sibilacions preescolar

El nen petit amb sibilacions: diferents nens diferents tractaments.

Què hi ha de nou?

El nen petit amb sibilacions: serà un adult amb asma?

Nens preescolars: 1 de cada 3 presenta sibilacions.

Nens escolars i adolescents: 1 de cada 10 presenta sibilacions. Carvajal-Ureña. Variaciones geográficas en la prevalencia de síntomas de asma en los niños y adolescentes españoles. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) fase III España. Arch Bronconeumol 2005.

?

Bush. Practice imperfect-treatment for wheezing in preeschoolers. N Engl J Med 2009.

No tots els nens petits amb sibilacions seran adults amb asma

  Diferents alteracions genètiques   Expressió en diferents fenotips   Igual expressió clínica: sibilacions

Sibilacions del preescolar: “Wheezing syndrome”

grup heterogeni malalties

El nen petit amb sibilacions: serà un adult amb asma?

Sibilacions del preescolar ≠ Asma

60% SIBILACIONS PRECOCES

TRANSITÒRIES

40% SIBILACIONS PERSISTENTS

20% SIBILACIONS PERSISTENTS

NO ATÒPIQUES

20% SIBILACIONS PERSISTENTS ATÒPIQUES

El nen petit amb sibilacions: diferents fenotips

SIBILACIONS PRECOCES TRANSITÒRIES (60%)

  1r episodi en el 1r any de vida.

  Remissió de les bronquitis als 3-6 anys.

  No antecedents familiars ni personals d’atòpia.

  Funció pulmonar ↓ al naixement (abans del 1r episodi): disminució del diàmetre bronquial. La FP seguirà disminuïda als 16 anys*.

  Factors de risc: prematuritat, mare fumadora, gènere masculí, assistència precoç llar d’infants.

*Morgan. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life. Am J Resp Crit Care 2005.


SIBILACIONS PERSISTENTS NO ATÒPIQUES (20%)

  1r episodi en el 1er any de vida.

  Remissió de les bronquitis als 13 anys.

  Sovint 1r episodi post-infecció VRS.

  Bronquitis recurrents desencadenades per virasis.

  No sensibilització al·lèrgica.

  Funció pulmonar normal al naixement.

  Hiperreactivitat bronquial post infecció VRS que disminueix amb l’edat fins desaparèixer cap als 13 a.

  Alteració funcional del to bronquial: PBD +.


Foto VRS

Virus respiratori sincitial

SIBILACIONS PERSISTENTS ATÒPIQUES (20%)

  Sibilacions comencen 2n o 3r any.

  Persisteix després dels 13 anys.

  Història familiar i/o personal d’atòpia.

  IgE ↑, eosinofília.

  Predisposició genètica per al desenvolupament de respostes Th-2: deriva cap a l’activació d’eosinòfils i la producció de IgE .

  Funció pulmonar normal al néixer, disminuïda després: deteriorament abans dels 5 anys, persistirà tota la vida.

  Hiperreactivitat bronquial i PBD + que persisteixen amb l’edat.

  “Veritables asmàtics”.


asma

Inmunitat protectora Balanç

citoquinas

Th-1

Th-2

Genètica Factores ambientales

Desenvolupament de la via aèria

ASMA: DIFERENTS FENOTIPS

Resposta immunològica

ATOPIA

Exposició de la mare a organoclorats, productes químics de la casa, paracetamol, tabac...

Gens implicats en el creixement pulmonar: ADAM33

Inflamació eosinofílica

Inflamació neutrofílica

El nen petit amb sibilacions: diagnòstic

ASMA

DIAGNÒSTIC

Estudi funcional respiratori

Estudi al·lergològic Clínica


SIBILACIONS DEL NEN PETIT

DIAGNÒSTIC

Estudi funcional respiratori

Estudi al·lergològic Clínica

CRITERIS DIAGNÒSTICS:

  3 bronquitis

  1 bronquiolitis i 2 bronquitis

Amb bona resposta a broncodilatadors


Asma en Pediatria. Institut Català de la salut, 2008.

Guies de pràctica clínica i material docent, núm. 12.

QUI cal tractar ?

