome del Aceite Tóxico:Síndrome del Aceite Tóxico:Una nueva enfermedadUna nueva enfermedad

Una perspectiva de interacción entre el huésped y el ambiente

Manuel Posada de la Paz, M.D.Toxic Oil Research Centre

Centro de Investigación sobre el

Síndrome del Aceite Tóxico(CISAT)

http://www.isciii.es/cisat

Instituto de Salud Carlos III

En 1981, cuando la epidemia comenzó, me encontré involucrado como especialista en Medicina Interna, en el diagnóstico y tratamiento de una extraña enfermedad pulmonar.

Inmediatamente, mis compañeros y yo, nos vimos sorprendidos por una enfermedad que parecía tratarse de una infección pulmonar pero que no respondía al tratamiento antibiótico habitual. Por otro lado muchos de nuestros pacientes provenían de la misma familia y del mismo área geográfica.

La evolución de la enfermedad hacia una esclerodermia asociada a una neuropatía severa atrajo mi interés, debido a que yo había estado trabajando en la Esclerodermia. Esta situación me daba la oportunidad de conocer cuáles serían las causas y la patogenia de este tipo de enfermedades

Posteriormente, me involucré en la investigación clínica del SATy finalmente fui introducido en el campo de la epidemiología. Desde entonces, he estado dedicado al estudio de la etiología y la patogenia de esta enfermedad tan interesante.

Misterio: ¿Qué es esta enfermedad?Misterio: ¿Qué es esta enfermedad? ¿Cuál es su origen?¿Cuál es su origen?

¿Cómo puedo prevenirla?¿Cómo puedo prevenirla?

Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite Tóxico : : Un Breve ResumenUn Breve Resumen

• Enfermedad Nueva

• España, 1981

• Epidemia de Fuente Única

• Aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2%

• Enfermedad Sistémica

• Tres fases clínicas

• Vasculopatía (Endotelio)

• Evolución desconocida

Epidemiología DescriptivaEpidemiología Descriptiva• Prime Caso, 1 de mayo de 1981• 20,643 afectados• 10,000 ingresos hospitalarios• 80 muertos en el primer mes• 303 muertos a fecha 31 Diciembre

de 1982• 2,500 muertos por todas las causas• Razón M/H= 1.5/1• Área Central y del noroeste de

España

Distribución por edad y sexoenlos pacietnes del SAT

0-9 20-29 40-49 60-69 >800

500

1000

1500

2000

2500

0-9 20-29 40-49 60-69 >80

Males

Females

Decades

Num

ber

of p

atie

nts

Distribución por edad y sexoenlos pacietnes del SAT

0-9 20-29 40-49 60-69 >800

500

1000

1500

2000

2500

0-9 20-29 40-49 60-69 >80

Males

Females

Decades

Num

ber

of p

atie

nts

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

EPIDEMIC CURVE FOR TOS

New cases

May 1 June 10

1981

August 1 October 15Weeks

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

EPIDEMIC CURVE FOR TOS

New cases

May 1 June 10

1981

August 1 October 15Weeks

Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite Tóxico Fase AgudaFase Aguda

• Rash • Patrón Intersticial en la Rx

de Tórax• Prurito• Eosinofilia• Fiebre• Calambres• Cefalea

Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite TóxicoFase CrónicaFase Crónica

• Esclerodermia • Neuropatía• Contracturas• Hepatopatía• Hipertensión Pulmonar• Síndrome Seco

Frecuencia de Grandes Patologías en Frecuencia de Grandes Patologías en el SATel SAT

Enfermedad Pulmonar

Aguda 70.0

Cambios esclerodermiformes 21.3

Neuropatía 32.0

Hipertensión Pulmonar 8.2

Hepatopatía 7.2

Síndrome Seco 35.0

Eosinofilia 78.0

Mialgias 80.0

Caso Control

Primer estudio Caso-Primer estudio Caso-Control: Hospital Niño JesúsControl: Hospital Niño Jesús

Odds Ratio > 1,000 IC 95% ( 145.6 - Inf)

62 4

0 58

ConsumióAceite fraudulento

No lo consumió

Caso Control Caso Control

Segundo Grupo de Estudios: Navas Segundo Grupo de Estudios: Navas del Marqués del Marqués

Estudio número 1 Estudio número 2

27

0

30

108

Odds Ratio=194 Odds Ratio=7.2

IC 95% (19.2 - Inf) IC 95% (2.2 - 23.2)

24 5

12 18

Aceite comprado a“buena mujer”* en abril o Mayo,1981Aceite comprado a otro vendedor o en otro tiempo

ConsumióAceite fraudulento

No lo consumió

* Un vendedor de dicha localidad

Estudios Caso Control hechos al comienzo de la Estudios Caso Control hechos al comienzo de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la causacausa

Localidad Casos Controles OR (IC) o valor “p”• Pozuelo 42/48 32/96 21 (7.7-64.8)

