SEPSİS VE SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ

DR. ANIŞ ARIBOĞAN

SEPSİS ENFEKSİYON VARLIĞINDA GELİŞİR

SEPSİS BİR SENDROMDUR

SEPSİS AKUT OLARAK GELİŞİR

SEPSİS ORGAN YETMEZLİĞİ İLE KARAKTERİZEDİR

SEPSİS YAŞAMSAL RİSK TAŞIR

SEPSİS BİR SENDROMDUR!Enfeksiyon nedeniyle ortaya ortaya çıkan bir tablodur

Fizyolojik PatolojikBiyokimyasal

Anormallikler ile seyreder

YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİNDE EN ÖNEMLİ ÖLÜM NEDENİDİR!

Görülme sıklığı Mortalite

Sepsis 149-240/100.000 kişi %30

Ağır Sepsis 56-91/100.000kişi %50

Septik Şok 11/100.000 %80

SEPSİS HASTANE MALİYETİ SON DERECE YÜKSEKTİRToplam Maliyet 20.3 milyar dolar /yıl

Hastane maliyet oranı Toplam giderin %5.2’si

SEPSİS BİR SENDROMDUR!Enfeksiyon nedeniyle ortaya ortaya çıkan bir tablodur

Fizyolojik PatolojikBiyokimyasal

Anormallikler ile seyreder

YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİNDE EN ÖNEMLİ ÖLÜM NEDENİDİR!

Görülme sıklığı Mortalite

Sepsis 149-240/100.000 kişi %30

Ağır Sepsis 56-91/100.000kişi %50

Septik Şok 11/100.000 %80

SEPSİS HASTANE MALİYETİ SON DERECE YÜKSEKTİRToplam Maliyet 20.3 milyar dolar /YIL

Hastane maliyet oranı Toplam giderin %5.2’si

SEPSİS GÖRÜLME SIKLIĞI YILDA %8-13 ARTMAKTADIR

HEDEF 2020 YILINDA GÖRÜLME SIKLIĞINI %20 AZALTMAKTIR!

SEPSİSEnfeksiyona karşı gelişen kontrolsüz konakçı yanıt nedeniyle oluşan veyaşamsal risk taşıyan organ yetmezliğidir

ORGAN FONKSİYON BOZUKLUĞUEnfeksiyon varlığında “Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA)” skorunda akut olarak ≥2 puanlık değişiklik saptanmasıdır•SOFA skoru ≥ 2 ise mortalite hastane mortalite oranı %10 artar•SOFA skoru ≥ 2 ise uygun tedavi ve girişimlere hemen başlanması gereklidir

Enfeksiyon mevcutsa yoğun bakım kalışı ve mortalite ihtimali için yatakbaşı “Quick SOFA” uygulanabilir!

“Quick SOFA (qSOFA)” Mental statü: Normal/Uykuya eğilimliSistolik arter basıncı ≤ 100mmHg,Solunum sayısı ≥ 22soluk/dakika

SEPTİK ŞOKSepsis sonucunda altta yatan dolaşımsal ve hücresel/metabolik yanıt anormalliklerinin mortaliteyi önemli derecede yükseltecek kadar ilerlemeleri nedeniyle ortaya çıkan klinik tablodur•Septik şok tanısı ile hastane mortalitesi ≥ %40 olurSEPTİK ŞOK TANI KRİTERLERİSepsis varlığında ortaya çıkan hipotansiyona uygun sıvı resüsitasyonuna rağmen cevap alınamaması halinde• Ancak vazopressör desteği ile ortalama arter basıncının ≥65mmHg olması •Serum laktat düzeyinin ≥2 mmol/L (18 mg/dl) olarak yükselmesi

"The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)". JAMA. 2016:315: 801-10

SEPSİS BİR İMMUN İNFLAMATUAR YANITTIR

SEPSİS BİR OKSİDATİF STRESTİR

İMMÜN YÖNETİMLİ SİTOKİN FIRTINASISitokin-yönetimli hiperinflamatuar faz

SİTOPATİK HİPOKSİMitokondriyal disfonksiyon

Teori 1:•Ani ve aşırı hiperinflamatuar faz •Uzamış immunsupresif faz •Mitokondriyal respirasyon zincirinin bozulması

•ATP üretimi için oksijen tüketiminin bozulması•Oksidatif fosforilasyonun kesilmesiTeori 2:

•Doğumsal immun gen ekspresyonunda ani ve aşırı artış•Adaptif gen ekspresyonunda baskılanma

İMMÜN YÖNETİMLİ SİTOKİN FIRTINASISitokin-yönetimli hiperinflamatuar faz

SİTOPATİK HİPOKSİMitokondriyal disfonksiyon

Teori 1:•Ani ve aşırı hiperinflamatuar faz •Uzamış immunsupresif faz •Mitokondriyal respirasyon zincirinin bozulması

•ATP üretimi için oksijen tüketiminin bozulması•Oksidatif fosforilasyonun kesilmesiTeori 2:

•Doğumsal immun gen ekspresyonunda ani ve aşırı artış•Adaptif gen ekspresyonunda baskılanma