El nen petit amb sibilacions: maneig

Exacerbaciones Función

pulmonar

Persistente Grave

Persistente Moderada

Síntomas con ejercicio

Episódica Frecuente

Episódica Ocasional

CLASSIFICACIÓ CLÍNICA DE L ‘ASMA INFANTIL


Exacerbaciones Función

pulmonar

Persistente Grave

Persistente Moderada

Síntomas con ejercicio

Episódica Frecuente

Episódica Ocasional

CLASSIFICACIÓ CLÍNICA DE L ‘ASMA INFANTIL





Nen gran Nen petit

QUIN NEN SERÀ UN VERITABLE ASMÀTIC?

Precoces transitòries 60%

40

30

20

10

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Edat (anys)

Prev

alenç

a (%

)

total

Persistents no atòpiques

20%

Persistents atópiques 20%

Taussig. J Allergy Clin Immunol 2003.



Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Brand et al. Eur Respir J 2008.

European Respiratory Society: Task Force’s Report.

Managing preschool children in primary care.

Episodic wheeze: sibilacions episòdiques en associació a refredats vírics, sense símptomes entre les infeccions virals.

Multiple trigger wheeze: alguns nens, especialment els atòpics, tenen sibilacions després d’exposar-se a diferents detonants com exercici, fum de tabac, al·lèrgens, aire fred i infeccions virals. Sovint tenen símptomes entre episodis de sibilacions.

Útil en la pràctica clínica...


QUIN NEN SERÀ UN VERITABLE ASMÀTIC?

Criteris majors: Antecedents d’asma als pares Dermatitis atòpica Sensibilització a ≥1 aeroal·lergen

Criteris menors: Sensibilització a llet, ou o cacahuet Sibilants no desencadenats por virasis Eosinofília ≥ 4%

INDEX PREDICTIU D’ASMA: IPA

1 criteri major o 2 menors

Guilbert. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of chilhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004.

Sensibilitat 60% Especificitat 80%

Nens amb >3 episodis sibilacions:

VPN 94% a 6 anys VPN 86% a 13 anys

Criteris majors: Antecedents d’asma als pares Dermatitis atòpica Sensibilització a ≥1 aeroal·lergen

Criteris menors: Sensibilització a llet, ou o cacahuet Sibilants no desencadenats por virasis Eosinofília ≥ 4%

INDEX PREDICTIU D’ASMA: IPA

Episodic wheeze

Multiple trigger wheeze

Nens amb > 3 episodis sibilacions:


Nou repte : Tractament específic segons fenotip.

QUAN cal tractar ?


El nen petit amb sibilacions: QUAN cal tractar?

Esdeveniments abans del naixement i durant els primers 3-6 anys de la vida són claus per determinar:

- Pronòstic de l’asma a l’edat adulta.

- La funció pulmonar a l’edat adulta. Saglani. The early-life origins of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007.

El 80% dels asmàtics comencen a tenir símptomes abans dels 6 anys de vida





Els nens que presentin sensibilització atòpica a aeroal·lergens o aliments en els primers anys de la vida iniciaran i perpetuaran una resposta inflamatòria al·lèrgica clau en la patogènesi de l’asma: fenotip persistents atòpics.

Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Illi et al. Lancet 2006.

Els preescolars amb sibilacions que no patien sensibilització en els primers 3-6 anys de la vida presentaven al final de l’edat escolar o abans regressió dels símptomes i normalització de la funció pulmonar.

N = 1314 nens amb sibilacions abans de 3 anys.

Seguiment del naixement als 13 anys.



Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children.

Jackson et al. Am J Respir Crit Care Med 2008.

Les sibilacions per rinovirus abans dels 3 anys d’edat s’associen a asma a l’edat de 6 anys molt més fortament (odds ratio 25.6) que la sensibilització a aeroal·lergens o les sibilacions per VRS (odds ratio 3.4) .

La inflamació de la via aèria està present en els nens amb asma i fins i tot en lactants. Krawiec. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1338-43.

No sols hi ha evidència d’inflamació sinò que també hi ha presència de remodelament de la via aèria en lactants. Pohunek. Eur Respir J 1997;10 suppl 25:160.

