SİNAKALSET Bir olgu ışığında kardiyovasküler ve

diğer etkileri:

Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları A.D.

Nefroloji B.D

Adı : Yeter* Soyadı : Bezgin*. Doğum y ılı: 1974 Yaşadığı yer: Tefenni, Burdur. Eğitim: İlkokul. Yakınması: Halsizlik Öykü: Halsizlik nedeni ile Burdur’da tetkik edilmiş ve BUN, kreatinin yüksekliği nedeni ile 19.10.2004 tarihinde Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’ne sevkedilmiş. Kreatinin 13 mg/dL, BUN 156 mg/dL, bilateral atrofik böbrekler tesbit edilmiş. 19.10.2004 tarihinde hemodiyalize başlamış. Özgeçmiş: Ev hanımı, sigara ve içki kullanımı yok. 1987 ve 2001 yıllarında 2 kez üriner enfeksiyon nedeni ile antibiyotik kullanımı tanımlıyor. DM, HTN, nefrolitiasis tanımlamıyor. Soygeçmiş: Anne hipertansif, 3 kardeşler, birinde SVO’a sekonder sağ hemipleji var.

*

* Kimlik bilgileri ve fotoğraf gerçek bir hastadan alınmamıştır. Diğer bilgiler Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’ de takip edilmekte olan bir hastamızdan esinlenilmiştir.

Fizik muayene

• KB: 105/76 mmHg,

• Cilt soluk,

• Tiroid minimal hiperplazik,

• Akciğer sesleri normal sınırlarda,

• Tüm kalp odaklarında 1-2/6°sistolik ejeksiyon üfürümü mevcut.

• Batında organomegali, hassasiyet, kitle yok,

• Ödem (-)

Hastamızın laboratuar değerleri (2004)

• Glukoz: 106 mg/dL,

• Total protein: 6.6 g/dL,

• Albümin: 4.2 g/dL,

• ALT: 7 U/L,

• Sodyum: 137 mmol/L,

• Potasyum: 4.0 mmol/L,

• Kreatinin: 7.64 mg/dL,

• BUN: 44 mg/dL,

• Hb: 10.2 g/dL,

• Hct: %23,

• iPTH: 340 pg/ml,

• Fosfor: 6.9 mg/dL,

• Kalsiyum: 10.0 mg/dL,

• Alkalen fosfataz: 690 U/L,

• KT/V : 1.42.

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

P

Ca

iPTH(X100)6.0

Hastamızın KBH-MKB parametreleri (2011)

5.5 6.1

5.5

6.2 5.6

8.7

3.6 4.6

4.0 4.0

4.2 4.4

3.4

4.5

9.0

10.8

10.0

10.9 10..4 10.3

10..1

10..2

9.3

9.2 10.1

9.3

10..3 9.8 9.4

600 pg/mL

10.0

1145

1234

1128

1135

556

Ca ↑, P↑, iPTH↑ CaXP:54/61/59/60 mg2dL2

23 Şubat 2014 ANTALYA

Hemodiyaliz hastalarında CaXP ile mortalitenin ilişkisi

PTH seviyeleri temelinde tedavi ne zaman başlatılmalıdır? (KDIGO)

üst sınır x 10

üst sınır x 8

üst sınır x 6

üst sınır x 4

üst sınır x 2

PTH YÜKSELMİŞ VEYA

YÜKSELİYORSA

YÜKSEK PTH

DÜŞÜK PTH

PTH TAYİNİ İÇİN NORMAL ARALIĞIN ÜST SINIRI

PTH TAYİNİ İÇİN NORMAL ARALIĞIN ALT SINIRI

Aşağıdakilerin azaltılması veya kesilmesi önerilir:

• Kalsitriol veya

• D vitamini analogları veya

• Kalsimimetikler

Önerilen tedavi:

• Kalsitriol veya

• D vitamini analogları ve/veya

• Kalsimimetikler

KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130

Hedeflenen PTH aralığının dışında kalınmasının önlenmesi amacıyla normal üst sınırın 2-9 katı olan eğilimler tedaviyi tetiklemelidir.

PTH NORMALİN ÜST SINIRININ 2

X ALTINA DÜŞERSE

Calcitriol ve VDR uyaranları neden fosfor düzeylerini de yükseltiyor?

