Scuola di Specializzazione in Endocrinologia

Symptoms and signs will reflect the type of fiber damage

DPN is primarily a sensory neuropathy Thinly myelinated or unmyelinated fibers:

pain, altered cold, heat, light touch Large myelinated fibers: vibration,

proprioception Most frequently: both fiber types are

involved

Onset (acute or insidious) and course (monophasic or fluctuating)

Sensory Symptoms: Numbness, loss of sensation (Negative symptoms, 80% pts); Tingling, prickling, burning, pain (Positive symptoms, 20% pts)

Motor Symptoms (Rare): Weakness, primarily distal

Inspection: Dry, atrophic skin, loss of hair and sweating, distal muscle atrophy

Sensory (most common): Vibration and proprioception (large fiber)

Light touch and pinprick (small fiber) Motor (less common): Distal muscle

weakness Reflexes: Absent or depressed

Valutazione della sensibilità

elettromiografia

Soglia di vibrazione

Soglia di discriminazionetermica

Integrità della mielina

Fibre di calibromaggiore

Fibre piccole e Senza mielina

Soglia di discriminazione termica

Piccole fibre

Grosse fibremieliniche

Indagini elettrofisiologiche

Costituiscono il metodo più sensibile, riproducibile e di facile uso per valutare la funzione dei nervi.

Esse correlano inoltre che i risultati morfologici delle biopsie nervose.

Benchè esse possano definire e quantizzare le alterazioni dei nervi, le anomalie riscontrate non sono tipiche della malattia diabetica.

EMG con elettrodo ad ago ▪ Danno assonale o mielinico▪ Riduzione fibre nervose ed alterazioni funzionali

EMG con elettrodo di superficie▪ Velocità Motorie (mediano ulnare SPE) ▪ Vel Sensitiva (mediano surale)▪ Latenza onda F

1. Fibre mieliniche Az e Af (non A e C)2. Lenta riduzione =0,5-0,7 m/sec/anno3. Maggiore sensibilità e riproducibilità4. OK per mono-multineuropatie

Velocità di conduzione nervosa ed elettromiografia

Le anomalie della velocità di conduzione nervosa motoria riflettono il danno delle fibre larghe mieliniche, di solito prevalenti a livello degli arti inferiori.

Le anomalie della velocità di conduzione nervosa sensitiva possono essere riscontrate nei nervi sensitivi o misti (surale, peroneale, mediano). Esse riflettono le alterazioni patologiche legate alla degenerazione assonale.

Le indagini elettromiografiche a livello dei muscoli distali delle estremità inferiori mostrano segni di denervazione.

Puntato bioptico della

cute con misurazione

della densità di terminazioni libere

Biopsia del nervo surale

ed istogramma delle fibre

nervose di vario calibro

Diagnostica strumentale:biopsia

Sintomatologia clinica▪ Dolori forza parestesie iperalgesia distribuzione timing fattori

scatenanti

Esame clinico del paziente▪ Ispezione ROT sensibilità allodinia

Tests sensoriali ▪ Biotesiometria (VPT >25) Thermal PT (fibre C) Monofilamento di S-W

▪ Computer Assisted Sensory Ex IV (grandi e piccole fibre)

Studi elettrodiagnostici ▪ EMG

Tests autonomici ▪ Tests Cardiovascolari classici + Cough e Squatting

▪ ECG-Holter PA-Holter

Nuove tecniche ▪ PGP 9.5 CGRP immunochimica in biopsie cutanee

▪ Stabilità posturale ed equilibrio

▪ Potenziali evocati

somatica Sensitiva cronica

Anestesia doloreFibre A- A- e C

Con componente motoria prevalente

Piede diabetico neuropaticoUlcera plantare

Dolorosa acutaDopo uno scompenso metabolico

Fibre A - e C Focali Vascoalri

Paresi oculari

Mononeurite toraco-addominale

Neurite femorale mono-bilaterale Intrappolamento

Tunnel carpale

Neurite femoro-cutaneo laterale

Autonomica

• gastroparesi

• diarrea diabetica

• impotenza

• ipotensione posturale

•Cistopatia diabetica

•Sudorazione gustativa

Primary Types of Painful Sensory Neuropathy.

