riesgo y complicaciones de las terapias inmunomoduladoras y

R i e s g o y c o m p l i c a c i o n e s d e l a s t e r a p i a s i n m u n o m o d u l a d o r a s y b i o l ó g i c a s d e l a e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a lFernando Muñoz Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León

ObjetivOs de este capítulO❱❱ Describir los principales riesgos y efectos

secundarios de los inmunosupresores y biológicos empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal.

❱❱ Conocer las medidas preventivas que pueden adoptarse para evitar su aparición o minimizar sus consecuencias.

❱❱ Proporcionar las recomendaciones de monitorización de estos fármacos para detectar precozmente la aparición de un efecto secundario.

ReFeReNcias clave1. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon

C, De Munter P, D’Haens G et al. European evidence-based Consensus on the preven-tion, diagnosis and management of oppor-tunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis. [doi: DOI: 10.1016/j.crohns.2009.02.010]. 2009;3(2):47-91.

2. Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of infla-mmatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis 2010 May;16:881-95.

3. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immu-nomodulators. Aliment Pharmacol Ther 2005;1;22:1-16.

4. Viget N, Vernier-Massouille G, Salmon-Ceron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF. Opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease: prevention and diagnosis. Gut 2008;57:549-58.

IntroducciónEn esta revisión nos centraremos en los efectos secundarios de los fármacos inmunomoduladores utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal (EEI). El hablar exclusivamente de seguridad puede condicionar la falsa impresión de que se trata de tratamientos con una relación riesgo-beneficio des-favorable o condicionar reticencias para su empleo. Sin embargo, en los pocos estudios en que se ha valorado esta relación, los beneficios siempre han superado a los riesgos1,2 y por otro lado el emplear-los precozmente cuando son necesarios, no solo conlleva una mayor eficacia3 sino que además po-siblemente consiga prevenir el desarrollo de com-plicaciones con un número probablemente inferior de efectos adversos4 mejorándose la eficiencia global. Por tanto, no hay motivo para retrasar su introducción ni mucho menos para evitar o limitar su empleo.

Para intentar mejorar la seguridad global de estos tratamientos no solo es necesario conocer los efec-tos secundarios y su frecuencia de aparición, sino también la monitorización más adecuada con obje-to de detectar precozmente su aparición, tratarlos pronto y así limitar sus consecuencias. Por último es fundamental proporcionar una información ade-cuada, veraz e inteligible a los pacientes sobre es-tos aspectos del tratamiento.

497I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N

35

Sección 4. Intestino delgado y colon

498

Inmunomoduladores tiopurínicosLa frecuencia de aparición de efectos adversos (EA) con estos fármacos, fundamentales en el manejo de la EII, se sitúa en un 10% en el global de ensayos clínicos5 siendo la causa de la retirada del fármaco en un 6%. Globalmente, el número de pacientes a tratar para que aparezca daño (NND) es de 20. Sin embargo, el seguimiento en los ensayos clínicos es limitado y se trata de una población seleccionada (exclusión de tramos de edad, comorbilidad, etc.) que no necesariamente representa el riesgo en un entorno clínico habitual. Por estos motivos, proba-blemente sea más adecuado valorar la seguridad en series abiertas amplias o sobre todo en estudios basados en registros o bases de datos. En España, en una reciente revisión de la base de datos ENEI-DA con 3.900 pacientes tratados con estos fárma-cos seguidos durante una media de 44 meses, la incidencia acumulada de efectos adversos fue de un 26% lo que representa un 7% por paciente y año de tratamiento6, siendo el motivo de la retirada del fármaco en un 17% de los pacientes.

Los EA de las tiopurinas los podemos clasificar en dos grupos diferenciados (tabla 1). Los EA idiosin-crásicos se caracterizan por aparecer precozmente, generalmente en las primeras 3-4 semanas, y con independencia de la dosis administrada. La reex-posición es habitual que reproduzca el mismo EA. En este grupo se incluyen la pancreatitis, el sín-drome pseudogripal, los vómitos, y la intolerancia digestiva. Los EA no alérgicos pueden aparecer en cualquier momento del seguimiento, generalmen-te son dosis-dependientes y son consecuencia del acúmulo de metabolitos tóxicos o de su capacidad inmunomoduladora. Globalmente los EA más fre-cuentes son las náuseas y vómitos (tabla 2) y al igual que otros idiosincrásicos, como el síndrome pseudogripal o las artralgias, el cambio a otro in-munosupresor tiopurínico, generalmente de aza-tioprina a mercaptopurina, consigue rescatar en torno a un 60% de pacientes7,8.

PancreatitisEsta complicación aparece en un 2-4% de los casos y generalmente lo hace de forma precoz, en las pri-meras 2-4 semanas del inicio del tratamiento, aun-que se han descrito casos excepcionales de apari-ción tardía (hasta 6 meses)9. Se ha propuesto que sería más frecuente en la enfermedad de Crohn (EC) que en otros procesos, sin embargo esto no se ha confirmado10. Excepcionalmente hay casos

graves, siendo lo habitual que se resuelva rápida-mente (1-11 días) tras la retirada del fármaco, por lo que es fundamental la adecuada educación del paciente sobre esta complicación. Si el anteceden-te de este EA no se recoge correctamente existe el riesgo de reexponer al paciente a estos fárma-cos, en cuyo caso, la recidiva es constante, de ahí que sea importante constatar su presencia ante un cuadro compatible y no limitarse a retirar el fárma-co sin más. Se han intentado diferentes estrategias para reintroducir las tiopurinas en pacientes con esta complicación como pautas de desensibiliza-ción o cambio a mercaptopurina sin que se hayan demostrado eficaces, por la que la aparición de este EA supone la retirada definitiva del fármaco.

MielotoxicidadLa leucopenia leve (entre 3 y 4 x 109/l) es frecuen-te durante el tratamiento con estos fármacos (5-25%). También la linfopenia es frecuente, aun-que en general no conlleva riesgo de infecciones oportunistas y en la mayoría de los casos se resuel-ve espontáneamente11. La mielosupresión es la complicación más temida de las tiopurinas siendo la neutropenia (neutrófilos menor de 1,5 x 109/l) la forma más frecuente, seguida de la trombope-

❱ Alérgicos - idiosincrásicos:

• Pancreatitis.

• Fiebre.

• Exantema.

• Artralgias.

• Malestar.

• Vómitos.

• Diarrea.

• Dolor abdominal.

• Hepatitis colestásica.

❱ No alérgicos:

• Acúmulo metabolitos tóxicos.

– Leucopenia.

– Trombopenia.

– Hepatitis.

• Inmunomodulación.

– Infecciones.

– Tumores.

TABLA 1 . Clasificación de los efectos adversos de los inmunosupresores tiopurínicos

499

35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal

nia y la aplasia medular. En una reciente revisión sistemática, la incidencia de esta complicación se sitúa aproximadamente en un 3% por paciente y año de tratamiento, siendo grave (neutrófilos me-nor de 0,5 x 109/l) en menos de un 1% por paciente y año. La mortalidad acumulada por esta compli-cación es muy baja (0,06%) y el riesgo de muerte en pacientes que desarrollan mielosupresión oscila alrededor del 1%12. Puede aparecer en cualquier momento, habiéndose descrito tan pronto como a los 12 días del inicio, como después de 27 años de tratamiento. La monitorización continua resulta obligada, aunque la incidencia de mielosupresión, sobre todo de la grave, es mayor en las primeras

semanas por lo que en este periodo los controles analíticos deben ser más frecuentes13 (figura 2).

Clásicamente se consideraba que ambos fármacos, azatioprina y mercaptopurina, tenían el mismo riesgo de desarrollo de mielosupresión. Sin em-bargo, en una revisión retrospectiva de los EA de estos fármacos en la base de datos española ENEI-DA, con casi 4.000 pacientes tratados, la mercapto-purina se asociaba con un riesgo 5 veces superior (OR=5; 2,5-11)14.

El manejo de esta complicación depende de su gra-vedad. Dado que el riesgo de infección está más es-trechamente relacionado con el recuento de neu-

Global ensayos clínicos15 ENEIDA

n=1.000 n=3.900

Vómitos 1,3% 8%

Leucopenia 3,6% 4%

Pancreatitis 1,7% 4%

Reacciones alérgicas 1,5% -

Hepatotoxicidad 0,5% 4%

Infecciones 3,5% -

Mortalidad atribuible 1 caso -

TABLA 2. Efectos adversos más frecuentes de los inmunosupresores tiopurínicos

Hepatotoxicidad

Leve <x5 VN

Mantener Dosis al 50%

Sí

Figura 1. Manejo de la hepatotoxicidad por tiopurinas24.

Moderada-grave(sin ictericia)

Colestasis grave(ictericia)

Retirada definitiva

¿Bioq. hepática normal?