Barsaktan Ca &

PO4 absorpsiyonu

Ca

PO4

Ca

PO4

Ca

Normal PO4

Böbrek Vitamin D

BARSAKLAR

Kemik dönüşüm hızı

KEMİK

Renal Ca reabsorbsiyonu

PO4 reabsorpsiyonu

Kalsiyum PTH

CaSR Paratiroid hücresi

VDR

Hemodiyaliz hastalarında paricalcitol kullanımı durumunda aynı PTH süpresyonunu sağlayacak dozlarda kalsiyum absorbsiyonu

kalsitriole göre % 17 daha azdır

Calcitriol 2 μg, paricalcitol 6 μg

Mean

Ca a

bsorp

tion

(%

)

12.0

12.5

13.0

13.5

14.0

14.5

15.0

15.5

16.0

Paricalcitol Calcitriol

*

Lund R, et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 4):219A

Başka bir deyimle, parikalsitol kullanımı durumunda da daha nadir olmakla birlikte hiperkalsemi görülebilir.

* p=0.022 for paricalcitol vs calcitriol

Kalsimimetikler?

CaSR nasıl çalışıyor?

Ca+2 yok:

PTH vakuolleri parçalanıyor

PTH serbest kalıyor

Ca+2 var:

PTH vakuolleri sağlam

Paratiroid hücresi

AKTİVASYON İNAKTİVASYON

AKTİVASYON AKTİVASYON AKTİVASYON

AKTİVASYON

KALSİMİMETİKLER

Goodman WG. Kidney Int 2001;59:1187-1201.

VDR

Kalsimimetik

Vitamin D

Ca P

Ca P

CaSR

Vitamin D ve kalsimimetiklerin Ca ve P üzerinde tersine etkileri mevcuttur

CaSR

VDR

Vitamin D reseptörü

Kalsiyuma duyarlı reseptör

Kalsimimetikler vitamin D reseptörü aktivatörlerinin aksine yüksek fosfor

düzeyine sahip hastalarda da başarı ile kullanılabilir .

Sinakalset ile yapılmış olan klinik çalışmaların sonuçları ne gösteriyor?

Evre 5 KBH hastalarında CaXP ‘ı düşmezse ne olur?

Kalsifikasyon inhibitörleri:

Fetuin-A, matrix GLA protein, osteoprotogerin’in

eksikliği

Osteoblast benzeri hücre

Damar düz kas hücresi

Tip-I kollajen, matrix proteinleri

ÜREMİ HİPERFOSFATEMİ

CaXP>55

Ca>10.0 mg/dl

DAMAR KALSİFİKASYONU

Lateral göğüs röntgeni aortik kalsifikasyonun şiddetini gösterebilir:

Noordzij, M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29

Kalsifikasyon yok Orta şiddette kalsifikasyon Şiddetli kalsifikasyon

Evre 4-5 KBH hastalarının en sık ölüm koroner arter kalsifikasyonu ve

buna eşlik eden kardiyovasküler olaylardır

Kılavuzlar yeni diyaliz hastalarının vasküler kalsifikasyon açısından taranmasını desteklemektedir

1. Goldsmith DJA et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3823-31 2. Block et al. Sem inar in Dial 2010;23:271-276 3. Bellasi A et al. Kidney Int. 2006;70:1632-8

“ERBP yeni diyaliz hastalarının lateral abdominal röntgen (veya kalsifiye kapaklar için ekokardiyografi) kullanılarak taranmalarına dair gerekçe bulunduğu kanaatindedir” 1

• “Basit bir röntgen hastaların üçte birini 'düşük riskli' olarak tanımlayabilir”

Lomber bölgeye ait lateral abdominal röntgen3

ADVANCE ÇALIŞMASI(2011) (sinakalset koroner arter kalsifikasyonunu engellemekte etkinmidir?)

ADVANCE Çalışması Hipotezi

*Geleneksel Tedavi = eğer reçete edildiyse vitamin D + fosfat bağlayıcılar

Sinakalset artı düşük doz D vitamini içeren bir tedavi rejimi kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları Kullanan veya kullanmayan hemodiyaliz hastalarında geleneksel tedaviye* göre bir yıl içinde koroner arter kalsifikasyonunun (KAK) ilerlemesini azaltacaktır.

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327–1339

• Percentage change from baseline in CAC score at week 52

• KAK skorunda 52. haftada mutlak değişim

• Aşağıdaki parametrelerde başlangıca göre mutlak ve yüzde olarak değişim

– 52. haftada aort kalsifikasyonu

– 52. haftada aort kapağı kalsifikasyonu

– Çalışmanın sonunda laboratuvar parametreleri (44. haftadan 52. haftaya)

• 52. haftada KAK progresyonu >%15 olan hasta oranı

• Güvenlilik

Secondary Endpoints • Koroner arter kalsifikasyon (KAK) skorunda 52. haftada başlangıca göre değişim

Primer Sonlanım Noktası

Sekonder Sonlanım Noktaları

ADVANCE çalışmasındaki sonlanım noktaları

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327–1339

Primer Analiz

KAS’unda Median % Değişim

Sinakalset (n=115)

Kontrol grubu

(n=119)

p-değeri

Agatston 24 (-22, 119) 31 (-9, 179) 0.073

Volüm 22 (-12, 105) 30 (-6, 133) 0.009

ADVANCE ÇALIŞMASI: TOTAL KORONER ARTER KALSİFİKASYON SKORUNDAKİ DEĞİŞİME SİNAKALSET’İN

ETKİSİ

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:1327–1339

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327–1339

TOTAL KORONER ARTER KALSİFİKASYONU SKORU BAZALE GÖRE >%15

ARTAN HASTALARIN ORANI SİNAKALSET GRUBUNDA DAHA DÜŞÜK:

Aladrén Regidor , M. et al Clinical Nephrology 2009;71:207-213

Sinakalset SHPT'li diyaliz hastalarında iskelet dışı kalsifikasyonları azaltmaktadır

Başlangıç 12 ay 24 ay

Başlangıç 24 ay

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

P

Ca

iPTH(X100)6.0

12.0

Hastamızın KBH-MKB parametreleri(2012)

5.5 6.1

5.5

6.2 5.6

8.7

3.6 4.6

4.0 4.0

4.2 4.4

3.4

4.5

9.0

10.8

10.0

10.9 10.4 10.3 10.2

11.0

9.3

10.1 9.8 9.4

10.0

1145

1234

1128

1135

556

Ca ↑, P↑, iPTH↑

600 pg/mL

10.3

2012:Hastamızda CaXP çarpımı hala yüksek

• Sevelamer 800 mg 3X2

• Hastanın uyarılara rağmen fosfor bağlayıcı ilaçları düzenli almadığı tesbit ediliyor ve ilaca uyum ve diyet eğitimi tekrarlanıyor.

• Fosfor bağlayıcı kullanımı ve diyete uyum olumlu sonuç veriyor, CaXP 37 mg2dL2’ ye düşüyor!

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

P

Ca

iPTH(X100)6.0

Hastamızın KBH-MKB parametreleri(2013)

5.5 6.1

5.5

6.2 5.6

8.7

3.6 4.6

4.0 4.0

4.2 4.4

3.4

4.5

9.0

10.8

10.0

10.9 10.4 10.3 10.2

12,00

11,00

10.1 9.3

10.3 9.8 9.4

10.0

1145

1234

1128

1135

556

Normal P, Ca ↑↑, iPTH↑↑

600 pg/mL

ANCAK FOSFOR KONTROLÜ MÜKEMMEL OLMASINA RAĞMEN PTH YÜKSELMEYE DEVAM EDİYOR, HİPERKALSEMİ BUNA EŞLİK EDİYOR!

Hastamızın teknesyum-99m MIBI* paratiroid sintigrafisi:

Paratiroid hiperplazisi!

*methoxyisobutylisonitrile

Normal ↑ Salgı Hücreleri Diffüz

Hiperplazi

Erken Nodülarite

Nodüler Tek Nodül

KBH sürecinde hipokalsemiye ve hiperfosfatemiye cevap olarak aşırı PTH salgılamak zorunda olan paratiroid bezleri hiperplaziye uğramaktadır!

VDR = vitamin D reseptörü CaR = Kalsiyum-duyarlı reseptör Adapted from Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264; Adapted from Tominaga Y, et al. Semin Surg Oncol. 1997;13:78-86; Adapted from Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608.

PTH

Sev

iyel

eri

Patolojik Adaptif

Sentez Salgılama Hiperplazinin İlerleyişi

Saatler*Günler Dakikalar Haftalar/Yıllar

VDR

CaSR

Polyklonal: VDR

CaSR

Monoklonal

SHPT tedavisi sırasında sinakalset’in bez hacmi üzerine etkisi

Sinakalset tedavisinden önce, tedaviden 26 ve 52 hafta sonra ultrasonografiyle belirlenen ortalama (± SEM) paratiroid bezi hacmi

başlangıçtaki bez hacmine göre azalma olarak

Komaba H et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2305-2314

1000

900

800

700

600

200

150

100

50

0

He

r B

ir P

arat

iro

id B

ezin

in

Ort

alam

a H

acm

i (m

m3)

BL 26. Hafta 52. Hafta

Başlangıç hacmi < 500 mm3

(Bez sayısı = 155) Başlangıç hacmi ≥ 500 mm3

(Bez sayısı = 24)