El gruix de la membrana basal de la via aèria de nens petits amb asma mal controlat no és diferent dels adults amb asma greu, i no es correlaciona amb la durada de l’asma. Payne. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:78-82.

El nen petit amb sibilacions

QUAN cal tractar ?

Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life.

Morgan. Am J Resp Crit Care 2005.

n= 1.246 nens.

Seguiment del naixement fins als 16 anys.

Control del nombre d’episodis sibilacions, funció pulmonar i sensibilització al·lèrgica.

Els patrons de prevalença d’episodis de sibilacions i la funció pulmonar estan establerts a l’edat de 6 anys i no canvien a l’edat de 16 anys en els nens que van començar a presentar sibilacions durant els anys preescolars.


  Un 80% dels asmàtics han començat l’asma abans del 6 anys.

  El fenotip de sibilacions persistents atòpiques és el que presenta major disminució de la funció pulmonar.

  Els asmàtics atòpics neixen amb funció pulmonar normal que es deteriora abans dels 6 anys de vida .

  Després d’aquesta edat no semblen presentar major deteriorament, independentment de la severitat de l’asma i del tractament antiasmàtic.

  Els nens amb símptomes lleus que sibilen només amb infeccions víriques tenen símptomes lleus a l’edat adulta.

  Els nens amb símptomes severs i els que sibilen amb factors diferents de les infeccions víriques tenen símptomes més greus a l’edat adulta.

Morgan. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life. Am J Resp Crit Care 2005.

Phelan. The Melbourne Asthma Study:1964-1999. J Allergy Clin Immunol 2002.

Sears. A logitudinal cohort study of childood asthma followed to adulthood. N Engl Med 2003.


INTERVENCIÓ PRECOÇ

Persistents atòpics: finestra d’oportunitat del naixement als 6 anys de vida.

Saglani. The early-life origins of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007.



COM cal tractar ?

El nen petit amb sibilacions: tractament

Tractament de la crisi aguda de sibilacions

Tractament de manteniment

Tractament no farmacològic   Eliminar l’exposició a tabac: inexcusable.

  Evitació al·lèrgens: insuficient evidència.

  Educació dels pares o cuidadors.


Tractament de la crisi aguda de sibilacions   β-2 adrenèrgics de curta durada

  Corticoides orals

  Corticoides inhalats

Tractament de manteniment

Tractament no farmacològic


β-2 ADRENÈRGICS DE CURTA DURADA

 No tots els preescolars amb sibilacions responen als β-2 adrenèrgics.

 És adequat fer un tractament de prova amb β-2 adrenèrgics administrats amb una càmera espaiadora adient i una màscara facial apropiada.

 Amb càmera espaiadora més eficient que nebulitzat.



Corticoides orals

Panickar. N Engl J Med 2009.

Oral prednisolone for preschool children with acute virus-induced wheezing.

N = 687 nens, edat 10m a 5 anys. Prednisona oral x 5 dies vs placebo a l’ inici episodi sibilacions induïdes per virus.

Prednisolona no va ser superior a placebo per disminuir els dies d’hospitalització, ni la intensitat dels símptomes, ni l’ús d’albuterol.



Corticoides orals Tractament de la crisi aguda de sibilacions

Lethinen. J Allergy Clin Immnunol 2007.

Prednisolone reduces recurrent wheezing after a first wheezing episode associated with rinovirus infection or eczema.

  Prednisolona no va ser eficaç durant l’episodi agut de sibilacions.

  Estudi de seguiment d’1 any: prednisolona redueix el nombre de sibilacions recurrents després d’un episodi de sibilacions per rinovirus.

  Els nens infectats per rinovirus tenen més eosinòfils en sang i una major prevalença d’atòpia que els nens infectats per VRS.


Corticoides orals Tractament de la crisi aguda de sibilacions

Saglani and Bush. Curr Opin Allergy and Clin Immnunol 2009.

Asthma in preschool children: the next challenge.

“Està clar que la prednisolona ha estat prescrita en excès en el passat en els preescolars amb sibilacions induïdes per virus (Episodic wheeze)”.

Corticoides orals en la crisi aguda :

  Episodis greus .   Alta sospita de fenotip persistent atòpic (IPA + / multiple trigger wheeze).