Cambiar a 6-MP

Biopsia hepática

No


500

trófilos que con los leucocitos totales, la actitud a tomar depende de este valor. Así, si la neutropenia es leve (entre 1,0 y 1,5 x 109/l) la reducción de la dosis (p. ej.: un 50%) será suficiente en la mayoría de los casos. Sin embargo, cuando la neutrope-nia es grave, la suspensión de la medicación es la medida más adecuada. Una vez resuelta se puede reintroducir el fármaco, pero siempre a una dosis inferior a la que provocó el EA, puesto que a las mismas dosis la recidiva es la regla. La reaparición con dosis inferiores supone la retirada definitiva del tratamiento12.

Utilidad de la determinación de TPMT y metabolitosEn el metabolismo de las tiopurinas participan va-rios enzimas con actividad relativamente constante en la población salvo la tiopurina-metil-transferasa (TPMT) que tiene una distribución trimodal, de forma que en los pacientes con actividad baja el metabolismo se deriva hacia la producción de nu-cleótidos 6-tioguanina que son los farmacológica-mente activos, pero también los responsables de la mielosupresión. El conocimiento de la actividad de esta enzima permitiría por un lado evitar el tra-tamiento en aquellos pacientes con actividad muy baja (0,3% de la población; 1 de cada 300 pacien-tes), dado que en estos casos la mielosupresión es precoz y prácticamente constante, y por otro lado ajustar la dosis (un 50% menor) en caso de activi-

dad intermedia (11% de la población) para intentar minimizar el riesgo de leucopenia que en estos pa-cientes está aumentado 4 veces con respecto a la actividad normal.

Sin embargo, aunque de utilidad, aún se discute si es imprescindible su determinación sistemática antes de iniciar el tratamiento o si es necesario el ajuste de dosis en función de su actividad. Parti-darios de la determinación obligatoria son la FDA y la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA)15. Además, dos estudios de coste-eficacia con modelos simulados apoyan su rentabilidad16,17. Sin embargo, otras organizaciones como la ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization), la consideran como opcional puesto que existe una amplia experiencia previa en el empleo de estos fármacos con un margen de seguridad razonable. Por otra parte, aunque en los pacientes con activi-dad intermedia el riesgo de leucopenia es mayor, la mayoría de ellos no la desarrollarán y el utilizar dosis más bajas de las habituales puede restar eficacia. Además, solo una cuarta parte de los pa-cientes que desarrollan mielotoxicidad tienen una actividad TPMT baja, de forma que no evita realizar en todos los pacientes la monitorización aconseja-da. Por último, en un pequeño estudio (29 pacien-tes) que compara la estrategia clásica de aumento progresivo de dosis frente a la determinación de la TPMT con ajuste según su actividad concluye que el conocer la actividad TPMT no evita la aparición de EA y supone un incremento de los costes18. En nuestra opinión se sobrevaloran los costes de una determinación que hay que hacer una sola vez en cada paciente y que cuesta menos de 50 €.

También se ha propuesto la determinación de los metabolitos 6-TG y 6MMP tanto para predecir res-puesta en caso del primero, como para valorar la posibilidad de EA, ya que se correlacionan con mie-lotoxicidad el primero de ellos y con hepatotoxici-dad el segundo. De esta forma podemos identificar en cuál de las posibles ventanas terapéuticas que se muestran en la figura 4 se sitúa el paciente. Sin embargo, su capacidad predictiva dista mucho de ser perfecta. En una revisión sistemática19 la co-rrelación de los nucleótidos 6-TG con la eficacia es significativa (OR=3,1; 1,77-5,62) pero con una sen-sibilidad y especificidad del 60% y 58% respectiva-mente, claramente insuficiente para tener utilidad clínica real. Resultados muy similares se obtienen posteriormente en el estudio prospectivo español METAZA20. Por otro lado, también la capacidad de predicción de hepatotoxicidad con los metabolitos

1,31,21,1

10,90,80,70,60,50,40,30,20,1

0

Incid

encia

(100

per

sona

s-mes

)

< 8 sem. 9-26 sem. > 26 sem.

Leucopenia leveLeucopenia grave

Figura 2. Momento de aparición de la leucopenia con tiopu-rínicos.

501


6-MMP es incompleta, porque hasta el 90% de los pacientes con niveles superiores a los considerados de riesgo no desarrollarán esta complicación y a la inversa, hasta un 40% de pacientes con alteración de la bioquímica hepática tienen niveles norma-les21. Por tanto la utilidad real de estos metabolitos es limitada. Algunas de las posibles aplicaciones clínicas donde podrían tener un mayor rendimien-to son: detectar falta de adhesión al tratamiento, vigilar interacciones como en la coadministración de tiopurinas con alopurinol o identificar la situa-ción de metabolismo preferencial hacia la produc-ción de 6-MMP, donde la asociación con alopurinol podría mejorar los resultados, aunque la evidencia

disponible aún es escasa. Además, el alopurinol es un fármaco con numerosas interacciones que pueden dificultar el tratamiento global de estos pacientes.

Monitorización aconsejadaLos controles analíticos deben concentrarse al inicio del tratamiento, cuando el riesgo de mie-losupresión es mayor. Las recomendaciones de la ficha técnica incluyen analíticas semanales du-rante las 8 primeras semanas y posteriormente con una periodicidad no inferior a 3 meses. Sin embargo esta pauta conservadora (no basada en la evidencia) contrasta con la recomendada por la

6-metil mercaptopurina

6-mercaptopurina

84%

Ácido 6-tioúrico

Azatioprina

TPMTHH 88,6%TPMTHL 11,1%TPMTLL 0,3%

Figura 3. Esquema del metabolismo de las tiopurinas.

6-metil mercaptopurinaribonucleótidos

6-TIMP

6-tioguaninaNucleótidos

Metil-4-nitroimidazol

HGPRT

IMPDHXO

TPMT TPMT

Catabólica Anabólica

5.700

Figura 4. Utilidad potencial de la determinación de metabolitos 6-MMP y 6-TG.

Respuesta clínica

Venta terapéutica ideal

Disminuir dosis

Riesgo de mielotoxicidad

Probable déficit de TPMT

235

Dosis insuficienteFalta de adherencia

Respuesta clínica poco probable

Respuesta clínica

Riesgo de Hepatotoxicidad

Disminuir dosis

Riesgo de Hepatotoxicidad y

mielotoxicidad

AZA Resistencia

Riesgo de Hepatotoxicidad

450

6-MMP (pmol/8x108

RBC)

Nucleótidos 6-TG (pmol/8x108 RBC)


502

FDA con analítica cada 15 días hasta el ajuste de la dosis y controles trimestrales después15 o con las recomendaciones de la Sociedad Canadiense de Gastroenterología22 que aconseja controles en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12 y después cada 8 semanas de forma indefinida. No está definida cuál es la me-jor pauta de monitorización, pero en cualquier caso debe extenderse a lo largo de todo el periodo de tratamiento ante la posibilidad de leucopenias de aparición tardía.

La dosificación inicial del fármaco también está sujeta a controversia. Se ha propuesto que en au-sencia de disponibilidad de la TPMT el tratamiento pueda iniciarse con dosis bajas (25-50 mg) con pos-teriores incrementos semanales hasta alcanzar la dosis objetivo en un intento de evitar la aparición precoz de mielotoxicidad, sobre todo en los pacien-tes con actividad TPMT muy baja. Sin embargo, con esta pauta retrasamos el inicio de acción del fárma-co y no evitamos la aparición de otros EA no dosis-dependientes. Además con la dosis de 25-50 mg no evitamos la aparición de esta complicación en ho-mocigotos y, por otra parte, el primer control ana-lítico suele realizarse antes del momento previsible de aparición más precoz de la leucopenia (12 días) con lo que se podría detectar a tiempo. En este sen-tido, el porcentaje de descenso de leucocitos en el primer recuento realizado con respecto a los nive-les basales se correlaciona con el riesgo de leuco-penia precoz grave13, incluso aunque se encuentre dentro de límites normales. Esto permite identificar un subgrupo de pacientes de mayor riesgo. Queda por determinar la rentabilidad diagnóstica de este parámetro.

Es importante además instruir al paciente sobre los posibles síntomas de alarma como fiebre, hema-tomas, etc., así como de las posibles interacciones con otros fármacos de especial riesgo, destacando al alopurinol y la ribavirina23.

HepatotoxicidadDefinida como un aumento de transaminasas 2 veces por encima de los valores normales, una reciente revisión sistemática24 sitúa la prevalencia de este EA en un 3,4%, con una incidencia anual del 1% aproximadamente, aunque si se consideran elevaciones menores la frecuencia puede alcanzar al 7% de los pacientes tratados25. La mayoría de los estudios incluidos son retrospectivos y en el único estudio prospectivo publicado, la incidencia es mu-cho más alta, alcanzando el 10% en un seguimiento

limitado a 9 meses, por lo que podría ser incluso mayor26. Por tanto, la hepatotoxicidad es una com-plicación frecuente, cuando se busca de forma in-tencionada. Puede aparecer en cualquier momen-to, pero al igual que otros EA, es más frecuente en los primeros 5 meses del inicio del tratamiento y constituye el motivo de retirada del fármaco en un 3,5% de los pacientes25. Como factor predictivo de esta retirada se ha propuesto una elevación de la GGT por encima de 4 veces el límite superior de la normalidad (LSN) al inicio de la alteración enzimá-tica26.