BL 26. Hafta 52. Hafta

P=0,12

P=0,016

P=0,055

P=0,048

Sinakalset’ten sonra kalsiyum aracılıklı PTH inhibisyonu daha belirgindir

N = 9 Valle C et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:2430-2436

0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

Ca (mmol/L)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

wP

TH (

% o

f P

TH m

ax)

0

Sinakalset öncesi

Sinakalset sonrası

Sinakalset diyaliz tedavisi alan hastalarda iPTH seviyelerinin

azalmasını ve 3 yıl boyunca aynı kalmasını sağlamıştır

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1,000

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

Çift Kör Açık etiketli uzatma çalışması

Kontrol (n=17)

Sinakalset (n=16)

Haftalar

iPT

H (

pg/m

L)

Ortalama ± (SE) Moe SM et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:2186–2193

Post-hoc analizde sinakalset’in kırık riskini anlamlı derecede

azalttığı izlenmiştir

Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793–1800

Kontrol Sinakalset

n = 487 Kontrol n = 697 Mimpara®

470 445 419 404 367 314 136 132 120 117 112 109 383 656 614 574 554 485 392 132 131 125 115 110 106 513

Week

Ola

ysız

kır

ık o

lası

lığı

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0.75

0.95

1.00

0.90

0.85

0.80

(RR 0.46, 95% CI 0.22–0.95, p=0.04)

RR, rölatif risk CI, güven aralığı

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

P

Ca

iPTH(X100)6.0

Hastamızın KBH-MKB parametreleri (2014)

5.5 6.1

5.5

6.2 5.6

8.7

3.6 4.6

4.0 4.0

4.2 4.4

3.4

4.5

9.0

10.8

10.0

10.9 10.4 10.3 10.2

12.0

11.0

10.1 9.3

10.3 9.8 9.4

10.0

1145

1234

1128 1135

556

Normal Ca,P ve iPTH

600 pg/mL

Sinakalset kullanımında tedaviyle ilgili en sık olarak gözlenen yan etkiler (%3)

%3 Dispepsi

%3 Diyare

%39 Rapor edilen yan etkilerin oranı

%15 Kusma*

%5 ve %50 Hipokalsemi (<7.5 ve <8.4)

%25 Bulantı*

Sinakalset n=365

* Bayanlarda daha sık, ilacın dozu azaltılabilir, yatarken alma önerilebilir, antiemetikler denenebilir

Sonuç

• Kalsimimetikler yüksek fosfor ve kalsiyum düzeyleri ile karşımıza çıkan hastalarda PTH, Ca ve P düzeylerini beraberce düşürme potansiyeli taşıyan tek ilaç grubudur.

• Sinakalset’in KBH-MKB tedavisinde artmış kardiyovasküler mortalitenin en önemli belirteci olan metastatik kalsifikasyonu azalttığı görülmektedir.

• Sinakalset’in KBH-MKB tedavisinde sıklıkla görülen nodüler paratiroid hipertrofisini geriletebildiği görülmektedir.

Teşekkürler!

Hastamızda nasıl bir tedavi yaklaşımı seçilmiş? (2011)

• Önce calcitriol 2 μg 1X1 IV, (CaXP=54). • Daha sonra calcitriol 1 μg gün aşırı IV (CaXP=61). • Hiperkalsemi kontrol altına alınamadığından

parikalsitol 2.5 μg 3/hafta IV (CaXP=59). • Devam eden hiperkalsemi ve 55’in üzerinde CaXP

nedeni ile parikalsitol de kesiliyor (CaXP=60). • Sevelamer 800 mg 3X2 devam (Kalsiyumlu fosfor

bağlayıcıdan kaçınılmış) • Daha etkin fosfor kontrolü için KT/V arttırılıyor ve

diyet eğitimi tekrarlanıyor.

ADVANCE : (A Randomized Study To Evaluate The Effects Of Cinacalcet Plus Low-dose Vitamin D On Vascular Calcification İn

Patients On Hemodialysis)

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327–1339

Orta-şiddetli sHPT’si olan HD hastalarında (n=360);

Sinakalset + düşük doz vitamin D içeren bir tedavi

ile tek başına D Vitamini tedavisi karşılaştırılmış.

1 yıllık takip sonunda;

Koroner arter kalsifikasyonunun progresyonu

üzerine sinakalsetin etkisi araştırılmıştır.

PTH>300 pg/mL veya

PTH=150-300 pg/mL ancak CaxP > 50 mg2/dL2