“SİSTEMİK İNFLAMATUAR CEVAP SENDROM (SIRS)” TANISI ALAN HASTALARDA OKSİDATİF STRES ÖNEMLİ DERECEDE YÜKSELMEKTEDİR…

“Lipid Peroksidasyonu artmaTotal Antioksidan kapasite azalma

Nitrit düzeyinde artışİndirgenmiş sülfidril grubu azalma Miyeloperoksidaz önemli artış

José M. Alonso de Vega, Julián Díaz, Enrique Serrano, Luis F. Carbonell, Oxidative stress in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med. 2002 Aug;30(8):1782-6

OKSİDATİF STRES BİR REDOKS REAKSİYONUDURREDOKS REAKSİYONU OKSİJEN MOLEKÜLÜ

ÜZERİNDEN GERÇEKLEŞİR

1954

1956

1969

SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ=REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ“REACTIVE OXYGEN SPECIES=ROS”

Radikal veya Serbest Radikal •Kimyasal olarak bir veya birden fazla eşleşmemiş elektron (e-) içeren yüksek reaktivite özelliği gösteren molekül veya gruplardır •Diğer atom ve moleküllerle reaksiyona girerek kararlı yapılarını değiştirmek eğilimindedirler

Radikal Oluşturan Reaksiyonlar•Radyasyonun absorblanması (iyonlaşma, ultraviyole ışınları, ısı) •Redoks reaksiyonlarıNon-enzimatik elektron transferleriMetal katalizli reaksiyonlar Enzim katalizli reaksiyonlar

REDOKS (OKSİDOREDÜKSİYON)“Reduction” (indirgenme)+”Oxidation” (yükseltgenme) reaksiyonlarının ortak adıdırElektron alış-verişinin olduğu kimyasal tepkimeleri belirtir

İki çeşit redoks tepkimesi vardır:Yükseltgenme bir atom, iyon ya da molekülün elektron ve nötron kaybına uğradığı tepkimelerFe2+ → Fe3+ + e-

İndirgenme bir atom, iyon ya da molekülün elektron aldığı tepkimelerH2O2 + 2 e- → 2 OH-

Dört enzim görev alırOksidazlar Sitokrom Oksidaz

Flavoproteinler (FAD, FMN)Ksantin Oksidaz

Dehidrogenazlar Nikotinamid ko-enzimine bağlı dehidrogenazlar (NAD+, NADP+)Riboflavin koenzim bağımlı dehidrogenazlarNADP+ DehidrogenazSüksinat DehidrogenazAçil KoA dehidrogenazMitokondriyal 3 fosfat dehidrogenaz

Hidroperoksidazlar Peroksidaz(Glutatyon Peroksidaz)Katalaz

Oksijenazlar DioksigenazlarMonooksigenazlar (Mikrozomal p450 Monooksigenaz sistemi)

SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ=REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ ÜRETİMLERİ

1.Mitokondriyal respiratuar zincir2.Araşidonik asidt metabolik kaskadı3.Proteaz tarafından yönetilen ksantin oksidaz Enzimi4.Komplement bakteri endotoksin lizozomal enzimler tarafından aktive edilen granülositler ve diğer fagositler5.NADPH oksidaz başta olmak diğer oksidazlar

REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ REAKTİF NİTROJEN TÜRLERİ

Radikalller

O2.- Super Oksid Anyonu NO. Nitrik Oksit

.OH Hidroksil NO2. Nitrojen Dioksit

Non Radikaller

H2O2 Hidrojen Peroksit ONOO- Peroksinitrit

HOCl Hipoklorus asit

DOYMAMIŞ AMİNO ASİTLER VE KÜKÜRT İÇEREN AMİNO ASİTLER

Protein denaturasyonuÇapraz bağlanmaEnzim inhibibasyonuOrgan ve hücre geçirgenliğinde değişmeler

NÜKLEİK ASİT BAZLARI Hücre gelişiminde değişmelerMutasyon

KARBOHİDRATLAR Hücre yüzey reseptörlerinde değişim

DOYMAMIŞ LİPİTLER Kolesterol ve yağ asitlerinin oksidasyonu

KOFAKTÖRLER Nikotinamit ve flavin içeren kofaktörlerin aktifliğinde azalma Askorbat ve porfirin oksidasyon

ANTİOKSİDANLAR a-tokoferol ve y3-karoten gibi antioksidanların aktifliğinin azalması

PROTEİNLER DenaturasyonPeptit zincirinde kırılmalar

DNA Baz modifikasyonlarıZincirde kırılmalar

HYALURONİK ASİT Sinovial sıvının vizkozitesinde değişim

ANTİOKSİDANLAR

İNTRASELLÜLER SİTOKROM OKSİDAZSÜPEROKSİT DİSMUTAZ (SOD)KATALAZGLUTATYON PEROKSİDAZ (GSH-Px)

MEMBRAN E VİTAMİNİ (α-TOKOFEROL)BETA KAROTENLİKOPENKO-ENZİM Q

EKSTRASELLÜLER APOTRANSFERRİNLAKTOFERRİNSERÜLOPLAZMİNALBUMİNVİTAMİN C (ASKORBİK ASİT)ÜRİK ASİTBİLİRÜBİN

SEPSİS OKSİDAN STRES ETKİLEŞİMİ KLİNİK OLARAK KANITLANMIŞTIR

SEPSİS OKSİDATİF STRES ETKİLEŞİMİ KLİNİK OLARAK KANITLANMIŞTIR

SEPSİS REDOKS İMBALANS=OKSİDATİF STRES

ETKİLEŞİMİ KLİNİK OLARAK KANITLANMIŞTIR!