Existen tres posibles síndromes de lesión hepática inducida por tiopurinas. La forma más frecuente es un patrón hepatocelular citolítico, dosis-depen-diente y provocado por el acúmulo de metabolitos tóxicos (6MMP). También puede aparecer un sín-drome de hipersensibilidad con colestasis impor-tante y elevaciones menores de las transaminasas . Suele ser de aparición precoz, a las 2-3 semanas, y aparece independientemente de la dosis utilizada. Por su gravedad conlleva la retirada definitiva del fármaco24. El tercer síndrome engloba varias enti-dades mediadas por una posible lesión endotelial, dependiente de la dosis administrada, e incluyen a la enfermedad venooclusiva hepática, la hiperpla-sia nodular regenerativa (HNR) y la peliosis hepáti-ca. Estos cuadros tienen en común la aparición de hipertensión portal (HTP) que en ocasiones puede no acompañarse de alteraciones analíticas. Por este motivo, es obligada la realización de una biop-sia hepática ante un cuadro de HTP en un paciente en tratamiento con tiopurinas, independientemen-te de la existencia de alteraciones analíticas o no. Afortunadamente, la incidencia de estos cuadros es baja con tasas acumuladas de HNR a los 10 años del 1,28%. Se ha identificado a la resección intestinal como un factor de riesgo27.

El manejo de los pacientes con hepatotoxicidad por tiopurinas se muestra en la figura 1. La mayor parte de los pacientes con elevaciones leves de las transaminasas (menor de 5 veces el LSN) son tran-sitorias y se puede mantener la dosis del fármaco. Cuando las cifras superan estos valores, la actitud será disminuir la dosis en un 50% y reevaluar al pa-ciente. En el caso de persistir la alteración, lo acon-sejable sería retirar el fármaco, al igual que en el caso de aparición de colestasis grave. Una opción antes de retirar el fármaco es intentar el cambio de azatioprina a mercaptopurina, actitud que viene refrendada por algún estudio retrospectivo (31 pa-cientes) donde pudo observarse que la alteración

503


bioquímica (incluyendo formas colestásicas) no re-apareció hasta en un 87% de pacientes.

InfeccionesLos inmunosupresores tiopurínicos aumentan el riesgo de infecciones graves en otras indicaciones como la artritis reumatoide. En un amplio estudio casos-control anidado29 con más de 23.000 pa-cientes estos fármacos se asociaban con un riesgo aumentado de infecciones que requerían hospi-talización (RR=1,52; 1,18-1,97), aunque inferior al observado con corticoides (RR=2,56; 2,29-2,89). Sin embargo, los datos no son tan claros en la EII. En los ensayos clínicos, las infecciones no eran superiores a las observadas en el grupo placebo y en series abiertas esta complicación aparece en aproxima-damente un 7% de los pacientes tratados (1,8% graves)30, aunque sin poder valorar la influencia de otros factores, dada la ausencia de grupo control. En los registros publicados (TREAT) tampoco se ob-serva un aumento de las infecciones31; sin embargo se han descrito infecciones graves en el 6,5% de los pacientes con leucopenias12 y diversas infecciones oportunistas no asociadas a mielotoxicidad como herpes zoster, listeriosis, etc.15, constituyendo glo-balmente la principal causa de mortalidad atribuida a estos fármacos, aunque el riesgo es muy bajo.

Entre las infecciones no graves se ha encontra-do un aumento de las producidas por el virus del herpes simple o genital y de verrugas cutáneas,

aunque no de infecciones respiratorias virales32. Al contrario que los corticoides, la administración de tiopurínicos, no comporta un riesgo aumentado de abscesos intraabdominales33. En cuanto a las com-plicaciones infecciosas postquirúrgicas no parece que estos fármacos las favorezcan. Únicamente un estudio34 de los 4 publicados34-37 muestra un mayor riesgo. Sin embargo, el metaanálisis de los estu-dios llevados a cabo no muestra una asociación (OR=1,17; 0,81-1,69; I2=43%).

NeoplasiasLa administración de tiopurinas no comporta un mayor riesgo de tumores, cuando éstos se consi-deran de un modo global, como se deriva de un metaanálisis que incluyó 9 estudios con más de 4.000 pacientes tratados38. Sin embargo, hay tres neoplasias que podrían estar relacionadas con el tratamiento con tiopurinas: el linfoma, el cáncer de piel no melanoma y la displasia cervical.

La relación entre linfoma y tiopurinas se conoce desde hace años y se fundamenta en la comuni-cación de casos aislados de localización atípica, excepcionales fuera de una situación de inmuno-supresión, como el linfoma cerebral primario, por el hecho de estar asociado frecuentemente a la presencia del VEB, de forma análoga a la enferme-dad linfoproliferativa postrasplante y por último por casos aislados de regresión espontánea tras la retirada del fármaco. Sin embargo, son dos los estu-dios que han establecido firmemente esta relación y su magnitud. El primero es un metaanálisis39 que incluye 6 estudios con 11 casos de linfoma frente a los 2,63 esperados lo que supone un riesgo rela-tivo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio de cohortes poblacional con casi 20.000 pacientes seguidos durante una media de 3 años en el que encontraron 23 linfomas (1 linfoma de Hodgkin y 22 LNH), de los cuales 15 fueron diagnosticados en pacientes que recibían tratamiento con tiopurinas: en 2 casos las habían tomado previamente y en 5 nunca las habían recibido. La hazard ratio no ajus-tada con respecto a los pacientes no tratados fue de 3,45 (1,34-8,89), para los que recibían el fárma-co y de 0,74 (0,15-3,68), para quienes lo habían to-mado con anterioridad. En el análisis multivariante se encontraron como factores de riesgo, la edad mayor de 65 años, el sexo masculino y el empleo actual (no pasado) de tiopurinas con una HR=5,26 (2,20-12,6; p=0,0002).

6

5

4

3

2

1

0

Incid

encia

anu

al (p

or 1

00 P

Y)

< 50 años 50 - 65 años > 65 años

Tiopurinas actualTiopurinas retiradas

Figura 5. Incidencia de linfoma con tiopurinas. Estudio CESAME.

Nunca tiopurinas

0,370 0

2,58

0,660,4

5,41

1,881,68


504

Este riesgo plantea la duda de si existe una adecua-da relación riesgo-beneficio para estos fármacos y en el único estudio que lo valora a través de un mo-delo teórico existe un beneficio claro a favor de tra-tar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto más joven sea el paciente1.

La incidencia del cáncer de piel no melanoma (CPNM) parece estar aumentada en pacientes con EII, como se observa de forma constante en los 3 estudios epidemiológicos de cohortes retrospecti-vos publicados40 con tasas de incidencia ajustadas que oscilan entre 1,4 y 2,2 con respecto la pobla-ción general. Uno de los factores predisponentes es la inmunosupresión, como se ha comprobado en el caso de los trasplantes de órgano sólido, y de forma particular el tratamiento con tiopurinas. Éstas tienen la capacidad de incorporarse al ADN de la piel, favoreciendo la aparición de metabolitos mutagénicos, en presencia de radiación ultravio-leta A (UVA). Existen datos recientes que apoyan la asociación entre tiopurinas y este tipo de neo-plasia en la EII. El primer estudio con un diseño de casos control anidado incluyó a 742 pacientes con EII y CPNM y encontró una incidencia mayor de este tumor en pacientes con empleo reciente (OR=2,07; 1,28-3,33) o continuado de tiopurinas (OR=4,27; 3,08-5,92)41. Nuevamente, la eviden-cia más sólida de la aporta el estudio CESAME42 ya mencionado. Éste informó la aparición de 32 casos de CPNM, mostrando una incidencia mayor en pacientes con empleo actual o pasado de tio-purinas, diferencias que aumentaban con la edad (figura 6). Los factores asociados al desarrollo de CPNM fueron tres: tratamiento actual con tiopu-rinas (OR=7,3), tratamiento pasado (OR=5,1) y la edad (OR=1,1).

Finalmente, se discute la relación entre la admi-nistración de tiopurinas y la probabilidad de desa-rrollar una displasia cervical. De hecho, se ha en-contrado una incidencia aumentada de citologías patológicas con respecto a la población general en varios estudios de casos-control43-46 aunque en el que incluye un mayor número de pacientes47 no se encuentra esta asociación. Por tanto, la asociación, caso de existir, es débil con unos riesgos relativos discretos (1,4-1,5). Conceptualmente, esta asocia-ción es posible, dado el origen vírico de este tipo de tumores, además de haberse descrito la regre-sión de este tumor tras la retirada de la inmuno-supresión44. Por este motivo, es recomendable la vacunación cuando corresponda y las revisiones

ginecológicas aconsejadas para pacientes inmuno-deprimidos, generalmente anuales.