  Resposta variable segons virus causant: millor resposta rinovirus, poc útil en infeccions per VRS .


Corticoides inhalats

Ducharme. N Engl J Med 2009.

Preemptive use of high-dose Fluticasone for virus-induced wheezing in young children.

N = 129 nens, edat 1 a 6 anys Fluticasona 750 µg/12h x 10 dies vs placebo a l’inici infecció vies resp altes . Durada estudi: 6m-1 any

El tractament preventiu amb altes dosis de fluticasona durant l’episodi agut va disminuir un 50% l’ús de corticoides de rescat. Va disminuir la severitat dels episodis i l’ús d’albuterol.

Els nens tractats amb Fluticasona van tenir un guany inferior de pes i talla.

No es pot recomanar l’ús preventiu d’altes dosis de GCI inhalats durant l’episodi agut de sibilacions per la manca de seguretat.




  β-2 adrenèrgics de curta durada:

  Sí. En càmera espaiadora.

  Corticoides orals:

  en episodis greus, ↓ ús en atenció primària.

  nens amb IPA +/ multiple trigger wheeze.

  baixa eficàcia en nens <1 any.

  Corticoides inhalats:

  a altes dosis: útils però no segurs.


  Corticoides inhalats

  Montelucast


Tractament de manteniment:

Tractament no farmacològic:


 Els GLUCOCORTICOIDES INHALATS són els fàrmacs més eficaços pel control de l’asma .

 Els GLUCOCORTICOIDES INHALATS són eficaços pel control de les sibilacions recurrents del nen petit?

CORTICOIDES INHALATS

Tractament de manteniment:

Efficacy of Inhaled Corticosteroids in Infants and Preschoolers With Recurrent Wheezing and Asthma: A Systematic Review With Meta-analysis

Jose A. Castro-Rodriguez, Gustavo J. Rodrigo. Pediatrics 2009.



Els preescolars amb sibilacions recurrents o asma tenen menys exacerbacions, milloren els seus símptomes i milloren la funció pulmonar durant el tractament amb corticoides inhalats.

Efficacy of Inhaled Corticosteroids in Infants and Preschoolers With Recurrent Wheezing and Asthma: A Systematic Review With Meta-analysis

Jose A. Castro-Rodriguez, Gustavo J. Rodrigo. Pediatrics 2009.



L’efecte del corticoides inhalats és superior en el nens amb diagnòstic d’asma que de sibilacions induïdes per virus.



  L’eficàcia dels GLUCOCORTICOIDES INHALATS en nens petits és menys clara que en edats posteriors.

 La resposta a GLUCOCORTICOIDES INHALATS és millor a més edat i en nens amb factors de risc per patir asma veritable (INDEX PREDICTIU D’ASMA: IPA+)

Inflamació eosinòfils: Bona resposta a glucocorticoides

Inflamació neutròfils: Pobra resposta a glucocorticoides



  Els GLUCOCORTICOIDES INHALATS administrats molt precoçment, poden modificar la història natural de l’asma? Podem evitar que nens amb sibilacions recurrents deixin de presentar-ne en el futur?

  285 nens de 2 a 3 anys.   >3 episodis sibilacions + índex predictiu d’asma: IPA+.   100 mcg Fluticasona /12 h vs placebo x 2 anys.   Seguiment durant 1 any més sense medicació .

Guilbert. N Engl J Med 2006;354:1985-1997.

Estudi PEAK Prevention of Early Asthma in Kids



PERIODE TRACTAMENT (2a): -  ↑ dies sense símptomes -  ↓ tasa d’exacerbacions -  ↓ ús medicació de rescat

Estudi PEAK

L’increment de talla va ser de 1.1 cm menys en el grup fluticasona durant el tractament, però al final de l’estudi va ser de 0.7 cm menys.


PERIODE OBSERVACIÓ (3a): No diferència significativa en: - dies lliures de símptomes -  tasa d’exacerbacions -  funció pulmonar

 L’ús precoç de CORTICOIDES INHALATS NO MODIFICA LA HISTÒRIA NATURAL DE L’ASMA: per tant aquests no s’haurien d’utilitzar en preescolars amb episodis de sibilacions intermitents lleus. És millor esperar a tenir un fenotipus establert d’alt risc per a patir asma.