OKSİDATİF HASARIN BELİRLEYİCİLERİNDE ARTIŞ

SERBEST RADİKALLERİN VARLIĞININ KANITLANMASI

KSANTİN OKSİDAZ AKTİVİTESİ

REDOKS REAKTİF DEMİR ARTIŞI

EKZOJEN ANTİOKSİDANLARIN ANORMAL KULLANIMI

ENDOJEN ANTİOKSİDANLARIN KONSANTRASYONLARINDA AZALMA

YOĞUN BAKIM HASTALARINDA •Plazma α-tokoferol düzeyinde azalma •Plazma tiyobarbitürik reaktif substuratında (TBRS) artış

Takeda K, Shimada Y, Amano M, et al. Plasma lipid peroxides and alpha-tocopherol in critically ill patients. Crit Care Med 1984; 12:957±9

SEPTİK ŞOKTA •Plazma α-tokoferol, retinol, β-karoten, likopen düzeylerinde azalma •Plazma Tiyobarbitürik Reaktif Substuratında (TBRS) artış olan hastalarda >3 organ yetmezliği= LİPİD PEROKSİDASYONU

Goode HF, Cowley HC, Walker BE, Howdle PD, Webster NR.Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation inpatients with septic shock and secondary organ dysfunction. Crit Care Med 1995; 23: 646±51

SEPTİK ŞOK VE ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ HASTALARINDA •Plazma C vitamini düzeyinde önemli derecede azalma •Plazma α-Tokoferol, Çinko, Bakır düzeylerinde değişme önemli değişiklik yok

Borrelli E, Roux-Lombard P, Grau GE, et al. Plasmaconcentrations of cytokines, their soluble receptors, andantioxidant vitamins can predict the development of multipleorgan failure in patients at risk. Crit Care Med 1996; 24: 392±7

SEPTİK ŞOK VE SEPTİK ŞOK •Redoks reaktif demir konsantrasyonunda artış •Plazma C vitamini düzeyinde azalma•Lipid peroksidasyonda artış

Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Ascorbyl radical formationin patients with sepsis: effect of ascorbate loading. Free Radic BiolMed 1996; 20: 139±43

SEPTİK ŞOK VE ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİÖlen hastaların total antioksidan düzeyinde azalma

Cowley HC, Bacon PJ, Goode HF, Webster NR, Jones JG,Menon DK. Plasma antioxidant potential in severe sepsis: acomparison of survivors and nonsurvivors. Crit Care Med 1996;24: 1179±83

SEPSİS VE SEPTİK ŞOK HASTALARINDA•Sepsis hastalarında total antioksidan kapasite azalır•Septik Şok hastalarında bilirübin artışına bağlı olarak toplam antioksidan kapasite artar

Pascual C, Karzai W, Meier-Hellmann A, et al. Total plasmaantioxidant capacity is not always decreased in sepsis. Crit Care Med 1998; 26: 705±9

SEPTİK VE SAĞLIKLI VE ENFEKTE OMAYAN HASTALAR KARŞILAŞTIRILDIĞINDA•Ksantin oksidaz düzeyi artar•Serbest Radikal konsantrasyonu artar

Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Xanthine oxidase activity free radical generation in patients with sepsis syndrome. Crit Care Med 1996; 24: 1649±53

SEPTİK YENİDOĞAN HASTALARINDA •Ksantin oksidaz düzeyi artar•Superoksid dismutaz artar•Glutatyon peroksidaz aktivitesi artar•Malondialdehit seviyesi artar•Lipid Peroksidayonu da artar•Reaktif oksijen türleri artar•Antioksidan sistemler yetersiz kalmaktadır•Hücre hasarı önlenemektedir

Batra S, Kumar R, Seema, Kapoor AK, Ray G. Alterations in antioxidant status during neonatal sepsis. Ann Trop Paediatr 2000; 20: 27±33

İnsan va hayvan endotel hücre kültürlerinde TNF –α uygulanınca GSH azalır

Victor VM, Rocha M, De la Fuente M.Immune cells: free radicals and antioxidants in sepsis.Int Immunopharmacol. 2004 Mar;4(3):327-47.

SEPSİS MODELİNDE•Plazma GSH düzeyi düşük•Doku GSH düzeyi yüksektir(özellikle karaciğerde)

Malmezat T, Breuille D, Capitan P, Patureau Mirand P, Obled C.Glutathione turnover is increased during the acute phase of sepsis in rats. J Nutr 2000; 130: 1239-46

LPS ENDOTOKSİK ŞOK MODELİ•Plazma antioksidan kapasitesi azalır•Karaciğer GSH düzeyi azalması bu duruma eşlik eder

Carbonell LF, Nadal JA, Llanos MC, Hernandez I, Nava E,Diaz J. Depletion of liver glutathione potentiates the oxidative stress and decreases nitric oxide synthesis in a rat endotoxin shock model.Crit Care Med 2000;28:2002–6.