Mendell JR, Sahenk Z. N Engl J Med 2003;348:1243-1255.

Condizioni cliniche che possono simulareLa neuropatia diabetica

CRITERI CLINICI INDISPENSABILI1. ipostenia simmetrica prossimale ai 4 arti per almeno 2 mesi

2. deficit sensitivi meno importanti

3. ipo/areflessia profonda

4. talvolta coinvolgimento dei nervi cranici

5. decorso cronico o remissioni e ricadute.

DIAGNOSI LABORATORISTICA1. Presenza, nel LIQUOR, di dissociazione albumino-citologica.

EMG1. VdC rallentate

2. Blocchi di conduzione

3. Aumento delle latenze distali

CIDP multifocale

Ipostenia asimmetrica prevalente agli arti sup distalmente

Deficit pansensitivo distale raramente di grado severo

Demielinizzazione multifocale (blocchi multifocali di conduzione)

Variante sensitiva (demielinizzazione)

Deficit pansensitivo /algie con forza conservata

Demielinizzazione sensitivo-motoria (VdC s-m rallentate)

Scarsa risposta a steroidi e IVIg

Altre

CIDP infantile

CIDP + IgM M-protein vs tubulina

CIDP + IgG o IgA M-protein

CIDP + Diabete Mellito

CARATTERISTICHE CLINICHE1. Deficit motorio asimmetrico, prevalentemente distale agli arti superiori

2. frequente ipotrofia muscolare

3. iporeflessia incostante

4. decorso progressivo, più raramente a scalini.

DATI ELETTROFISIOLOGICI1. Blocchi di conduzione motoria

2. VdC sensitiva normale

3. Presenza di danno neurogeno, con segni di denervazione in atto

DATI DI LABORATORIO1. Presenza di Ab sierici (IgM) anti-GM1 (20-80%).

Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento di più nervi in tempi e/o in

regioni del corpo diverse. Sono, inoltre, caratterizzate dal fatto che l’interessamento

dei nervi periferici è ASIMMETRICO

Tra le cause principali, annoveriamo:

1. diabete mellito

2. vasculiti e malattie reumatologiche:

poliarterite nodosa

lupus eritematoso sistemico

sindrome di Sjögren

3. sarcoidosi

4. HIV/AIDS

5. variante multifocale della CIDP

6. forme ereditarie sensibili alla paralisi da compressione.

Distiroidismo

Neuropatia ipotiroidea

disturbi della sensibilità

crampi

disturbi vegetativi

Neuropatie associate a neoplasie

Neuropatie in corso di discrasie ematiche

Neuropatia uremica

Neuropatia periferica in corso di malattie epatiche

Neuropatie in corso di vasculiti

Neuropatie alcolica e carenziale

Neuropatia associata a sarcoidosi

Neuropatia in corso di insufficienza respiratoria cronica

Neuropatie infettive

GABAPENTIN stabilizza la MC , inibitor dei canali del K e del Ca

▪ 1200-3600 mg/die

Mexiletina !! BAV▪ bruciore intoll al caldo dolore notturno DOLORE

LANCINANTE

▪ Blocco canali del Na e firing spontaneo nelle fibre in rigenerazione

Tramandolo

▪ Analgesico centrale/ bassa affinità recettori -

Restlessleg Syndrome clonazepam

Acido Alfa-lipoico???? TENS

Radicolopatia Toraco - Addominale

Mononeuropatia dell’oculomotore

(dolore, strabismo, pupilla

risparmiata)Mononeuropatia del femorale

(dolore nel territorio safeno,

deficit di forza del quadricipite)

Radicolopatia toracica

(d.d. con zoster sine herpete)

Multiradicolopatie toraco-addominali

(possibile meccanismo disimmune)

Neuropatia femorale monolaterale-

bilaterale (precedentemente : Cachessia Diabetica)

Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento di un unico nervo.