Murray. Lancet 2006;368:754-62.



LTC4, LTD4, LTE4

(eosinòfils, basòfils, mastòcits, macròfags i monòcits)

Broncoconstricció potent

Hipersecreció mucosa

Augment de la permeabilitat vascular

Augment dels eosinòfils en sang


MONTELUKAST

ANTAGONISTA DELS RECEPTORS DE LTC4, LTD4, LTE4

ACTIVITAT ANTIINFLAMATÒRIA: •  Diferent als corticoides (Corticoides inhibeixen factors proinflamatoris però no els leucotriens)

•  Complementària i additiva als corticoides

  Van Schaik. Increased production of IN-γ and cysteinyl leukotriens in virus –induced wheezinginy. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-6. “Hi ha un augment de CysLT al rentat nasal de lactants amb sibilacions induïdes pe virus”.

  Krawiec. Persistent wheezing in very young children is associated with lower respiratory inflamation. Am J Resp Crit Care 2001;163:1338-43. “Hi ha un augment de CysLT al rentat broncoalveolar de nens amb sibilacions recurrents”.

  Panettieri. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation. Am J respir Cell Mol Biol 1998;19:453-61. “Els CysLT tenen un paper important en el remodelament de les vies respiratòries, especialment en la hipertròfia i la hiperplàsia del múscul llis de les vies respiratòries en pacients amb asma”.


Síntesis de leucotrienos durante la bronquiolitis causada por el virus respiratorio sincitial: influencia de la edad y la atopia.

Piedimonti. Pediatric Pulmonology 2005;40:285-291.

N=58 (1-12 mesos) 33 bronquiolitis / 25 controls

Mesura de LTE4 en orina.

El nivell de LTE4 en orina fou 8 vegades superior en els lactants amb bronquiolitis.

Els nivells van ser més elevats en lactants <6m, amb antec d’èczema o hª familiar d’asma.


Montelukast redueix les exacerbacions asmàtiques en nens de 2 a 5 anys d’edat amb asma intermitent. Bisgaard. Am J Resp Crit Care Med 2005,171:315-22.

Montelukast (n=278) vs placebo (n=271)

durant 12 mesos.


  Eficàcia dels GLUCOCORTICOIDES INHALATS : millor resposta a més edat, amb factors de risc d’asma (índex predictiu asma +) i a més gravetat dels símptomes.

  Eficàcia de MONTELUKAST: millor resposta en els més petits , en els de menor durada de la malaltia , amb factors de risc d’asma (índex predictiu asma +) i en l’asma induïda per l’esforç.

Roorda. J Allergy Clin Immunol 2001;108:540-6.

Bacharier. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1077-82.

Szefler.J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-24.

Szefler.J Allergy Clin Immunol 2007;120:1043-50.


Tractament escalonat

Medicació de control

Medicació de rescat

Avaluació del compliment i

tècnica inhalatòria.

Control ambiental.

1 Sense medicació de control

Broncodilatador acció ràpida a demanda

2 GCI dosi baixa ó

montelukast

3 GCI dosis medias ó

GCI dosi baixa + montelukast

4 GCI dosi mitjana + montelukast

5 GCI dosis altas + montelukast

Si no control añadir: AA-β2-AL*

6 GC oral

- Gra

u de

Con

trol

+


Asma en Pediatria. Institut Català de la salut, 2008.

Guies de pràctica clínica i material docent, núm. 12.

El nen petit amb sibilacions: tractament Tractament de manteniment: EPISODIC WHEEZE

Montelucast

Redueix els episodis induïts per virus

Pot ser iniciat al primer signe de refredat víric

Corticoides inhalats

Baixa efectivitat en ↓ nº i severitat dels episodis

Tractament de manteniment: MULTIPLE TRIGGER WHEEZE Corticoides inhalats

Efectius: millora símptomes, ↓ episodis, ↓ hipereactivitat

Menor efectivitat a menor edat, <1 any

Eficàcia superior a montelucast

Montelucast

Redueix símptomes i episodis

Menys efectiu que corticoides inhalats

European Respiratory Society: Task Force’s Report.

Eur Respir J 2008.


Montelukast: ús episodic i curt en asma episòdica

Robertson et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: 323–329. Short-Course Montelukast for Intermittent Asthma in Children

N = 220 nens, edat 2 a 14 anys.

Montelukast iniciat als primers símptomes de catarro víric mínim 7 dies o fins resolució símptomes durant 48h vs placebo.

681 episodis vírics: 345 montelukast/336 placebo

Seguiment durant 12 mesos.

Montelukast té un ràpid inici d’acció i podria ser útil utilitzat de manera intermitent.

Un tractament curt de montelukast introduït al primer signe d’infecció respiratòria vírica redueix l’utilització de serveis sanitaris, millora els símptomes d’asma i disminueix el nombre de dies d’absència a l’escola i a la feina per part dels pares. No va disminuir el nombre d’hospitalitzacions, la durada dels episodis ni l’ús de corticoides orals.


Montelukast: ús episodic i curt en asma episòdica

Bacharier et al. J Allergy Clin Immunol 2008;122: 1127-35.

Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing.

N = 238 nens, edat 12 a 59 mesos. Al primer signe d’infecció respiratòria vírica:

a)  Montelukast x 7 dies b)  Budesonida nebulitzada 1 mg cada 12h x 7 dies c)  Placebo x 7 dies

Avaluen: nº de dies lliures de malaltia durant 12 mesos.

Un tractament curt de montelukast o budesonida a altes dosis introduït al primer signe d’infecció respiratòria vírica millora els símptomes d’asma. Major benefici en IPA+.

-No va disminuir el nombre de dies lliures de malaltia en 12 mesos, ni l’ús de cortocoides orals.

-No va afectar la talla.

Bacharier. Curr Opin in Pulmonary Medicine 2010.

Viral-induced wheezing episodes in preschool children: approaches to therapy.

“Són necessaris estudis que comparin directament tractament continu vs tractament intermitent i valorar la seva eficàcia en cadascun del diferents fenotips”.


Corticoides inhalats :

Tractament de prova 4-6 setmanes.

Montelucast:

Tractament de prova 4-6 setmanes

Bona resposta: mantenir tractament almenys 3 mesos. Després intentar disminuir o suspendre.

Mala resposta: Comprovar tècnica inhalació Adherència

Factors desencadenants: al·lergens, tabac...

  Multiple trigger wheeze.   Nens amb crisis greus.   Índex predictiu asma +.   Nens de més edat.

  Episodic wheeze: sibilacions per virus.   Símptomes menys greus   Índex predictiu asma -.   Menor edat.

Bona resposta: mantenir tractament almenys 3 mesos. Després intentar disminuir o suspendre.

No resposta:

stop

La intervenció abans de l’inici dels símptomes pot ser l’única via per modificar la història natural de l’asma.

Saglani and Bush. Curr Opin Allergy and Clin Immnunol 2009.

Asthma in preschool children: the next challenge.

El nen petit amb sibilacions: el futur...

Probiòtics:

Estudis animals han demostrat un impacte prometedor en la malaltia al·lèrgica administrant probiòtics a la mare abans de la concepció, durant l’embaràs i la lactància (prevenció primària) i en ratolins amb al·lèrgia establerta (prevenció secundària).

Vitamina D:

Possible relació entre el consum de vitamina D durant l’embaràs i el risc de sibilacions: menor risc en els fills de mares amb consums més elevats de vitamina D.

Cal trobar noves teràpies que, introduïdes precoçment al fenotip adequat de preescolar amb sibilacions, alterin la història natural de la malaltia.

Saglani and Bush.Asthma in preschool children: the next challenge. Curr Opin Allergy and Clin Immnunol 2009.

Durant els passats anys els nens amb sibilacions han rebut molts corticoides innecessaris.

Ha estat una lliçó aprendre que els nens no són petits adults.

Bush. Practice imperfect-treatment for wheezing in preeschoolers. N Engl J Med 2009.

Gràcies per l’atenció !

sibilacions preescolar

Health & Medicine