SEPTİK ÇOCUK HASTALARDA •Kan GSH düzeyi ve sentez seviyesi düşük•Kan redoks oranı (GSSH:GSH) artmıştır•Oksidatif stres artmıştır

Lyons J, Rauh-Pfeiffer A, Ming-Yu Y, Lu XM, Zurakowski D, et al. Cysteine metabolism and whole blood glutathione synthesis in septic pediatric patients. Crit Care Med 2001; 29:870– 7.

•Erken ve uzamış sepsiste selenyum düzeyinde azalma mortaliteyi 3 kat arttırır

Forceville X, Vitoux D, Gauzit R, Combes A, Lahilaire P, Chappuis P. Selenium, systemic immune response syndrome,sepsis, and outcome in critically ill patients. Crit Care Med 1998;26: 1536±44

SEPSİS OKSİDAN STRES ETKİLEŞİMİHİSTOPATOLOJİK OLARAK NASILDIR

Guha M, Mackman N. LPS induction of gene expression in human monocytes Cell Signal 2001; 13: 85±94

SEPSİS VE SEPTİK ŞOKUN TEMEL MODÜLATÖRÜ“NÜKLEER FAKTÖR –κβ” dır

Barnes PJ. Nuclear factor nB. Int J Biochem Cell Biol1997;29:867– 70.

“NF-κβ” HÜCREDE OKSİDATİF STRESİN ORTAYA ÇIKIŞINDA ETKİNDİR

NFκβ ve AP-1 İNTRASELLÜLER REDOKS DENGESİ İLE REGÜLE EDİLEN TRASKRİPSİYON FAKTÖRLERİDİR

Antioksidanlar NF κβ aktivasyonunu azaltırken

AP-1 aktivasyonunu arttırır

OksidanlarNF κβ aktivasyonunu güçlü biçimde

artırırken AP-1 aktivitesini orta derecede devam

etmektedir

•Sun Y, Oberley LW. Redox regulation of transcriptional activators.Free Radic Biol Med 1996;21:335–48.•Bowie A, O’Neill LA. Oxidative stress and nuclear factor-nB activation: a reassessment of the evidence in thelight of recent discoveries. Biochem Pharmacol 2000;59:13–23•Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H2O2 and antioxidants have opposite effects on activation of NFnB and AP-1 in intact cells: AP-1 as secondary antioxidant-response factor. EMBO J 1993;12:2005– 15

LPS eklenen bir hayvan çalışmasında•Organlarda NFκβ aktivasyonunda artış •Her iki akciğer dokusunda mRNA artışı IL-6 ve TNF –α protein ekpresyonu artışı Bu sonuç oksidatif stresi kanıtlayan hücre deneylerinin hayvanlarda kanıtlanmasıdır

Blackwell TS, Yull FE, Chen CL, Venkatakrishnan A, Blackwell TR, et al. Multiorganic nuclear factor kappa B activation in a transgenic mouse model of systemic inflammation.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1095 – 101

“NF-κβ” HÜCREDE OKSİDATİF STRESİN ORTAYA ÇIKIŞINDA ETKİNDİR

Araştırmalarda ölen sepsis hastalarının izole lökositlerinde NFκβ aktivitesi artış saptanmıştır

NFκβ yüksekliğinin APACHE II skorlarını ve mortaliteyi belirleyen önemli bir kriter olabilir

Bohrer H, Qiu F, Zimmermann T, Zhang Y, Jllner T, et al. Role of NFnB in the mortality of sepsisJ Clin Invest 1997; 100:972– 85

APACHE II skorları yüksek hastalar arasında NFκβ yüksek olanlar daha mortal seyretmektedir

Arnalich F, Garcia-Palomero E, Lopez J, Jimenez M, Madero R, et al. Predictive value of nuclear factor nB activity and plasma cytokine levels in patients with sepsis. Infect Immun2000;68:1942–5.

NF-κβ REGÜLASYONU HÜCRENİN REDOKS STATÜSÜNÜN KONTROLÜNDEDİR….

NF-κβ GSSH:GSH oranına göre çalışan γGCS enziminin “up”-regülasyonunda etkindirBu etkileşimde özellikle TNF-α ve IL-1β uyaranları önemlidir

Tiyoredoksin diğer önemli sülfür içeren redoks homeostazis sorumlusudur!NFκβ ın nükleusta DNAya bağlanması için tioredoksin tarafında redüksiyonu gerekmektedirTiyoredoksin ancak dual rol oynamaktadır Sitoplazmada Iκβkinaz sinyali ile etkileşime girerek Iβ degregasyonunu önlerNükleer redoks faktör (Redoxfaktör-1) üzerinden indirekt etkileşime girerek AP-1 aktivasyonunu etkiler.Böylece redoks sistemi gen ekspresyonu ve protein sentezi için modifikasyonlar yapar

•Griffith OW. Biologic and pharmacologic regulation of mammalian glutathione synthesis. Free Radic Biol Med1999;27:922– 35.•Arrigo AP. Gene expression and the thiol redox state. FreeRadic Biol Med 1999;27:936– 44.