• Chozas (León) 19/19 15/19 Inf. (p=0.05)

• Cerezo (Seg) 13/13 25/44 Inf (p=0.002)

• San Cristobal 10/10 8/19 Inf (p=0.002)

• Bocigas (Soria) 11/11 22/33 Inf (p=0.03)

• Arconada (Pal) 18/18 9/21 Inf (p=0.001)

• Colmenar (Mad)16/20 6/20 9.3 (1.8-52.7)

• Madrid 52/58 615/1,725 15.6 (6.7-44.8)

• Madrid (monjas) 23/35 0/56 Inf (p=4x10-13)• Madrid (monjas) 42/43 0/70 Inf (p=2.3x10-31)

Investigación Etiológica:Investigación Etiológica:Estudio Toxi-Epi Estudio Toxi-Epi

• Fiablidad en la definición del vehículo de la exposición

• Relación Dosis-respuesta

0

1

2

3

4

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Lo

g O

dd

s R

atio

Oleyl Anilide ( g / g )

0

1

2

3

4

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Lo

g O

dd

s R

atio

Oleyl Anilide ( g / g )

DISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE BOTELLASDISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE BOTELLASSEGÚN EL CONTENIDO DE OLEIL-SEGÚN EL CONTENIDO DE OLEIL-

ANILIDASANILIDAS

319

531

6

100

1

101

1

176

1

165

1

69

0

79

0

98

0

24

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4 5A 5B 6 7 8

Positivas NegativasOleil-anilida

Tipo de Botella

1 2 3 4

Sesgo Potencial de mala clasificación en los Primeros Estudios Caso-Control

Botella Típica (número 1) yContenido en Oleil-anilidas

Caso Control Caso Control

EstudioEstudio TOXI-EPI- I TOXI-EPI- I Estudio TOXI-EPI- IIEstudio TOXI-EPI- II

(Oleil-anilidas) (Oleil-anilidas(Oleil-anilidas) (Oleil-anilidas))

18

11

16

48

+

-

Odds Ratio=4.91 Odds Ratio=6.21

IC 95% (1.74-14.01) IC 95% (2.50-16.04)

30 10

29 60

Dosis-Respuesta: OOPAP frente a Oleil-anilida

-1

0

1

2

3

4

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Lo

g O

dd

s R

atio

Oleil Anilida y OOPAP( g / g)

OOPAP

Oleil Anilida

Francia

Circuito

Catalán

Refinerías

Circuito

Central

Danesa-Bau

ITH-Sevilla

Aceite de Colza no desnaturalizado vendido en Francia

Añaden

Anilina

Sabater

OA OOPAP

Contenido Contenido

<100 ppm No detectable

450 ppm No detectable

1,900 ppm 150 ppm

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Curva Epidémica del SATCurva Epidémica del SAT

Nuevos casos

Mayo 1 Junio 10

1981

Agosto 1 Octubre 15Semanas

DANESA-BAU

ITH

Mecanismos Inmunológicos Mecanismos Inmunológicos

Involucrados en le SATInvolucrados en le SAT

Algunas Evidencias Humorales

- Eosinopilia

- Aumento del receptor soluble de IL-2 en la fase aguda

- Depósitos de Proteina Básica Mayor del Eosinófilo en tejidos de la fase aguda (degranulación de eosinófilos)

- Aumento de GM-CSF en la fase aguda

Activación de Células T

Mecanismos Inmunológicos Mecanismos Inmunológicos

Involucrados en le SAT-IIInvolucrados en le SAT-IIAlgunas Evidencias histológicas• Depósitos de IL-4 y IL-5 en tejido de pulmón de casos

fallecidos durante la fase aguda• Alta proporción de HLA DR2 en fallecidos por causas

relacionadas con el SAT• Hallazgos contradictorios en relación a la presencia de HLA

DR3-DR4 y DQ3-8 en pacientes del SAT

• Linfocitos CD4 rodeando las lesiones pricipales del SAT• El genotipo NAT2 es un factor de riesgo para la

enfermedad

0

1

2

3

4

5

6

81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96

ICI95%RMEICS95%

COHORTE DEL SAT: COHORTE DEL SAT: Razón de Mortalidad EstandarizadaRazón de Mortalidad Estandarizada

ConclusionesConclusiones

• Nuestros datos sugieren que el SAT es una Epidemia de Fuente Única. Esta afirmación se basa en los siguientes hechos:– La relación entre el aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% y

la enfermedad

– La presencia de un marcador químico (OOPAP) en el aceite refinado en la refinería de ITH (Sevilla)

– Los OOPAPs son nuevos compuestos químicos no fáciles de obtener en un proceso regular de refino de aceite. Por lo tanto requieren de variables extras a este proceso

– El agente responsable de la enfermedad está relacionado con uno o varios de los derivados de los OOPAPs

Se están llevando a cabo estudios toxicológicos en esta dirección