seminar 29-11-2013 cytokines en bot osteoporose werkgroep
TRANSCRIPT
Cytokines en Bot
Inzichten vanuit de immunologie
Erik LubbertsErasmus MC
Afdelingen Reumatologie & Immunologie
Rotterdam
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
(potentiële) belangenverstrengeling Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijvenGeen
• Sponsoring of onderzoeksgeld
• Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
• Andere relatie, namelijk consultancy
• Reumafonds
• Novartis
• ROCHE
• Merck Serono
• AbbVie
• Janssen Research
Disclosure belangen spreker
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Inhoud• “Osteoimmunology”
• Bot-structuur en -functie (osteoblast/osteoclast/osteocyt)
• Verschillende voorlopercellen osteoblast / osteoclast
• RANKL/RANK/OPG systeem
• Pathogenese van osteoporose:
veranderingen in immuunsysteem?
• ontsteking
• ‘aging’ (post-menopausaal)
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Wat wordt er verstaan onder de term ‘osteoimmunology’ / osteoimmunologie?
A. Interdisciplinair onderzoeksgebied dat zowel de
osteologie als immunologie bestudeert
B. Interdisciplinaire benadering om te begrijpen hoe botcellen het immuunsysteem en hematopoietischecellen beïnvloeden en hoe hematopoietische cellen en het immuunsysteem botcellen beïnvloeden
C. Interdisciplinaire benadering om de ‘cross-talk’ tussen
botcellen en het immuunsysteem te begrijpen
D. A, B, en C
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Het “osteoimmuun” systeem
Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Bot homeostase
Bot homeostase wordt gereguleerd door de balans tussen botvorming en botafbraak (resorptie), gecoördineerd door osteoblasten en osteoclasten
In volwassenen: meer dan 10% van het totale bot wordt elk jaar vervangen
Osteoblasten (lifespan 3 maanden tot 1,5 jaar) en osteoclasten (lifespan 7 weken) worden gereguleerd door lokale groeifactoren en cytokines maarook door onderdelen van het immuunsysteem
Verlies van deze balans leidt tot botziekten zoalsosteoporose(nettoverlies van botmassa) of osteopetrose(te veel botvorming, verhoogde bot-dichtheid)
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Schematische weergave van bot matrix
D. Heinegard et al., Structure and biology of cartilage and bone matrix noncollagenous macromolecules. FASEB J 1989, 3:2042-51
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Schematische weergave van de ontwikkeling van botcellen.
Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Osteoclastenzijn afkomstig van hematopoietische voorloper cellenwaarvan
ook immuuncellenafkomstig zijn
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Figure 1-3
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Leukocyten
Fagocyten Lymfocyten
•Neutrofiel polymorfen:-neutrofiel-baso-eo
•monocyten•macrofagen
Niet-specifiekImmuunsysteem
•B-lymfocyt•T-lymfocyt•Nul-cellen:-NK cellen-K cellen
SpecifiekImmuunsysteem
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
dendritic cell (mDC)
macrophage
monocyte imDC pre-OC osteoclast (OC)
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Lubberts E et al.
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Lubberts E et al.
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Welk moleculair mechanisme speelt een crucialerol in botafbraak / osteoporose?
A. Interactie tussen osteoblasten en (pre) osteoclastenvia
RANKL/RANK systeem
B. Activatie van osteoclasten door T cellen
C. Activatie van osteoclasten door proinflammatoire cytokines
zoals TNF, IL-1, IL-6, en RANKL waarbij osteoblasten niet
altijd noodzakelijk zijn
D. A, B, en CCytokines en Bot O
steoporose werkgroep
RANKL = receptor activator of NF-kB ligand(Tumor necrosis factor (TNF)-related cytokine)
•andere namen:OPGL (osteoprotegerin ligand)ODF (osteoclast differentiation factor)TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine)
RANK = receptor activator of NF-kB (TNF receptor family)•type I transmembrane protein
OPG= osteoprotegerin (soluble TNF-related protein)•decoy receptor, structureel verschillend van RANK
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
hematopoieticOC precursor
differentiation
Bone
fusion and activation
OPG
RANKL
RANK
Osteoblast/bone stromal cells
M-CSF
From: Gravallese, E. et al. AR, 2001
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Cellen en cytokines verantwoordelijk voor vernieuwing OC
From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Mechanisme van bot remodeling
From: Martin et al. New mechanism and targets in the treatment of bone fragility. Clinical Science 2007, 112: 77-91
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
From: Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005, 115: 3318-3325.
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Signaal transductie tijdens osteoclastogenese
Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304
OSCAR
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Osteoimmunologische interacties tussen osteoclasts en osteoblasts
Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304
OSCAR
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Ontstekings-gemedieerde bot resorptie
Rheumatoid Arthritis
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
C D
A B
RANK RANKL
TRAPRANKL
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Mechanisme van botafbraak (artritis)
Sato et al. 2006. Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology. Curr Opin Rheum 18: 419-426
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Vele cellulaire interacties en cytokine signaal routes zijn betrokkenbij de aansturing van chronische, destructieve synovitis
Modified scheme from: Arend W. Semin Arthritis Rheum. 2001;30(suppl 2):1-6; Arend WP, Dayer J-M. Arthritis Rheum. 1990;33:305-315.