Kültür hücrelerine H2O2 eklendiğinde NFκβ aktive olmaktadır

İntrasellüler ROS düzeyini etkileyerek NFκβ aktivasyonunu etkileyen enzimlerin sentezi inhibe edildiğinde durumlarda ikincil santral mesajcı Hidrojen Peroksit gibi durmaktadır!

Schmidt KN, Amstad P, Cerutti P, Baeuerle PA. The roles of hydrogen peroxide and superoxide as messengers in the activation of transcription factor NF-kappa B. Chem Biol 1995;2:13–22.

Schreck R, Meier B, Mannel DN, Droge W, Baeuerle PA.Dithiocarbamates as potent inhibitors of nuclear factorkappa B activation in intact cells. J Exp Med 1992;175:1181– 94.

SEPSİS VE SEPTİK ŞOKTAKSANTİN OKSİDAN AKTİVİTESİ ÖNEMLİDİR!

Sepsis ve septik şok ölümlerinde ksantin oksidan düzeyinönemli derecede yüksektir

Luchtemberg MN, Petronilho F, Constantino L, Gelain DP, Andrades M, Ritter C, Moreira JC, Streck EL, Dal-Pizzol F. Xanthine oxidase activity in patients with sepsis.Clin Biochem. 2008 Oct;41(14-15):1186-90.

Akut pankreatit modelinde ksantin oksidaz inhibörü allopürinol sistemik organ hasarını önleyebilmiştir

Folch, E., Gelpı, E., Rosello -Catafau, J., and Closa, D. (1998) Free radicals generated by xanthine oxidase mediate pancreatitis-associatedorgan failure.Dig. Dis. Sci., 43, 2405 – 2410.

Ksantin ve ksantin oksidaz artışı ile akut pankreatit modelinde akciğer endotel hücresinde serbest radikallere bağlıp-selektin artışı izlenmiştir

Folch, E., Salas, A., Panes, J., Gelpi, E., Rosello-Catafau, J.,Anderson, D. C., Navarro, S., Pique, J. M., Fernandez-Cruz, L.,and Closa, D. (1999) Role of P-selectin and ICAM-1 in pancreatitis induced lung inflammation in rats, significance of oxidative stress. Ann. Surg., 230, 792 – 798.

SEPSİS VE SEPTİK ŞOKTAKSANTİN OKSİDAN AKTİVİTESİ ÖNEMLİDİR!

ANTİOKSİDAN YAKLAŞIM

NAC TEDAVİSİ NFκβ AKTİVASYONUNU ÖNLER

REDOX STATÜSÜNÜ İYİLEŞTİREREK HAYATTA KALIMI ARTIRIR

Bounous G, Molson JH. The antioxidant system. AnticancerRes 2003;23:1411 –5.

Glutatyon hücrede %90 non-protein düşük moleküllü indirgenmiş tiyolleri içerir ve en önemli antioksidandır

Hücre içi serbest radikal temizleyici ve redoks dengesi göstergeci olarak çok önemlidir

Sistein zengin protein konsantrelerinin GSH için efektif bir sistein sistemi olacağını göstermiştir

N ASETİL- L-SİSTEİN (NAC) BİR SÜLFİDRİL VERİCİDİRİNTRASELLÜLER GSH İÇİN SİSTEİN TEMİN EDER

GSH İMMUN MODULASYONUNDA ÇOK ÖNEMLİDİRENDOTOKSEMİK SEPTİK ŞOK MODELİNDENFκβ inhibe ederSitokin ve adezyon molekülü ekspresyonunu azaltırOksidatif stresi azaltır

Blackwell TS, Blackwell TR, Holden EP, Christman BW,Christman JW. In vivo antioxidant treatment suppresses nuclearfactor-nB activation and neutrophilic lung inflammation.J Immunol 1996;157:1630 –7

SEPSİS ÖNCESİ NAC TEDAVİSİNFκβ aktivitesini azaltırTNF-α salınımını azaltırYaşam süresini uzar

Zhang H, Spapen H, Nguyen DN, Benlabed M, Buurman WA, Vincent JL. Protective effects of N-acetyl-L-cysteine in endotoxemia. Am J Physiol 1994;266:H1746– 54

SEPSİS SIRASINDA NAC TEDAVİ MODELİ TNFα azalmaKaraciğer GSH artış

Fox ES, Brower JS, Bellezzo JM, Leingang KA. N-acetyl-L-cysteine and a-tocopherol reverse the inflammatory response in activated rat Kupffer cells. J Immunol 1997;158:5418– 23.

NAC+VİTAMİN E+Β-KAROTEN UYGULANAN SEPSİS MODELİAkciğer hasarlanmasını lipid peroksidi azaltarak sınırlar

Cuzzocrea S, Mazzon E, Dugo L, Serraino I, Ciccolo A, et al.Protective effects of N-acetyl ysteine on lung injury and red blood cell modification induced by carrageenan in the rat.FASEB J 2001;15:1187–200

PERİTONEAL LAVAJLA OLUŞTURULAN ENDOTOKSİK ŞOK MODELLERİNDEROS ,TNF-α ve MDA seviyelerini azaltırGSH:GSSH ve oranını ve iNOS azaltır

Kheir-Eldin AA, Motawi TK, Gad MZ, Abd-ElGawad HM.Protective effect of vitamin E, h-carotene and N-acetylcysteine from the brain oxidative stress induced in rats by lipopolysaccharide. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:475– 82

İNSAN ÇALIŞMALARINDA NAC

Yüksek doz NAC ve glutatyonun birlikte uygulanmasının oksidatif stres belirleyicilerini ciddi derecede düşürdüğü saptanmıştır

Ortolani O, Conti A, Gaudio RA, Moraldi E, Cantini Q,Novelli G. The effect of glutathione and N acetyl cysteine on lipoperoxidative damage in patients with early septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1907 –11.

NAC ile mekanik ventilasyon uygulanan yoğun bakım hastalarında 24 saat sonunda oksijenasyonda iyileşme, statik kompliyans düzelme, IL-8 düzeyinde azalma saptanırken hayatta kalım üzerine etkisi olmadığı da bildirilmiştir

Peake SL, Moran JL, Leppard PI. N-acetyl-L-cysteinedepresses cardiac performance in patients with septic shock. Crit Care Med 1996;24:1302–10

Sepsise bağlı ARDS olgularında NAC ve prosistein ile kardiyak indeksi arttırırken eritrositlerde GSH düzeyi yükselmiştir

Bernard GR, Wheeler AP, Arons MM, Morris PE, Paz HL, et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The antioxidant in ARDS study group. Chest 1997;110:164– 72

Mekanik Ventilasyon uygulanan travma yoğun bakım hastalarında yüksek doz n-asetil-l-sistein(12gr/gün) immunoinflamatuar bir üstünlük saptanamıştır Ventilatör parametreleri değişmezken kreatin yükselmesi dikkat çekicidir

The immunological benefit of higher dose N-acetyl cysteine following mechanical ventilation in critically ill patients DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014; 22(1)57

C VİTAMİNİN NF-κβ AKTİVASYONUNU SUPRESE ETTİĞİNİ GÖSTERMİŞTİRİNFLAMATUAR, NEOPLASTİK, APOPTOTİK EYLEMLERİ

ETKİLEYEBİLİR Mİ?

Hayvan çalışmalarında yüksek doz C vitaminin oksidatif streste koruyucu etkisi gösterilmiştir

Ball SS, Weindruch R, Walford RL. Free radicals, ageing anddegenerative diseases. In: Johnson JJE, Walford R, HarmanD, Miquel J, editors. Antioxidants and the Immune Proccess.New York: Liss; 1996. p. 427–56.

Endotoksemik sepsisteNFκβ aktivasyonunu inhibe eder TNF- α düzeyi azalır

Staal FJ, Roederer M, Raju PA, Anderson MT, Ela SW,Herzenberg LA. Antioxidants inhibit stimulation of HIVlong terminal repeat-directed transcription. AIDS Res HumRetroviruses 1993;9:299– 306.

Fare modelinde düşük C vit düzeylerinde septik şokta ekzojen C vit ile makrofajda adezyon ve superoksid yapımı artarLenfosit fonksiyonlarını modüle eder

Victor VM, Guayerbas N, Puerto M, Medina S, De la FuenteM. Ascorbic acid modulates in vitro the function of macrophages from mice with endotoxic shock. Immunopharmacology2000;46:89– 101.

Kültüre endovasküler hücresinde bakteri replikasyonu ve hidrojen peroksit yaralanmasını vitamin C inhibe etmektedir

Armour J, Tyml K, Lidington D, Wilson JX. Ascorbate prevents microvascular dysfunction in the skeletal muscle of the septic rat. J Appl Physiol 2001;90:795– 803

İnsan septik kas modelinde C vitamini ile iNOS sentez inhibisyonu ve oksidan düzeyinde azalma gösterilmiştir

Wu F, Wilson JX, Tyml K. Ascorbate inhibits iNOS expressionand preserves vasoconstriction responsiveness in skeletalmuscle of septic shock. Am J Physiol 2003;285:R50 –6.

C vitamini TNF-α üzerinden NIK ve IKK aktivitesini bloke ederek NFκβ aktivasyonunu suprese ettiğini göstermiştir

Carcamo JM, Pedraza A, Borquez-Ojeda O, Golde DW.Vitamin C suppresses TNF alpha-induced NF kappa B activation by inhibiting I kappa B alpha phosphorylation. Biochemistry 2002;41:12995 –3002.

VİTAMİN E BİR İMMUN MODÜLATÖRDÜRİNFLAMATUAR HÜCRELERİN AKTİVASYONUNU

SİNYAL DÜZEYİNDE KESER

Lipid peroksidasyon zincirindeki kırılmayı sağlayan antioksidan özelliğindedir

Traber MG, Packer L. Vitamin E: beyond antioxidant function.Am J Clin Nutr 1995;62:S1501–9. Azzi A, Boscoboinik D, Chatelian E, Ozer NK, Stauble B.D-alpha-tocopherol control of cell proliferation. Mol Aspects Med 1993;14:265–71.

Hayvan modellerinde Erken α-tokoferol uygulaması makrofajlarda LPS indüklü TNF-α aktivitesi ve PGE2 sentezini inhibe etmektedir

Mendez C, Garcia Y, Maier RV. Antioxidant attenuates endotoxin-induced activation of alveolar macrophages. Surgery 1995;118:412– 20.