Gestación y lactanciaEstos fármacos están incluidos dentro de la catego-ría D de la FDA, es decir que este organismo asume que hay evidencia de riesgo, pero los beneficios pueden superar a los riesgos. Sin embargo, las da-tos sobre su teratogenicidad se basan en modelos experimentales animales donde las dosis utilizadas son mucho más elevadas que las empleadas en la clínica habitual. De hecho, en animales no se ob-servan alteraciones por debajo de una dosis de 5 mg/kg48. Por otro lado, aunque la azatioprina pase la placenta, el hígado fetal carece de la enzi-ma encargada de la conversión a mercaptopurina (inosinato fosforilasa) protegiendo al embrión en el periodo de organogénesis de la exposición a estos fármacos49. Algunos estudios publicados han en-contrado una asociación entre bajo peso al nacer y prematuridad50,51 y el empleo de azatioprina en pa-cientes con EII durante la gestación. En general se acepta que ello puede ser más bien la consecuencia de la propia actividad de la enfermedad que del fár-maco en sí y, de hecho, esta asociación no se recoge en otros estudios52-54.

En cuanto a si estos fármacos aumentan el riesgo de malformaciones, los datos de la mayoría de los estudios52,53,55,56, destacando el de cohortes pros-

6

5

4

3

2

1

0

Incid

encia

(por

1.0

00 P

Y)

< 50 años 50 - 65 años > 65 años

Tiopurinas actualTiopurinas previas

Figura 6. Incidencia de cáncer de piel no melanoma con tiopurinas. Estudio CESAME.

No tiopurinas

0,590,5

0

2,591,96

0,6

4,04

5,06

0,84

505


pectivo realizado dentro del proyecto CESAME54, muestran una incidencia similar a la observada en la población general y en pacientes no trata-dos. Únicamente en el Registro Médico Sueco de Nacimientos50 que recoge 300 gestaciones de mujeres tratadas con azatioprina (la mayor se-rie en la actualidad) se encuentra una tenden-cia a una mayor frecuencia de malformaciones (6,2% vs. 4,7%; OR=1,41; 0,98-2,04) y una asocia-ción significativa con defectos septales auriculares o ventriculares (OR=3,18; 1,45-6,04). Sin embargo, el riesgo global es bajo y probablemente sean nece-sarios más estudios prospectivos y multicéntricos para establecer con mayor precisión este riesgo.

A pesar de este potencial y pequeño riesgo de estos fármacos hay que tener presente que el principal condicionante del resultado de la gestación en la EII es la actividad de la enfermedad y en este sentido las principales sociedades científicas57,58 recomien-dan continuar con su administración durante el em-barazo porque los beneficios superan claramente a los riesgos.

En cuanto a la lactancia, a pesar de estar desacon-sejada por la ficha técnica del fármaco, la adminis-tración de tiopurinas probablemente sea segura puesto que no se ha detectado en la leche mater-na59 o bien a concentraciones mínimas, estimadas en un nivel inferior a 0,008 mg/kg/día, en el lac-tante60, probablemente de consecuencias nulas o irrelevantes. De hecho, en un pequeño estudio de casos-control realizado sobre 11 lactantes de ma-dres en tratamiento con azatioprina no se encontró un aumento del riesgo de infecciones61. La concen-tración de mercaptopurina en la leche materna es más alta durante las 4 horas siguientes a su admi-nistración, por lo que una medida a considerar se-

ría la administración del fármaco en una dosis única nocturna, procediendo a la evacuación de la leche excretada en las 4 horas siguientes60. En definitiva, con los datos actuales podemos recomendar a la paciente mantener el fármaco durante la gestación y la lactancia.

MetotrexatoEste fármaco se emplea con menos frecuencia en la EII y prácticamente se limita a la enfermedad de Crohn, como alternativa a los inmunosupresores tiopurínicos. Los EA con este fármaco son frecuen-tes, al menos en series abiertas62, donde hasta un 79% de los pacientes experimentan algún efecto secundario obligando a la retirada del fármaco en el 33%. Esto contrasta claramente con los resulta-dos de los ensayos clínicos presentados donde los EA son poco frecuentes y con retiradas excepciona-les63. En la tabla 3 se enumeran los EA relacionados con este fármaco, destacando por su frecuencia los gastrointestinales (náuseas y vómitos, diarrea y es-tomatitis) y los relacionados con toxicidad hepática.

La hepatotoxicidad debida a la administración cró-nica de metotrexato consiste en una infiltración grasa con grados variables de inflamación que pueden conducir a necrosis celular y finalmente a fibrosis-cirrosis. La progresión a cirrosis depende de la dosis administrada y puede ocurrir en au-sencia de alteraciones analíticas. Por este motivo, y dada la elevada incidencia encontrada en otras indicaciones (7%), fundamentalmente en pacientes con psoriasis, se ha aconsejado la realización de una biopsia hepática a partir de una determinada dosis acumulada (mayor de 1,5 g)64. La frecuencia de fibrosis observada en la biopsia hepática de pacientes con otras enfermedades como la artritis reumatoide65 es claramente inferior (0,5%) aunque ello contraste con la frecuencia con la que se ob-servan alteraciones de las enzimas hepáticas (31% en 3 años). A menudo éstas se resuelven de forma espontánea o tras disminuir la dosis del fármaco. La información disponible en la enfermedad de Crohn es más pobre pero probablemente se acerque más a la incidencia observada en la artritis reumatoide (AR). Así, en una serie de 20 pacientes66 con una dosis acumulada media de 2.633 mg únicamente un paciente mostraba fibrosis grave en la biop-sia, asociando en este caso otros factores de ries-go como diabetes y obesidad. Por este motivo, la biopsia hepática no se aconseja67 en función de una dosis acumulada del fármaco, aunque es posible que métodos no invasivos de valoración de fibrosis

Leves Graves

Gastrointestinales Mielotoxicidad

Náuseas y vómitos Leucopenia

Diarrea Trombopenia

Estomatitis Macrocitosis

Rash Hepatotoxicidad

Alopecia Toxicidadpulmonar

Toxicidadneurológica Teratogenicidad

TABLA 3. Efectos adversos más frecuentes del metotrexate


506

como el Fibrotest® o el Fibroscan® puedan ser de utilidad en la monitorización de estos pacientes68,69. Las recomendaciones para evitar esta complica-ción15 son las propuestas por el American College of Rheumatology (ACR)65 y consisten en evitar el empleo de este fármaco en pacientes con factores de riesgo de esteatosis como diabetes, obesidad, ingesta elevada de alcohol o hipertransaminasemia basal. Los controles bioquímicos aconsejados (figu-ra 7) son mensuales debiendo reducir la dosis del fármaco al 50% cuando se observa una elevación de las transaminasas superior a 3 veces el LSN. La biopsia hepática estaría indicada en caso de hiper-transaminasemia persistente (5 de 9 determinacio-nes en 12 meses), sobre todo si se acompaña de hipoalbuminemia. En todos los casos, se aconseja la administración de ácido fólico, dado que redu-ce en un 80% el riesgo de hipertransaminasemia, además de mejorar la tolerancia digestiva70 sin dis-minuir su eficacia.

Otro EA a tener en cuenta por su gravedad es la toxicidad pulmonar. Su forma más representativa es la neumonitits intersticial que aparece con una frecuencia de 2-3 casos/100 pacientes-año. Suele aparecer en el primer año de tratamiento y se ca-racteriza por tos seca, disnea y fiebre, además de la aparición de un infiltrado intersticial en la radio-logía de tórax. Es importante reconocerla precoz-mente y tratarla con corticoides y retirada del fár-

maco lo antes posible, porque tiene una mortalidad elevada (17%)71. Respecto al riesgo de neoplasia, y en particular de linfoma, no hay datos de que este fármaco esté relacionado con el desarrollo de este tumor72.

En cuanto a los efectos inmunosupresores, el ries-go de infecciones está mínimamente aumentado y es poco probable que aumente el riesgo de infec-ciones oportunistas. Aunque la experiencia en la EII es limitada, en la AR existen amplios estudios que lo corroboran. Así, un estudio casos-control anidado con más de 23.000 pacientes informó un riesgo de neumonía discretamente aumentado (RR=1,6; 1,02-1,33) pero no se registraron infeccio-nes graves u oportunistas.

Por último, recordar que es un fármaco que está formalmente contraindicado en el embarazo al ser abortígeno y teratógeno, habiéndose descrito una embriopatía por metotrexato que incluye malfor-maciones craneofaciales, del tubo neural y alveo-litis fibrosante. Las recomendaciones en este senti-do15,58 son las de adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y retirar el fármaco al menos 3-6 meses antes de la concepción.

CiclosporinaLa ciclosporina es un fármaco cuya indicación en la EII está limitada al brote grave de colitis ulcerosa

Intolerancia a AZA/6-MP

Obesidad AlcoholismoDiabetes Hepatopatía

Dosis

Metrotexate + Ác. fólico

MonitorizaciónHemograma + 1/mes x2Albúmina + 1/4-8 sem.

Transaminasas

Anticoncepción

Figura 7. Manejo y monitorización aconsejada del metrotexato.

No

GOT/GPT x 3 VN AlbúminaFibroscan < 7,3GOT/GPT en 5/9

Biopsiahepática

STOPSí

Biopsia hepática

507


(CU) donde en la actualidad los fármacos anti-TNF constituyen una alternativa con una eficacia simi-lar73 y una monitorización más sencilla (aunque con un coste notablemente superior), por lo que es un fármaco que probablemente tienda a em-plearse con menos frecuencia en el futuro. Los EA más frecuentes han quedado reflejados en la tabla 4. Globalmente son frecuentes, apareciendo en un 31-67% de los pacientes, aunque generalmente son leves. El principal riesgo son las infecciones oportu-nistas, un hecho que debe de ser firmemente con-siderado, especialmente en el contexto de un brote grave, donde es utilizado con mayor frecuencia. Aun-que en alguna serie constituye la causa principal de mortalidad asociada a este fármaco (2,8%)74, la tasa de mortalidad global de todas las series publicadas, con más de 1.200 pacientes tratados, se situaría en el 1%. El riesgo de infección aumenta con la dosis y con las asociaciones con otros inmunosupresores, algo habitual en el brote grave de CU, donde los

pacientes reciben además corticosteroides. Para intentar minimizar este riesgo se aconseja utilizar, sobre todo en situaciones de triple inmunosupre-sión, profilaxis frente al P. jiroveci (P. carinii) con trimetoprim-sulfamatoxazol (160/800 3 veces/se-mana)75. Por otro lado, es posible que se pueda evi-tar la recomendación de prolongar el tratamiento con ciclosporina 3-6 meses evitando la triple inmu-nosupresión, dado que los resultados en cuanto a eficacia podrían ser similares76. También es impor-tante utilizar las dosis mínimas eficaces y en este sentido la utilización de 2 mg/kg con ajuste poste-rior para conseguir unos niveles de ciclosporinemia entre 150-250 ng/ml es tan eficaz como el empleo de las dosis inicialmente aconsejadas de 4 mg/kg77. En este punto, es primordial el poder disponer de una monitorización adecuada con determinación de sus niveles cada 48 horas o bien diarios, si no se encuentran dentro del rango aconsejado. Espe-cial importancia tiene la monitorización de algunos parámetros como la función renal y los valores de colesterol y de magnesio, dado que la probabilidad de neurotoxicidad parece mayor cuando están dis-minuidos. De hecho se aconseja no iniciar el trata-miento si el colesterol es inferior a 120 mg/dl (una aseveración que se repite constantemente en la literatura, sin que pueda sustentarse en evidencias consistentes). Es bien conocido que la ciclosporina puede elevar los niveles de tensión arterial y la glu-cemia.

Biológicos: anti-TNFEn el presente apartado se comentan los EA de los dos agentes biológicos autorizados para el trata-miento de la EII, infliximab y adalimumab y de otros relacionados con alguno de los que puede utilizar-se con la nomenclatura de fármaco fuera de indi-cación, entre los que se incluyen el certolizumab, golimumab, natalizumab y ustekinumab.

Los EA de los fármacos anti-TNF se pueden clasifi-car en 3 grupos en dependencia de su especificidad (tabla 5): específicos de clase, esto es comunes a todos los fármacos; específicos de fármaco, en este caso vinculados al empleo de un biológico concre-to, con opción a cambiar a otro agente sin riesgo de que reaparezca el EA y específicos de la enferme-dad, es decir que favorecerían la aparición de in-fecciones dependientes de la enfermedad, aunque este punto no está suficientemente aclarado.

La frecuencia de EA en todas las indicaciones, no solo en la EII, se ha establecido en un reciente

Leves

Gastrointestinales:

Náuseas y vómitos (6%).

Dispepsia.

Diarrea.

Hepatotoxicidad (3%).

Metabólicas:

Hiperglucemia.

Hiperpotasemia.

Neurotoxicidad:

Parestesias.

Temblor (7%).

Cefalea (5%).

Hiperplasia gingival (2%).

Hirsutismo (13%).

Graves

Neurotoxicidad:

Convulsiones (1%).

Encefalopatía.

Nefrotoxicidad (6%).

Hipertensión (11%).

Alergia.

Infecciones (3%).

Neoplasias.

TABLA 4. Efectos adversos de la ciclosporina 75


508

metaanálisis78 que incluyó a más de 60.000 pacien-tes en 163 ensayos clínicos y 46 estudios de exten-sión. Globalmente, los EA son más frecuentes en el grupo tratado que en los controles, aunque con una magnitud muy discreta (OR=1,19; 1,09-1,3). De hecho, el número de pacientes a tratar para que aparezca daño (NNH) es de 37. Similares resultados se obtienen para la retirada de la medicación por EA, con una OR de 1,32 (1,06-1,64) y un NNH de 37. Es decir que los EA de estos fármacos aparecen con una frecuencia ligeramente superior al place-bo o a los tratamientos clásicos, si bien es cierto que algunos de ellos pueden ser graves (véase más adelante).

InfeccionesSi bien el riesgo global de infección asociado al em-pleo de anti-TNF está bien establecido en la artri-tis reumatoide79, en la EII no es tan evidente, al no haberse documentado un aumento de infecciones frente a los controles, ni en los ensayos clínicos, ni en los registros publicados. Además, los resultados en las indicaciones reumatológicas no son necesa-riamente extrapolables a la EII, porque en general los pacientes son más jóvenes y con una menor co-morbilidad. En el metaanálisis de Peyrin-Biroulet80 que engloba todos los ensayos clínicos publicados con IFX en la EC hasta ese momento, no se detec-taron diferencias en la prevalencia de infecciones graves cuando se comparó con la observada en sujetos control. Los resultados con otros fármacos anti-TNF como el adalimumab81 o el certolizumab82 son similares. Probablemente los ensayos clínicos no son capaces de detectar diferencias porque la propia enfermedad puede predisponer a las in-fecciones, el seguimiento es corto, el número de pacientes incluidos es relativamente pequeño, en comparación con otros diseños como los registros,

y sobre todo porque la comorbilidad y el riesgo de infección en general pueda ser más bajo que el existente en un “entorno real”83. Sin embargo, tam-poco los registros TREAT y ENCORE encontraron en el análisis multivariante un aumento en la tasa de infecciones graves con respecto a los controles31,84. Esto ha cambiado recientemente, ya que en la últi-ma actualización del registro TREAT85 se encuentra un aumento discreto pero significativo del riesgo de infección (HR=1,44; 1,03-2,01). En cifras abso-lutas, el riesgo es bajo en las series publicadas. En la más numerosa de Lovaina86 con 734 pacientes y un seguimiento medio de 58 meses, el porcentaje de pacientes que desarrolló infecciones era del 6% frente al 9% en el grupo control, lo que representa-ba una tasa de 1,6 eventos/paciente-año. En series iniciales como la de la Clínica Mayo la frecuencia es superior con un 4% de infecciones graves y hasta un 0,8% de mortalidad, aunque es cierto que prác-ticamente todos los fallecimientos tuvieron lugar en pacientes mayores de 60 años, en un momento en el que no se conocía por completo el perfil de seguridad del fármaco (insuficiencia cardiaca, tu-berculosis, etc.). En definitiva, y a título orientativo, la tasa de infecciones graves asociadas al empleo de estos fármacos y que se mantiene de forma re-lativamente constante y llamativa en todos los re-gistros y revisiones sistemáticas, se sitúa en alrede-dor de 5/100 pacientes-año79,4,81,87,88 incluyendo un 0,8-2% de infecciones oportunistas.

El tratamiento combinado con inmunomodulado-res, no parece incrementar el riesgo de infecciones (globalmente consideradas) en los pacientes con EII, a la luz de los datos proporcionados por estu-dios que han evaluado la tasa de infecciones en pacientes con monoterapia, frente a tratamiento combinado, tanto en ensayos clínicos89, como en series abiertas86 o estudios poblacionales90. Sin em-

Específicos de la enfermedad E.S. de clase E.S. específicos de cada fármaco

Infecciones intracelulares Autoinmunidad

Neoplasias (linfoma) Inmunogenicidad

Sepsis abdominal Insuficiencia cardiaca Alergias

Enfermedad desmielinizante Hepatotoxicidad

Hematológicos Raros: Broncoespasmo, retinopatía, mialgias

TABLA 5. Efectos adversos de los fármacos anti-TNF.

509


bargo, el riesgo de infecciones oportunistas sí pa-rece que aumente con la asociación. En el estudio de casos-control de Toruner et al.91 la OR para un inmunosupresor en monoterapia es de 2,9 (1,5-5,3) frente a 14,5 (4,9-43) para la asociación de 2-3 fár-macos. Por otra parte, el perfil de infecciones es di-ferente para cada medicación, así los corticoides se asocian más con infecciones fúngicas, los anti-TNF con procesos granulomatosos y los inmunomodu-ladores con infecciones víricas, aunque con mucho solapamiento entre ellos. A pesar de que algunos estudios sugieren que la combinación con inmuno-supresores podría aumentar el riesgo de infeccio-nes92,93, (figura 8) en condiciones de ensayo clínico controlado (las más rigurosas) esto no es realmente así. Mención aparte, los corticoides aumentan los riesgos en muchos estudios (Toruner, TREAT, el re-gistro europeo de infliximab, etc.).