Ricordiamo le neuropatie da:

1. intrappolamento

2. compressione

3. mixedema

4. artritre reumatoide o vasculite

5. amiloidosi

6. acromegalia

7. neuropatie compressive

8. traumi

9. lesioni ischemiche

10. diabete mellito

11. sarcoidosi

12. infiltrazione o compressione neoplastica.

Neuropatia autonomica

Miosi Anisocoria Riduzione riflessi

•Tachicardia•Ipotensione ortostatica•Mancata variazione FC nello sforzo fisico•IMA silente

•Diarrea, stipsi•Disfagia solidi•Pirosi dispepsia vomito•Atonia gastrica, residui alimentari•Senso di pienezza e precoce sazietà•Ritardo svuotamento solidi in 30-50% di DM1-2 di lunga durata

•Residuo postminzionale•Alterato detrusore•Impotenza, eiaculatio retrograda•Anorgasmia dispareunia

•Sudorazione gustativa•Iperidrosi spontanea•Secchezza cutanea arti inf.•Alterata termoregolazione

•Ridotta risposta PP•Ridotta secrezione ADH all’ipovolemia ed all’ortostatismo•Ridotta produzione NA

Prevalenza 16-22% in DM1 e DM2 Tests di Ewing: Breathing Standing Valsalva

Ipotensione Ortostatica Test di sensibilità barorecettoriale

▪ bradicardia riflessa da >PA da -stimolnte fenilefrina

▪ Analisi spettrale RR-PA, RR intervalli

Allungamento QT ▪ Da neuropatia (?)

▪ prognosi infausta aritmie

Imaging dell’innervazione simpatica cardiaca ▪ Scintigrafia SPECT PET

HR variability▪ Analisi spettrale RR intervalli e CV

▪ Ritmo circadiano

Table 1. Clinical features of diabetic cardiovascular

autonomic neuropathy

1. Reduced heart rate variability, fixed heart rate

2. Increased resting heart rate, sinus tachycardia

3. Postural hypotension with systolic blood pressure fall

4. greater than 29 mm Hg

5. Increased mortality and predisposition to sudden death

6. Increase prevalence of silent myocardial ischemia/infarction

7. Reduced circadian rhythm of heart rate and blood pressure

8. Abnormal hormonal regulation to standing and exercise

9. Antibodies to autonomic tissue (vagal nerve,

10. sympathetic ganglia)

11. Denervation hypersensitivity to - and -adrenergic agonists

12. Reduced myocardial adrenergic innervation (norepinephrine

13. analogues, metaiodobenzylguanidine)

14. Inadequate increase in heart rate/blood pressure to exercise

15. Reduced left ventricular diastolic filling/ejection fraction

16. Intraoperative cardiovascular instability

17. QTc interval prolongation, increased QT dispersion

Table 2. Pharmacologic treatment of orthostatic

hypotension

Agent Mechanism of action Dose per day

1. Midodrine

1. Constriction of arterioles and capacitance

vessels

2. (1-adrenergic agonist) 3 x 2, 5–10 mg p.o.

2. Fludrocortisone

1. Increase of blood vessel fluid content;

2. enhancement of the number of -receptors 0.1–

0.3 mg p.o.

3. Erythropoietin

1. Increase of erythrocyte mass 3 x 50 IU/kg/wk sc

p.o.—by mouth; sc—subcutaneously.