Vitamin E eksikliği olan hayvan modellerinde Nötrofiller lipid peroksidayonunda artışHidrojen peroksit üretiminde artışKemotaksi ve fagositozda depresyon gösterirler

Machlin LJ. Vitamin E. In: Machlin LJ, editor. Handbook of Vitamins. New York: Marcel Dekker; 1984. p. 99– 146.

Vitamin E yetersiz diyetlerde ,T ve B hücrelerin mitojenik cevabı deprese olurIL-2 yapımı azalır

Bendich A. Antioxidant vitamins and their functions in immune responses. Adv Exp Med Biol 1990;262:35– 55

Vitamin E hayvan modellerinde Hepatik lipid peroksidasyonunu azaltır Dissemine intravasküler koagülasyonu azaltır Plazma laktat düzeyini azaltır

Yoshikawa T, Murakami M, Kondo M. Endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in vitamin E deficient rats. Toxicol Appl Pharmacol 1984;74:173– 8.

Sepsis modelinde peritondan sağılan makrofajlar E vitamini ile Superoksid yapımı azalırFosfataz aktivitesi azalırPGE2 yapımı inhibe olur

Sakamoto W, Fujie K, Nishihira J, Mino M, Morita TI, Murota S. Inhibition of PGE2 production in macrophages fromvitamin E-treated rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1991;44:89 – 92.

Farelerde Vit E makrofajlarda PGE2 yapımını ve COX aktivitesini azaltır

Beharka AA, Wu D, Serafini M, Meydani SN. Mechanisms of vitamin E inhibition of cyclooxigenase activity in macrophages from old mice: role of peroxynitrite. Free Radic Biol Med 2002;32:503– 11.

Domuz septik modelde yaşayan veya ölü tüm hayvanlarda plazma Vit E düşerOksidatif stresin belirleyicisi olan plazma 8- iso-prostaglandin F2 ALFA artışı ölen hayvanlarda belirgin yüksektir

Basu S, Eriksson M. Vitamin E in relation to lipid peroxidation in experimental septic shock. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000;62:195–9

İnsanda oral vitamin E 8 haftalık 1200 mg α-tokoferol uygulanan sağlıklı kişilerden sağılan monosit fonksiyonlarında•LPS yanıtı suprese olur: Solunumsal patlamada ROS yapımı azalır IL-1β azalır•Monosit-endotel adezyonu azalır

Devaraj S, Li D, Jialal I. The effects of alpha tocopherol supplementation on monocyte function. Decreased lipid oxidation,interleukin 1 beta secretion, and monocyte adhesion to endothelium. J Clin Invest 1996;98:756–63.

İnsanda da oksidatif stres ile düşük E vit düzeyi gösterilmiştir

Takeda K, Shimada Y, Amano M, Sakai T, Okada T, Yoshiya I. Plasma lipid peroxides and alpha-tocopherol in critically ill patients. Crit Care Med 1984;12:957–9.Goode HF, Cowley HC, Walker BE, Howdle PD, Webster NR. Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation in patients with septic shock and secondary organ dysfunction. Crit Care Med 1995;23:646– 51.

DİMETİLSÜLFOKSİD (DMSO)

Endotoksemik ve septik şok modellerindetranskripsiyon faktör aktivitesini regüle ederek koruyucu olduğu gösterilmiştir

Sepsis indüksiyonundan önce DMSO ile ön tedavi NF κβ aktivasyonunu inhibe eder ICAM-1 gen ekspresyonunu inhibe eder

Sepsis sonrası DMOS uygulamasıTranskripsiyonel aktivite ve ICAM-1 gen ekspresyonunu azaltmaktadır

•Marshall LF, Camp PE, Bowers SA. Dimethyl sulfoxide forthe treatment of intracranial hypertension: a preliminary trial. Neurosurgery 1984;14:659– 63.•Chang CK, Llanes S, Schumer W. Inhibitory effect of dimethylsulfoxideon nuclear factor-nB activation and intercellular adhesion molecule I gene expression in septic rats. J SurgRes 1999;82:294–9.• Chang CK, Albarillo MV, Schumer W. Therapeutic effect ofdimethyl sulfoxide on ICAM-I gene expression and activation of NF-nB and AP-1 in septic rats. J Surg Res 2001;95:181–7.

LAZAROİDLER

21 aminosteroid ilaçlardırPotent antiinflamatuar ve antioksidan özelliktedirler

Köpek endotoksemi modelinde Karaciğer kan akımında iyileşme, yapısal ve endotel hücre reservinde artış gösterilmiştir

Farede Sepsis modelinde Serbest radikal süpürücülük ve araşidonik asit metabolizmasını değiştirerek artmış renal vasküler direnci suprese eder renal kan akımını iyileştirir

Farede endotoksik septik şok modelindeNFκβ aktivasyonunu Iκβdegragasyonunu önleyerek inhibe eder ve proinflamatuar gen aktivasyonunu suprese eder

•Krysztopik RJ, Matheson PJ, Spain DA, Garrison RN, WilsonMA. Lazaroids and pentoxifylline suppress sepsis-inducedincreases in renal vascular resistance via alteredarachidonic acid metabolism. J Surg Res 2000;93:75 –81.•Okada K, Marubayashi S, Fukuma K, Yamada K, Dohi K.of the 21-aminosteroid on nuclear factor nB activationof Kupffer cells in endotoxin shock. Surgery 2000;127:79– 86.

PİROLİDİN DİTİYOKARBAMAT (PDTC)

Suda eriyen küçük molekül ağırlıklı maddedirAntioksidan özellikler gösterir

PDTC ile tedavi edilen septik ratlarda NFκβ üzerindeki doğrudan inhibisyon etkisinden başka antioksidan özelliği ile mortaliteyi azalttığı saptanmıştır

Ratlarda septik şok modelinde LPS indüklü Iκβ degregasyonunu önleyerek NFκβ aktivasyonunu inhibe eder ve İNOS TNFα ve diğer mediyatör ekspresyonunu azaltır

•Meisner M, Schmidt J, Schywalsky M, Tschaikowsky K.Influence of pyrrolidine dithiocarbamate on the inflammatory response in macrophages and mouse endotoxin shock. IntJ Immunopharmacol 2000;22:83– 90.•Snyder JG, Prewitt R, Campsen J, Britt LD. PDTC andMg132, inhibitors of NF-kappaB, block endotoxin induced vasodilation of isolated rat skeletal muscle arterioles. Shock2002;17:304– 7.

TEMPOL Deneysel olarak çoklu organ yetmezliği modellerindeSerbest radikal süpürücülüğü ile yetmezliğin şiddetini azaltırTNF ve NFκβ düşürürEndotoksemide iNOS azaltır

NATUREL ANTİOKSİDAN NAO VE APOCİNİN NAO v e aposinin ile ön tedavide farelerde kalp kası oksidatif stresini azaltır

DİMETİL TİYOÜRE Septik modelinde zayıf hidrojen peroksit süpürücülüğüne rağmen TNF ve NF azaltarak mortaliteyi azaltır

PBN LPS kaynaklı sepsis modelindeMakrofajlarda NFκβ -DNA bağlanma kapasitesini inhibe ederiNOS sentezini inhibe ederProinflamatuar sitokin ekspresyonu ve antiinflamatuar IL-10 “up” regülasyonu ile NFκ ve AP-1 aktivasyonunu etkiler

MDL 101,002 TNF sekresyonunu azaltarak LPS indüklü sepsis modelinde organ disfonksiyonu ve mortaliteyi azaltır

SERBEST RADİKAL SÜPÜRÜCÜ DCDC LPS indüklenmiş murin makrofaj modelindeIκβ degragasyonunu ve NFκβ aktivasyonunu inhibe ederNO yapımını azaltır

Sepsis tedavisinde NF aktivasyonunu inhibisyonu avantajlı gözükmektedir

Aktive protein C , antisenseoligonükleotidler, steroidler, proteaz inhibitörleri,d-aminoasid peptidler,glucanlar, VIP ve PACAP inflamasyon ve sepsis oluşumunda NFκβ inhibe ederTEORİK OLARAK NFΚΒ İNHİBİSYONU AŞIRI İNFLAMATUAR SALINIMINI ÖNLER PRATİKTE HAYAL KIRIKLIĞIDIR!

Transgenik aşırı ekspresyon ve gen yok edici çalışmalar Endotoksemi duyarlılığında azalma sağlamıştırLPS takiben hipotansiyonda azalma yaşam oranında artış olmuştur

Abate A, Schroder H. Protease inhibitors protect macrophages from lipopolysaccharide-induced citotoxicity: possible role for NF-nB. Life Sci 1998;62:1081– 8.Fujihara SM, Cleaveland JS, Grosmaire LS, Berry KK, Kennedy KA, et al. A D-amino acid peptide inhibitor of NF-nBnuclear localization is efficacious in models of inflammatory disease. J Immunol 2000;165:1004– 12.Williams DL, Ha T, Li C, Kalbfleisch JH, Laffan JJ, FergusonDA. Inhibiting early activation of tissue nuclear factornBand nuclear factor interleukin 6 with (1-3)-h-D-glucanincreases long-term survival in polymicrobial sepsis. Surgery1999;126:54– 65.Mirochnitchenko O, Prokopenko O, Painitkar U, Kisler I,Powell WS, Inouye M. Endotoxemia in transgenic miceoverexpressing human glutathione peroxidases. Circ Res2000;87:289– 95.

SonuçReaktif oksijen türleri (ROS) organizmanın doğal ürünleridirROS bir sebep değil sonuçturROS varlığı immuninflamatuar sistemin kaçınılmaz bir gerekliliğidirROS patolojik koşullarda hücre hasarlanması ve hücre ölümüne yol açmaktadırROS üretiminin sınırlanması kadar antioksidan sistemlerin güçlendirilmesi son derece önemlidirROS etkilerini doğrudan veya NFκβ gibi intrasellüler sinyal sistemleri üzerinden oluşturabilirlerBU sepsis ve septik şoka bağlı organ hasarlanması çalışmalarında yeni model ve tedavi yaklaşımlarının gündeme gelmesi demektir