No solo los fármacos y su asociación aumentan el riesgo de infección, existen otros factores que debemos tener en cuenta en la toma de decisio-nes, unos dependientes de la enfermedad como la duración, gravedad, malnutrición, etc. y otros de-pendientes del individuo, como las comorbilidades existentes o la edad. En este sentido el empleo de fármacos anti-TNF aumenta no solo las infecciones graves en pacientes mayores de 65 años, sino tam-bién la mortalidad94.

Son múltiples las infecciones que se han descrito con estos fármacos y no es posible hacer una re-visión de todas ellas, por ello nos centraremos en las que son susceptibles de medidas preventivas eficaces.

Infecciones bacterianas: tuberculosisAunque han sido los fármacos anti-TNF los que han despertado la alarma sobre esta infección, ya en la era prebiológicos los pacientes con EII presentaban un riesgo aproximadamente doble de sufrir esta enfermedad95, posiblemente en relación con la ex-posición a corticoides, entre otros factores. Con los anti-TNF el riesgo de tuberculosis (TBC) está clara-mente aumentado. En áreas de baja prevalencia, la probabilidad de desarrollar esta infección es entre 4 y 8 veces superior a la observada en la población no expuesta96,97, sin embargo en áreas endémicas como España el riesgo es mucho mayor, con una incidencia de hasta 90 veces la esperada98. Además, la presentación es agresiva, con predominio de for-mas extrapulmonares (60%) y diseminadas (24%)99 y con una mortalidad que oscila entre el 0,9% y el

13%100. Los casos de TBC aparecen precozmente tras el inicio del tratamiento. En el caso del IFX, la mayoría ocurren tras la 2ª-3ª dosis, por tratarse de reactivaciones de formas latentes. Las medidas propuestas por las principales sociedades científi-cas15,101,102 van dirigidas a la identificación de estas formas latentes, ya que en estos casos el tratamiento adecuado ha demostrado ser eficaz. De hecho, tras la implantación de estos programas de prevención, las tasas de incidencia han llegado a igualarse con las de la población general103. Estas medidas inclu-yen la realización de Mantoux, que en caso de re-sultar negativo hay que repetir entre 1-8 semanas después (Booster) (especialmente en pacientes con tratamiento inmunosupresor), radiología de tórax y una detallada investigación relativa a la exposición con posibles contactos. En caso de un Mantoux po-sitivo (induración mayor o igual a 5 mm), radiología compatible o contacto comprobado reciente, debe descartarse la existencia de una TBC activa y realizar quimioprofilaxis con alguna de las pautas existen-tes, aunque la más frecuentemente empleada es la isoniazida durante 9 meses102. Es prioritario seguir estas recomendaciones puesto que un seguimiento incompleto conlleva un riesgo 7 veces superior de tuberculosis, algo que se detecta en cerca del 40% de los tratamientos iniciados104. Una vez hecho el estudio inicial, no hay que relajar la atención sobre esta infección puesto que ni la quimioprofilaxis tiene una eficacia completa100, ni podemos descartar con-tactos futuros. Aunque no hay recomendaciones en este sentido, en algunos centros se realiza Mantoux anual que permitiría identificar en el seguimiento

Figura 8. Aumento del riesgo de infecciones con la asocia-ción de biológicos con IMM y corticoides. Global de ensayos clínicos con adalimumab en la enfermedad de Crohn93.

201816141210

86420

Pacie

ntes

(%)

ADA ADA + IMM ADA + Cx ADA + IMM + Cx

5,7

8,9 9,911,6

p=0,005p=0,034

p=0,064


510

hasta un 8% anual de nuevos diagnósticos de TBC latente105 (nuevos contactos o falsos negativos de las determinaciones iniciales). Además es importante la vigilancia de contactos y síntomas para diagnosticar y tratar precozmente los casos que se produzcan. Los IGRA (Interferon-Gamma Release Assays), cuando están disponibles, aportan varias ventajas, incluyen-do su comodidad y rapidez (no es necesario acudir de nuevo a la lectura), su mayor especificidad, al no interferir con la vacunación, y su mayor sensibilidad al conseguir un 10-20%106 más de diagnósticos de TBC latente. Sin embargo, es difícil que sustituyan al Mantoux puesto que son pruebas diagnósticas que tienen una baja concordancia entre sí (k=0,2-0,3) y sobre todo porque su capacidad diagnóstica está limitada en un contexto de inmunosupresión107,108. Por este motivo, probablemente, y al menos en áreas como la nuestra, deban emplearse conjunta-mente.

Otras infecciones bacterianasDentro de las infecciones bacterianas cabe destacar a las infecciones granulomatosas83 como la listerio-

sis, nocardiosis o la infección por micobacterias no tuberculosas. De todas ellas, debe subrayarse a la primera, dada su gravedad y su tasa de mortalidad, que puede alcanzar hasta un 30%, a pesar del trata-miento antibiótico102. Medidas dietéticas de carác-ter preventivo incluyen el evitar la leche y queso no pasteurizados, carnes poco cocinadas o vegetales crudos.

Infecciones víricas: Hepatitis BEn el año 2004 se describe por primera vez la reac-tivación del virus de la hepatitis B (VHB) en dos pa-cientes con EII tratados con IFX que eran portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs), uno de los cuales fallece. Ya se había descrito con anterioridad esta situación en enfermedades reu-matológicas110,111. La probabilidad de reactivación quedó bien patente en el estudio prospectivo es-pañol REPENTINA112, cifrándose en un 36% de los pacientes con AgHBs que se hallaban en tratamien-to inmunosupresor. El único factor predictivo de que este hecho ocurriera fué la asociación de 2 o más IMM. A partir de ese momento, se consideró

EII

Figura 9. Manejo de la hepatitis B en la EII151.

Serología VHB

Ac HBc +Ag HBs + Ag HBs y Ac HBc –

DNA y GOT/GPT DNA Anti HBs +Vacunación

previaAnti HBs –

VHB crónicaDNA> 2000 UI/ml

↑GOT/GPT

VHBinactivo

VHB inactivoDNA>50 UI/ml

VHB resueltoDNA<50 UI/ml

Tratamientoantiviral

• ¿Interferón? (EC)• Tenofovir• Entecavir

Profilaxis• Tenofovir• Entecavir• Lamivudina si tto. corto (< 1 año)

Vigilancia

Vacunar

Anti HBs < 10 mUI/ml

Revacunar

Al diagnóstico

511


obligado evaluar la situación con respecto a la in-fección por el VHB antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF, aunque estas recomendaciones se puedan generalizar al empleo de fármacos con po-tencial inmunosupresor. En el caso de detectarse una hepatitis crónica o la presencia del AgHBs, es obligado iniciar tratamiento antiviral, al menos 3 semanas antes del biológico y prolongarlo al me-nos 3 meses después de abandonarlo102, siempre que el estado de la infección virológica lo permita. Se ha descrito un único caso de reactivación en ausencia de AgHBs y con AcHBc positivo113 tras tra-tamiento con IFX. Sin embargo, este hecho parece excepcional y en una serie reciente que incluyó a 72 pacientes con este patrón de infección, no logró demostrarse la replicación del virus B en ninguno de ellos tras el tratamiento con IFX114. Por este mo-tivo, no se recomienda en la actualidad realizar pro-filaxis sistemática en pacientes con AcHBc positivo y AgHBs negativo, aunque esto no excluye una vigi-lancia cuidadosa de los marcadores y del DNA viral. Finalmente, en todos los pacientes con EII es acon-sejable la vacunación frente al VHB, idealmente en el momento del diagnóstico. En todos los casos se aconseja una vigilancia monitorizando los títulos de anti-HBs con periodicidad, ya que hasta un 57% de los pacientes pierden la protección al cabo de un año de seguimiento115. En la figura 9 se describe el manejo de la hepatitis B en pacientes con EII.

En la hepatitis C no parece que los inmunomodula-dores tengan un efecto deletéreo sobre la replica-ción viral, por lo que estos tratamientos se pueden iniciar o continuar si es preciso102. En el caso parti-cular de los fármacos anti-TNF tampoco parece que influyan sobre la evolución de la hepatitis C, aun-que el número de pacientes recogido en la litera-tura (85 pacientes en 11 publicaciones) es todavía escaso116.

Dentro de las infecciones víricas habría que desta-car a la reactivación del virus JC con aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), tal como se ha observado tras el tratamiento con al-gunos biológicos como natalizumab, efalizumab y rituximab117. Ninguno de ellos está aprobado para el tratamiento de la EII, aunque el natalizumab está disponible en Europa bajo la fórmula de tratamien-to fuera de indicación (uso compasivo) pero some-tido a un estrecho programa de vigilancia (TOUCH prescibing program). La legislación obliga en este supuesto a su administración en monoterapia, aun-que esto no evita que pueda aparecer la LMP118. La incidencia estimada es de 1 caso/1.500 pacientes

tratados119 y su pronóstico es infausto en la mayo-ría de los casos, aunque recientemente se ha publi-cado un enfermo tratado con éxito y sin secuelas graves120.

Virus como el HHV-6, Epstein-Barr y CMV no pare-cen tener un papel destacado tras el tratamiento con biológicos121. Destacar al VVZ con el que se han descrito casos de infecciones graves tanto con corticoides, como con inmunomoduladores o bio-lógicos122. Por este motivo, ante la aparición de una infección por este virus se aconseja retirar la inmu-nosupresión temporalmente e iniciar tratamiento antiviral102.

Infecciones fúngicas y parasitariasSon múltiples las infecciones descritas102 aunque poco frecuentes. Deben destacarse la infección por P. Jiroveci (anteriormente P. Carinii) por su eleva-da mortalidad (hasta un 27%)123. Es posible utilizar tratamiento quimiopreventivo (cotrimoxazol 160- 800 mg 3 veces/semana, p.o) que adoptaremos en función de la prevalencia local. En general, se acon-seja en caso de triple inmunosupresión cuando uno de los fármacos corresponde a un anti-TNF102 o ci-closporina como ya se ha mencionado.

NeoplasiasDe forma global las neoplasias no se han encon-trado con más frecuencia en los pacientes en tra-tamiento con anti-TNF en los diferentes tipos de estudios: ensayos clínicos80, registros124, estudios de cohortes125 o series abiertas86. En la artritis reu-matoide (AR), un metaanálisis de los ensayos clíni-cos publicados hasta ese momento, encontraba un riesgo aumentado de neoplasia en pacientes que recibían dosis altas79 del fármaco. De nuevo, estos datos no son necesariamente extrapolables a la EII por el diferente riesgo basal de neoplasia en am-bas patologías o por una edad media superior en la AR. Recientemente la European Medicines Agency ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones posibles y con todos los fármacos anti-TNF, encon-trando un riesgo de neoplasia similar al de los con-troles126 salvo para el cáncer de piel no melanoma (CPNM) con un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95). Un riesgo similar encuentran en el estudio de ca-sos-control anidado127 comentado a propósito de los tiopurínicos, por lo que las recomendaciones de prevención para estos fármacos son extensivas a los anti-TNF.


512

El linfoma es la neoplasia que más preocupación ha suscitado, no solo por un riesgo aumentado, sino por la descripción de formas especialmente graves como el linfoma hepatoesplénico. El único metaanálisis128 que valora este aspecto y que in-cluye cerca de 9.000 pacientes con un seguimiento medio de 74 semanas, encuentra una incidencia de 6,1 casos/10.000 persona-año (PA) frente a los 2 ca-sos/10.000 de la población general, lo que la hace tres veces superior (SIR=3,23; 1,5-6,9) y similar a la encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes del registro prospectivo francés RATIO que incluye a pacientes de todas las indicaciones, no solo EII, apoyan estos resultados al encontrar una inciden-cia de 4,2 casos/10.000 PA doblando a la de la po-blación general129.

El linfoma hepatoesplénico es una entidad excep-cional habiéndose descrito 36 casos en la EII130, ha-bitualmente asociado a inmunosupresores tiopurí-nicos o bien a la utilización conjunta de éstos con fármacos anti-TNF. Su incidencia calculada aproxi-mada se situaría en torno a 1:22.000 pacientes con tratamiento combinado y algo menor (1:45.000) para la monoterapia con tiopurinas. Aparece ge-neralmente en pacientes varones y menores de 35 años, aunque hay casos descritos por encima de dicha edad. Su pronóstico es generalmente infaus-to, lo que ha llevado a la recomendación de evitar la asociación de tiopurinas y anti-TNF en pacientes jóvenes67.

Existen menos datos que con los fármacos tiopurí-nicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia cervical. Un único estudio casos-control45 encuen-tra una incidencia discretamente elevada con res-pecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero no con respecto a pacientes con EII y sin esta me-dicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados son contradictorios. En todo caso, la magnitud de la asociación es pequeña y no cambia la recomen-dación de las revisiones ginecológicas que establez-can las sociedades correspondientes.

El cáncer de pulmón se ha encontrado con una frecuencia mayor de la esperada en alguna serie abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores ma-yores de 65 años), incluso con algún caso de regre-sión espontánea tras la retirada del anti-TNF, lo que apoya la responsabilidad del fármaco en su apari-ción. Además, en un ensayo clínico con infliximab realizado sobre 157 pacientes con EPOC se detecta-ron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo trata-do y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente

a un solo caso en el grupo control. Por este motivo, aunque el abandono del hábito tabáquico resulta prioritario en todos los casos, cobra más importan-cia, si cabe, cuando el paciente está siendo tratado con tratamiento inmunosupresor o biológico.

Reacciones locales e infusionalesLa administración de proteínas exógenas tiene el potencial de inducir inmunogenicidad con apari-ción de anticuerpos frente al fármaco que estemos administrando, bien anticuerpos antiinfliximab (ATI) o antiadalimumab (AAA). Estos anticuerpos se han correlacionado con pérdida de respuesta al fármaco y la aparición de reacciones infusionales131 o reacciones locales132 aunque no se encuentran en todos los pacientes que experimentan este tipo de EA. De hecho, su valor predictivo positivo es solo del 36%133. Las reacciones infusionales se presen-tan hasta en un 27% de los pacientes cuando el tratamiento es episódico y en un 4-6% en el caso de que el tratamiento de mantenimiento sea conti-nuo. Menos de un 3% de los pacientes tratados se ven obligados a interrumpir o abandonar la terapia por esta razón. En el caso del adalimumab, las reac-ciones locales serían el equivalente y se presentan hasta en un 19% de los pacientes tratados, si bien es excepcional que motiven la sustitución del fár-maco (menor de 1%)134. Las reacciones infusionales pueden ser agudas (aparecen durante la infusión o poco después de retirarla) o retardadas. Son si-milares a una reacción anafiláctica de intensidad variable y se manifiestan por síntomas como pal-pitaciones, sudoración, mareo, con o sin hipoten-sión, dolor torácico, disnea, urticaria y fiebre en casos graves. La administración concomitante de inmunosupresores o la premedicación con corticoi-des tienen un papel protector135. Sin embargo, se consideran reacciones anafilactoides al no tener las características de una reacción de hipersensibilidad tipo I, y no estar medidas por la IgE. Su tratamien-to consiste en detener la infusión y reintroducirla a ritmo creciente, junto con la administración de an-tihistamínicos y corticoides en los casos graves. En las siguientes infusiones la mayoría de los autores recomiendan premedicación (sobre todo si la reac-ción fue grave), aunque existe escasa evidencia al respecto133. Las reacciones infusionales retardadas aparecen entre 3-12 días después de la infusión y se caracterizan por mialgias, artralgias, rash, fie-bre o urticaria. Generalmente aparecen cuando ha existido un periodo más o menos largo sin adminis-tración del fármaco.

513


Fenómenos autoinmunesExisten múltiples manifestaciones de base inmune que se han asociado al empleo de fármacos anti-TNF (tabla 6). Todos ellos aparecen con una fre-cuencia excepcional, salvo las manifestaciones cu-táneas, y en la mayoría de los casos son específicas de grupo, es decir que el cambio a otro anti-TNF conlleva la reaparición del EA. Sin embargo, en al-gunos casos como la sarcoidosis, hepatitis autoin-mune o el lupus, el cambio a otro fármaco del mis-mo grupo permite continuar el tratamiento136,137.

La aparición de marcadores de autoinmunidad durante el tratamiento es muy frecuente con apa-rición de ANAs hasta en un 44-56%138,139. Aunque este fenómeno suele ocurrir generalmente de forma precoz, no conllevan un riesgo elevado de lupus medicamentoso, por lo que su determina-ción sistemática no está recomendada. En series abiertas138,139, se sitúa en un 1% aproximadamente, predominando la afectación articular y cutánea. La afectación visceral, sin embargo, es excepcional. Los factores de riesgo que se asocian a la aparición de este EA son la edad avanzada y unos niveles de anti-DNA mayores o iguales a 9 U/ml. Los IMM, por el contrario, parecen tener un papel protector138.

Lesiones cutáneasLas lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con fármacos anti-TNF se observan hasta en un 20% de los pacientes tratados en series retrospectivas86

aunque si se buscan intencionadamente pueden aparecer hasta en un 62%140. Las lesiones pueden ser muy variadas: vasculitis leucocitoclástica, piel seca, pustulosis, infecciosas, etc., siendo las más características las lesiones inflamatorias eczema-tiformes y psoriasiformes. En general, bien por su extensión limitada o por buena respuesta al trata-miento tópico solo obligan a suspender el anti-TNF en un 1% de los pacientes, aunque en el caso de las lesiones inflamatorias este porcentaje asciende a un 22-34%140,141. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones psoriasiformes son el cuero cabellu-do, las flexuras (“psoriasis inversa”) y la pustulosis palmoplantar, esta última muy característica. La retirada del fármaco consigue el control de las le-siones en la mayoría de los casos, pero tras la rein-troducción o el cambio a otro anti-TNF es habitual que reaparezca la sintomatología141.

Manifestaciones neurológicasSe ha descrito la aparición o exacerbación de enfer-medades desmielinizantes previas, principalmente esclerosis múltiple, por lo que se debe evitar en este grupo de pacientes. La frecuencia estimada es de 1/1.000 PA y los síntomas más frecuentes son parestesias, alteraciones visuales, confusión y alteraciones de la marcha. La retirada del fármaco conlleva la resolución de los síntomas en casi todos los casos, aunque no siempre142. Es cierto que la es-clerosis múltiple podría estar aumentada en la EII143 pero la secuencia temporal y sobre todo la resolu-ción tras la retirada apoya el papel de los fármacos anti-TNF en la aparición de este EA. Se han descri-to muchos otros EA neurológicos, aunque con una frecuencia excepcional, entre los que se incluyen: síndrome de Guillain-Barré144, neuritis óptica o neu-ropatía desmielinizante.

Gestación y lactanciaLos estudios más amplios publicados49 con inflixi-mab que incluyen las gestaciones recogidas en el registro TREAT (66) o las de la base de datos Inflixi-mab Safety Database (96) no detectan un aumento del riesgo de abortos o prematuridad con este fár-maco. Con adalimumab, los resultados del estudio OTIS son similares, aunque en este caso se observa un aumento de abortos espontáneos que pudieran explicarse más por la actividad de la enfermedad que por el propio fármaco. En estas series no se ha detectado un aumento de malformaciones, aunque en una revisión de más de 120.000 EA con anti-TNF registrados en la base de datos de la FDA

Switch

Sistémicas

•Lupusmedicamentoso +

•Vasculitis ?

•Sarcoidosis +

Órgano-específicos

•Cutáneos→Psoriasis –

•Enf.desmielinizantesypolineuropatías ?

•Uveítis ?

•Hepatitis +

•Renales(Sd.nefróticoyglomerulonefritis) ?

•Neumonitisintersticial ?

TABLA 6. Efectos adversos de base inmune como complicación del tratamiento con anti-TNF


514

se encontraron 61 malformaciones congénitas, la mayoría con alguna de las incluidas en la asociación conocida como VACTERL (anomalías vertebrales, atresia anal, defecto cardiaco y anormalidades re-nales, traquoesofágicas o de las extremidades)145. Sin embargo, no se conoce la incidencia real, que probablemente sea muy baja, y además la malfor-mación completa solo estaba presente en un niño. Datos no publicados de un estudio español multi-céntrico demuestran que los biológicos, como las tiopurinas, son fármacos seguros en el embarazo,

en un estudio de más de 600 embarazos y sus co-rrespondientes controles (Gisbert JP et al., comuni-cación personal).

Tanto el infliximab como el adalimumab experi-mentan un paso activo por la placenta detectándo-se niveles en el recién nacido hasta 6 meses des-pués del parto por lo que se ha recomendado evitar su administración, siempre que sea posible, a partir de la semana 30 de la gestación para el infliximab y de la 32-34 para el adalimumab y así evitar inter-

TABLA 7. Medidas preventivas a adoptar ya desde el diagnóstico para prevenir complicaciones del tratamiento

Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor

❱ Historia clínica

• Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropicales

• Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngi- cas (intertrigo, candidiasis vaginal u oral)

• Antecedentes de contactos con pacientes con tuberculosis

• Vacunación BCG

• Antecedente de infección tuberculosa latente o activa

• Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS

• Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc.

❱ Examen físico

• Investigar la presencia de infecciones activas locales o sistémicas

• Evaluación de la salud bucodental

• Visita ginecológica y citología cervical

❱ Laboratorio

• Proteína C reactiva

• Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas antecedentes de infecciones urinarias

• Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV

• Examen de heces y serología estrongiloides en pacientes con estancias en áreas tropicales

❱ Otros

• Intradermorreacción tuberculínica o PPD

• Radiología de tórax

Educación

• Aprendizaje de síntomas de alarma

• Evitar exposición solar

• Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas procesadas (patés, embutidos)

• Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocinadas

Vacunaciones

❱ Contraindicadas si inmunosupresión (administrar antes, idealmente al diagnóstico)

• Varicela

• Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en adultos en países industrializados)

• Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso de viajes a países endémicos

❱ Aconsejadas en inmunodeprimidos

• Papilomavirus

• DTP cada 10 años

• Gripe anualmente

• Neumococo cada 5 años

• VHB (3 dosis)

Quimioprofilaxis

• Antituberculosa: contactos recientes, pacientes PPD positivos (≥ 5 mm) o signos TBC residual no tratada en Rx tórax

• Anti-pneumocistis jiroveci: considerar en función de la prevalencia local en caso de 2 o más IMM o CD4 ≤ 300/μl

Tratamiento de infecciones víricas subyacentes

• VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos 3 meses antes (sobre todo del biológico)

• VIH: considerar tratamiento anti-TNF solo si CD4≥500/μl

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ferencias con las vacunaciones, fundamentalmente rotavirus y BCG que son las que están elaboradas con gérmenes vivos. La lactancia probablemente sea segura, al no detectarse niveles de infliximab146 o mínimos de adalimumab147.

Otros efectos secundarios

Insuficiencia cardiacaDel empleo de anti-TNF a en dos ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca se desprende que estos fármacos están contraindicados en grados avanzados de la enfermedad (NYHA III y IV) al encon-trarse un aumento de la mortalidad133. La incidencia de este tipo de complicación es de 3/1.000 PA de for-ma global, siendo mucho menor en pacientes meno-res de 50 años (1/3.333 PA). Hay que tener presente que hasta en un 50% de los casos puede aparecer en pacientes sin insuficiencia cardiaca o factores de riesgo cardiovascular, siendo lo habitual la resolu-ción del cuadro tras la retirada del biológico142.

Comunicación de riesgos al pacienteLa comunicación al pacientes de las complicaciones del tratamiento es fundamental que se haga de forma adecuada para que la percepción del riesgo sea la correcta, sin infraestimar ese riesgo. Existen pocos datos publicados al respecto, pero en una entrevista realizada por el Dr. Siegel a pacientes en una reunión de la CCFA, hasta un 45% de ellos no recordaban la conversación con su médico sobre los riesgos de la medicación y una proporción im-

portante (47%) los infraestimaba148. Por este moti-vo, es importante proporcionar la información de una forma adecuada, utilizando riesgos absolutos en lugar de relativos y evitando porcentajes peque-ños poco intuitivos (p. ej.: 0,01%) o términos im-precisos como “raro”. Suele ser de utilidad expresar estos riesgos en forma de gráfica o ponerlos en re-lación con situaciones de riesgo percibido conoci-das149. Por último, siempre hay que destacar que la relación de riesgo-beneficio en los pocos estudios que hay publicados es favorable al fármaco2.

Medidas preventivasEs importante incorporar como parte fundamental del manejo de los pacientes con EII una serie de medidas preventivas encaminadas a evitar com-plicaciones, fundamentalmente infecciosas, deri-vadas del tratamiento o de la propia enfermedad. Este tipo de medidas hay que adoptarlas de forma ideal desde el mismo momento del diagnóstico, no solo porque no vamos a retrasar la introducción de fármacos con potencial inmunomodulador, cuando sean necesarios, sino porque van a ser más efica-ces, especialmente las vacunas, cuando estos trata-mientos aún no se han introducido.

Entre las actuaciones a realizar se incluyen (tabla 7):

❱ Una evaluación previa del riesgo del paciente.

❱ Medidas preventivas propiamente dichas que incluyen quimioprofilaxis cuando corresponda (tuberculosis, P. Jiroveci, hepatitis B), vacuna-ciones (tabla 8) y educación del paciente sobre

Vacuna Dosis Comentarios

Recomendaciones ECCO

Papilomavirus 0,1-2,6 9 a 26 años

Neumococo 1dosis Repetircada3-5años

VHB 0,1,6 Comprobareficacia

Gripe 1 dosis Anual

Varicela 2 dosis No en inmunodep.

Otrasrecomendaciones(BritishSocietyofRheumatology)

HaemophilusB Única -

Meningococo C Única -

Zoster* Única >50años

VHA 0,6 Booster 10 años

TABLA 8. Vacunaciones recomendadas en pacientes con EII .


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síntomas de alarma, evitar exposición solar, o consejos dietéticos.

❱ Dado que las medidas recomendadas son mu-chas y que es relativamente frecuente su incum-plimiento150 puede ser de utilidad la adopción de listas de comprobación o checklist. En http://gow.im/w5 se pone a disposición del lector un ejemplo.

❱ Por último, para intentar minimizar riesgos es importante una monitorización estrecha de estos pacientes para intentar un diagnóstico y tratamiento precoz de los EA, cuando se produ-cen, disminuyendo al máximo sus consecuen-cias. Finalmente debe optimizarse la relación de riesgo-beneficio para cada paciente, teniendo en cuenta no solo los EA del tratamiento, sino las características particulares de cada paciente.

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