Ipotensione ortostatica No diuretici bloccanti, clonidina

Alcool, pasti ricchi in CHO, caldo

Testa sollevata di notte

Fludrocortisone Midodrina Eritropoietina desmopressina Caffeina (250 mg) Octreotide (2 mg s.c) S. Ipotensione/ipertensione : ACEi e Ca-antag a breve

emivita bedtime

• poco effetto da trapianto combinato rene-pancreas

Tachicardia intolleranza allo sforzo

Denervazione cardiaca

Infarto miocardico senza dolore

Ipotensione ortostatica

Ipotensione ortostatica idiopatica

Atrofia multisistemica con parkinsonismo

Tachiacardia ortostatica Ipotensione iperadrenergica Shy-Drager Panipopituitarismo Feocromocitoma Ipovolemia Cardiopatia congestiza carcinoide

Intolleranza al calore Sudorazione

gustativa Cute secca Alterato flusso

cutaneo

Altre cause di disfunzione neurovascolare

M. di Chagas Amiloidosi arsenico

Disfunsione esofagea Gastroparesis

diabeticorum Diarrea Stipsi Incontinenza fecale

Occlusione Bezoario Diarrea secretoria da

tumore endocrino M.vie biliari Vomito psicogeno farmaci

Gastroparesi Metoclopramide

DA-antagonista perif e centrale, antiemetico centrale, > Ach

irrequietezza., sonnolenza, trisma, S.extrapiramidali, >Prl

Domperidone DA antag periferico

> Prl Eritromicina

Agonista Motilina

3 mg/kg ev – 250 mg/x3 po

Dolori add ipersensibilità

Cisapride >Ach

Crampi addominali diarrea cefalea aritmie

Diarrea Antibiotici a largo spettro

10 gg al mese ruotando Tetracicline rifamixina

metronidazolo

Antidiarroici opioidi Loperamide difenossilato

Colestiramina Malassorbimento dei Sali

biliari

Resistenza agli antibiotici

Octreotide

Sospendere farmaci Oppiacei triciclici anticolinergici

levodopa Ca-antag octreotide

Escludere cause funzionali Iperglicemia DKA squilibri

elettrolitici, ipo-ipertiroidismo Addison

Terapia della crisiLiquidi ed elettroliti e.v.Dieta liquidaProcinetici ev

Valutazione nutrizionale e psichiatrica: DCA

Studio svuotamento gastrico in fase solida

Alimentazione: zuppe amidi pollame pesceDieta ipolipidica

Ruotare i procineticiEv digiunostomia

Table 3. Pharmacologic treatment of diabetic

gastroparesis: Drug Mechanism of action Dose per day

1. Metoclopramide Central dopamine antagonism;

release of acetylcholine from the myenteric plexus 3–4 x 10

mg

2. Domperidone

Peripheral dopamine antagonism 3 x 20 mg

3. Erythromycin Macrolide antibiotic binding to motilin receptors 3 x 250 mg

Table 4. Treatment of diabetic diarrhea

1. Tetracycline

Elimination of bacterial overgrowth 0.5–1 g/1–2 wk each mo

2. Ciprofloxacin

Elimination of bacterial overgrowth 2 x 125–750 mg/1–2 wk each mo

3. Metronidazole

Elimination of bacterial overgrowth 2–3 x 400 mg/1–2 wk each mo

4. Clonidine

Promotion of fluid and electrolyte absorption by stimulation of

2-adrenergic receptors on enterocytes 2 x 0.1–0.5 mg

5. Loperamide

Reduction of the number of stools 4 x 2 mg

• Octreotide

Ok nelle forme intrattabili

Disfunzione erettile Eiaculazione

retrograda Cistopatia Vescica neurogena

Esiti di chirurgia pelvica e genitale

Aterosclerosi vasi pudendi

Farmaci alcool

Hypoglycemia unawareness

Hypoglycemia-associated autonomic failure

Altre cause di ipoglicemia

Controllo glicemico intensivo

Farmaci che mascherano l’ipoglicemiapupille

• Diametro pupillare al buio ridotto•Pupille tipo Argyl Robertson