B cell
T cell
Antigen-Presenting
Cells
B cell ormacrophage
Synoviocytes
Pannus
Articularcartilage
Production of collagenase and otherneutral proteases
IL-1 andTNF-αααα Chondrocytes
RheumatoidFactors/ACPA
Soluble factors and direct cell–cellcontact
Macrophage
HLA -DR
Immune complexesBacterial productsIL-1, TNF- αααα, etcRANKL
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Schematische weergave van cellulaire routes betrokkenbij gewrichtsontsteking (synovitis) en gewrichtsdestructie
E. Lubberts. IL-17/Th17 targeting: on the road to prevent chronic destrucitve arthritis? Cytokine 2008, Feb;41(2):84-91.
?
Bone
Cartilage
Bone and cartilage erosion
Pannus
Chondrocytes
Osteoclast
APC
Th2 Th1
IL-12TGFβ,
IL-4
B cell
IFN-γIL-4
Mono/MØ
Fibroblast
TNFα, IL-1, IL-6
MMPs, RANKL, IL-6
(auto) Antibodies / IC
RANKL/OPG
Bone
Cartilage
Bone and cartilage erosion
Pannus
Chondrocytes
Osteoclast
APC
Th2 Th1
IL-12TGFβ,
IL-4
B cell
IFN-γIL-4
Mono/MØ
Fibroblast
TNFα, IL-1, IL-6
MMPs, RANKL, IL-6
(auto) Antibodies / IC
RANKL/OPG
Th17
IL-23IL-6
IL-17A, IL-17FIL-21, IL-22
Th17
IL-23IL-6
IL-17A, IL-17FIL-21, IL-22
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Functies van cytokines in de regulatie van osteoclastdifferentiatie door T cellen
Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
(activated)
T
osteoblast
synoviocyte
boneresorption
OCDC
IL-1
IL-1
/TN
F
RANKL
osteoclastogenesis
IL-17
RANKL
RANKL
IL-17
pre-oc
RA
NK
L
RAN
KL
IL-4OPG
-
-
-
-
OPGTGFbeta
TGFbeta
+
From: Lubberts et al. Cytokine regulation of bone erosion. PIR 2004.
TNF
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9
Voorbeeld van de rol van een geactiveerde T cell dmv IFN-gamma op de osteoclast vorming en functie
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Verhoogde osteoclastogenese door Th17 cellen in een co-cultuur systeem maar niet in een RANKL-M-CSF systeem
From: Sato et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone Destruction. J Exp Med 2006, 203: 2673-82
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Mechanisme van bot destructie in RA
Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Anti-reumatische “middelen” voor het onderdrukken van bot destructie
Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Pathogenese van osteoporose: verandering in immuunsysteem?
� ‘Aging’ (post-menopausaal)
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Wat is de “common factor” tussen post-menopausale osteoporose en ontsteking
geïnduceerde botafbraak?
� A. Het RANKL/RANK/OPG systeem
� B.. Proinflammatoire cytokines zoals IL-1, TNF, IL-6
� C. T cellen
� D. A, B, en C
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Effect van ovariectomy met vervolgens oestrogeen therapie op de productie van IL-1, TNF, en GM-CSF ( PBMC)
From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27
Oestrogeen therapie(oraal: 0,625 mg/dag)
gestart 4 wkn na OVX (n=9)
IL-1
TNF
GM-CSFCytokines en Bot O
steoporose werkgroep
Oestrogeen deficiëntie leidt tot verhoogde RANKL expressie op BMC, T en B cellen in postmenopausale vrouwen
From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27
PremenopausaalOestrogeen deficiënt postmenopausaalOestrogeen behandeld postmenopausaal
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Schematische weergave van de belangrijkste mechanismen en ‘feedback’interacties die door oestrogeen deficiëntie leiden tot botverlies
From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
T cel deficiënte muizen zijn beschermd tegen ovariectomy (OVX)-geïnduceerd botverlies
From: Weitzmann et al. The role of T lymphocytes in bone metabolism. Immunol Reviews 2005, 208: 154-168.
Specifieke rol voor T cel TNF
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Oestrogeen remt T cel TNF productie door regulatie van T cell differentiatie en activiteit in beenmerg, thymus, en perifere lymphoide klieren
From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
From: De Martininis et al. 2006. Senile osteoporosis: Is it an immune-mediated disease? Inflamm. Res. 55:399-404
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Take home messages
1. “Osteoimmunology”: interdisciplinair onderzoeksgebieddat de interactie tussen het immuunsysteem en het ‘musculoskeletal’ systeem bestudeert
2. De homeostase van het ‘musculoskeletal’ systeem wordtin belangrijke mate beïnvloed door pathways die overlap vertonen in botbiologie en biologie van ontsteking
3. Er zijn steeds meer bewijzen dat osteoporose is geassocieerd met veranderingen in het immuunsysteem
4. T cel / proinflammatoire cytokine(s) spelen niet alleeneen rol in ontstekings-geïnduceerde botresorptie maarmogelijk ook in post-menopausale osteoporose
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep
Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep