terapias anticoagulante

TERAPIA ANTICOAGULANTE

ORAL (TAO)MANUAL DE INTERACCIONES

FARMACOLGICAS

Jordi FontcubertaJefe de la Unidad de Hemostasia y Trombosis,

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

Juan TamargoCatedrtico de Farmacologa,

Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

ColaboradoresRicardo Caballero

Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

Isabel MontserratMdico adjunto, Unidad de Hemostasia y Trombosis,


Amparo SantamaraMdico adjunto, Unidad de Hemostasia y Trombosis,


2003 Scientific Communication Management, S.L.Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona

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Depsito legal: B-51.225-2002Impreso por Press Line, S.L.

Prlogo

La atencin al paciente anticoagulado ha aumentado numricamente en los ltimos aos deforma desmesurada. Actualmente, en Espaa se estima que el nmero de pacientes que recibetratamiento anticoagulante oral (TAO) es de 350.000 a 400.000, lo cual supone aproximada-mente un 1% de la poblacin. El aumento de la supervivencia media de la poblacin y sobretodo el incremento de las indicaciones teraputicas de los anticoagulantes orales, principal-mente en la fibrilacin auricular, justifican estas cifras.El TAO presenta unas caractersticas especiales que hacen necesario un cuidadoso control de sudosificacin y una continua vigilancia clnica. Dichas caractersticas son: dosis diaria muyvariable en cada individuo, escasa separacin entre la dosis insuficiente y la excesiva, que puedeproducir una hemorragia, interacciones con otros frmacos, interferencia por cambios en ladieta y posibilidad de que aparezcan complicaciones hemorrgicas o trombticas a pesar de uncorrecto control.La necesidad de realizar un control peridico de la dosis de anticoagulantes orales es ineludi-ble, por la gravedad de las complicaciones que puede generar la mala dosificacin y por la granvariabilidad individual de la dosis necesaria en funcin de diversos factores incontrolables(edad, sexo, dieta, enfermedades simultneas, etc.).Uno de los factores que relativamente puede controlarse es el relacionado con las interaccio-nes medicamentosas. Este manual, que analiza las interacciones farmcolgicas de los anticoa-gulantes orales, pretende aportar algo de luz a este complejo problema. La primera dificultadque nos hemos encontrado es que para un gran nmero de frmacos no se han efectuado estu-dios especficos que analicen su posible interaccin medicamentosa con el TAO. La mayora delas interacciones estn documentadas sobre un reducido nmero de casos o sobre casos aislados.Este hecho dificulta enormemente la toma de decisiones acerca de la posible interaccin de unfrmaco determinado con el TAO.En muchos casos, el mecanismo de accin por el cual se produce la interaccin se desconoce ose conoce parcialmente, y si a ello aadimos que la interaccin de otros frmacos de un mismogrupo no ha sido analizada, es evidente la dificultad de eleccin de un frmaco alternativo.Otro problema importante reside en que los pocos estudios que han analizado las interaccionesfarmacolgicas se han realizado con warfarina y no con acenocumarol, con lo cual hemos tenidoque asumir que la posible interaccin afecta por igual a ambos anticoagulantes orales, aunqueesto no sea siempre cierto.Una limitacin importante del presente manual es la imposibilidad de incluir todos los nuevosfrmacos que cada semana aparecen en el mercado teraputico. Hemos intentado incluir lasfamilias de frmacos mas utilizados y en el apartado de Miscelnea hemos aportado informa-cin sobre frmacos de difcil clasificacin y de diferentes situaciones que pueden alterar elcontrol del TAO.

En la ltima parte de este manual se incluye el apartado de Consideraciones no farmacolgi-cas y TAO que pretende informar acerca de diferentes situaciones (edad, estrs, dieta, etc.)que pueden alterar el control del TAO. As mismo aportamos nuestra experiencia en el trata-miento y seguimiento de la mujer embarazada sometida a TAO.Los smbolos utilizados para identificar de forma rpida una posible interaccin medicamento-sa, son orientativos y su inclusin est basada en estudios de interaccin farmacolgica, encasos aislados documentados y en la experiencia personal con los distintos frmacos. En ningncaso la visin del smbolo debe de obviar la lectura del texto que acompaa a cada frmacopara tomar una decisin sobre posibles interacciones farmacolgicas.Nos consta que existe poca informacin publicada, especialmente en espaol, sobre el proble-ma de las interacciones farmacolgicas en el paciente tratado con anticoagulantes orales, por loque esperamos que este pequeo manual ayude a los distintos especialistas que se ocupan delcontrol del TAO a realizar mas fcilmente su diario trabajo asistencial.

Jordi Fontcuberta Juan Tamargo

Sumario

1. Analgsicos opioides .............................................. 1Dextropropoxifeno ............................................................ 1

2. Antiagregantes ...................................................... 3Sulfinpirazona .................................................................. 3Ticlopidina........................................................................ 3

3. Antiarrtmicos ........................................................ 5Amiodarona .................................................................... 5Disopiramida.................................................................... 5Propafenona .................................................................... 5Quinidina ........................................................................ 6

4. Antibiticos ............................................................ 7Aminoglucsidos .............................................................. 7Azitromicina .................................................................... 7Aztreonam ...................................................................... 7Cefalosporinas.................................................................. 8Claritromicina .................................................................. 8Cloranfenicol .................................................................... 8Eritromicina ...................................................................... 9Fosfonomicina .................................................................. 9Metronidazol .................................................................... 9Penicilinas ........................................................................ 9Quinolonas ...................................................................... 10Rifampicina ...................................................................... 10Sulfamidas........................................................................ 11Tetraciclinas ...................................................................... 11Vancomicina .................................................................... 11

VI

5. Antifngicos .......................................................... 13Fluconazol ........................................................................ 13Griseofulvina .................................................................... 13Itraconazol ...................................................................... 13Ketoconazol...................................................................... 13Miconazol ........................................................................ 14Terbinafina ...................................................................... 14

6. Antiinflamatorios no esteroides (AINE) .................... 15cido meclofenmico ........................................................ 15cido mefenmico ............................................................ 15Antirreumticos: glucosamina ............................................ 16Aspirina y otros salicilatos ................................................ 16Celecoxib ........................................................................ 17Diclofenaco ...................................................................... 17Diflunisal .......................................................................... 17Etodolaco ........................................................................ 17Felbamato ........................................................................ 17Fenilbutazona .................................................................. 18Floctafenina...................................................................... 18Galafenina ...................................................................... 18Ibuprofeno........................................................................ 18Indometacina.................................................................... 18Ketoprofeno...................................................................... 19Ketorolaco........................................................................ 19Lornoxicam ...................................................................... 19Metamizol (dipirona) ........................................................ 19Naproxeno ...................................................................... 19Paracetamol .................................................................... 20Piroxicam ........................................................................ 20Rofecoxib ........................................................................ 20Sulindaco ........................................................................ 20Tenoxicam ........................................................................ 21

7. Antineoplsicos ...................................................... 23Interfern.......................................................................... 23Tamoxifeno ...................................................................... 23

8. Antituberculosos...................................................... 25cido paraaminosaliclico (pas)/isoniacida ........................ 25

VII

9. Aparato cardiovascular .......................................... 279.1. Antiagregantes plaquetarios ................................ 27

cido acetilsaliclico (vase AINE)...................................... 27Dipiridamol ...................................................................... 27Pentoxifilina...................................................................... 27Vinpocetina ...................................................................... 27

9.2. Anticoagulantes .................................................. 27Frmacos antitrombticos .................................................. 27Heparinas ........................................................................ 28

9.3. Antihipertensivos ................................................ 28Antagonistas del calcio...................................................... 28Antagonistas de los receptores AT1 .................................... 28Bloqueadores betaadrenrgicos ........................................ 28Diurticos ........................................................................ 29Inhibidores de la enzima conversiva

de la angiotensina (IECA)................................................ 29Nitratos ............................................................................ 29

9.4. Fibrinolticos........................................................ 29

9.5. Vasodilatadores .................................................. 29Diazxido ........................................................................ 29

10. Aparato digestivo ................................................ 31

10.1. Anticidos ........................................................ 31

10.2. Antiemticos...................................................... 31Cisaprida ........................................................................ 31Metoclopramida................................................................ 31

10.3. Antiulcerosos .................................................... 31Antihistamnicos H2 .......................................................... 31Misoprostol ...................................................................... 32Omeprazol ...................................................................... 32Pantoprazol ...................................................................... 32Sucralfato ........................................................................ 32

VIII

10.4. Laxantes............................................................ 33

11. Hipolipemiantes .................................................... 35Atorvastatina .................................................................... 35Fibratos ............................................................................ 35Fluvastatina ...................................................................... 35Lovastatina ...................................................................... 36Pravastatina...................................................................... 36Resinas hipocolesterolemiantes .......................................... 36Simvastatina .................................................................... 36

12. Hipouricemiantes .................................................. 39Alopurinol ........................................................................ 39Probenecid ...................................................................... 39

13. Hormonas ............................................................ 41Aminoglutetimida.............................................................. 41Anabolizantes .................................................................. 41Anticonceptivos orales ...................................................... 41Bicalutamida .................................................................... 42Calcitonina ...................................................................... 42Ciproterona ...................................................................... 42Corticosteroides ................................................................ 42Dextrotiroxina y antitiroideos ............................................ 42Estrgenos........................................................................ 43Finasterida ...................................................................... 43Flutamida ........................................................................ 44Glucagn ........................................................................ 44Goserelina........................................................................ 44Hormonas tiroideas .......................................................... 44

Hipoglucemiantes orales ............................................ 44Acarbosa ........................................................................ 44Metformina ...................................................................... 45Sulfonilureas: clorpropamida, tolbutamida.......................... 45Repaglinida ...................................................................... 45

14. Sistema nervioso central ........................................ 47

14.1. Ansiolticos........................................................ 47Barbitricos ...................................................................... 47

IX

Benzodiacepinas .............................................................. 47Meprobamato .................................................................. 47Trclofos............................................................................ 47

14.2. Anticolinestersicos............................................ 48Donecepilo ...................................................................... 48Rivastigmina .................................................................... 48

14.3. Antidepresivos .................................................. 48Citalopram ...................................................................... 48Fluoxetina ........................................................................ 48Inhibidores de la monoaminooxidasa ................................ 49Mianserina ...................................................................... 49Paroxetina ........................................................................ 49Sertralina ........................................................................ 49Trazodona ........................................................................ 49Venlafaxina ...................................................................... 49Viloxacina ........................................................................ 49

14.4. Antiepilpticos .................................................. 50Carbamacepina................................................................ 50Entacapona ...................................................................... 50Fenitona .......................................................................... 50Oxcarbacepina ................................................................ 50Primidona ........................................................................ 51Valproato sdico .............................................................. 51

14.5. Antipsicticos .................................................... 51Clorpromacina.................................................................. 51Haloperidol ...................................................................... 51Olanzapina ...................................................................... 51Risperidona ...................................................................... 51

14.6. Hipnticos ........................................................ 51Glutetimida ...................................................................... 51Hidrato de cloral .............................................................. 52Metacualona .................................................................... 52

15. Vitaminas ............................................................ 53cido ascrbico o vitamina C............................................ 53

XAcitretina y etretinato ........................................................ 53Vitamina E........................................................................ 53Vitamina K ...................................................................... 54

16. Miscelnea .......................................................... 55Alcohol ............................................................................ 55Alimentos ........................................................................ 55Azapropazona ................................................................ 56Bifosfonatos ...................................................................... 56Budesonida ...................................................................... 56Ciclosporina .................................................................... 56Disulfiram ........................................................................ 56Famciclovir ...................................................................... 57Fitoterapia ........................................................................ 57Formoterol ........................................................................ 57Insecticidas ...................................................................... 57L-carnitina ........................................................................ 57Prolintano ........................................................................ 58Quinina............................................................................ 58Rioprostil .......................................................................... 58Tabaco ............................................................................ 58Tiabendazol...................................................................... 58Tizanidina ........................................................................ 58Vacuna antigripal ............................................................ 58Verteporfina .................................................................... 59

Tratamiento anticoagulante oral: consideraciones no farmacolgicas ...................................................... 61

1. TAO y edad ................................................................ 612. TAO y dieta.................................................................. 623. TAO y alcohol .............................................................. 634. TAO y estrs ................................................................ 645. TAO y cambios estacionales .......................................... 656. TAO y medicinas alternativas ........................................ 657. TAO y embarazo .......................................................... 708. Manejo del tratamiento anticoagulante y educacin

del paciente................................................................ 72

Ficha tcnica Sintrom .................................................. 75

XI

Para una consulta rpida pueden utilizarse los siguientes smbolos:

?? Frmaco que puede administrarse juntamente con TAO

Frmaco que no puede administrarse juntamente con TAO

Frmaco sobre cuya administracin conjunta con TAO existen reservas o dudas

1Analgsicos opiodes

1

metabolismo de la warfarina, y retrase ydisminuya su eliminacin. En el caso de lacombinacin antes mencionada, es posibleque los efectos fueran atribuibles al para-cetamol, aunque no existen pruebas deello.

Implicaciones clnicasEsta interaccin est poco documentada, porlo que se desconoce su importancia. Es porello que se recomienda controlar el tiempode protrombina y vigilar la posible aparicinde hemorragias.

DEXTROPROPOXIFENOLa administracin de un preparado que con-tena dextropropoxifeno y paracetamol en pa-cientes tratados con warfarina produjo unnotable aumento del tiempo de protrombinay la aparicin de hemorragias. Sin embargo,la coadministracin de warfarina y dextro-propoxifeno no produce modificaciones en eltiempo de protrombina.

Mecanismo de accinEs posible que el dextropropoxifeno acteinhibiendo las enzimas implicadas en el

La administracin de analgsicos opioides en pacientes tratados con anticoagulantes orales noproduce ningn tipo de interaccin, excepto en el caso del dextropropoxifeno.

??

3SULFINPIRAZONALa sulfinpirazona produce un notable aumen-to de los efectos de los anticoagulantes oralesy aparecen hemorragias si no se reduce la do-sis del anticoagulante. El fenprocumn pare-ce no presentar esta interaccin.

Mecanismo de accinLa sulfinpirazona desplaza a los anticoagu-lantes orales de su unin a protenas plasm-ticas, y, adems, inhibe el metabolismo deestos frmacos, con lo que disminuye su eli-minacin e incrementa sus efectos. Tambinse ha descrito que la sulfinpirazona inhibe laeliminacin de la S(-)-warfarina y prolongasus efectos.

Implicaciones clnicasSe trata de una interaccin bien documenta-da e importante, por lo que debe evitarsesiempre que sea posible. Si no lo fuera, de-bemos controlar rigurosamente el tiempo seprotrombina y ajustar la dosis del anticoa-gulante (reduciendo la dosis de warfarina enun 50% y la de acenocumarol en un 20%).Incluso se ha llegado a proponer que esta

asociacin se realice slo en medio hospitala-rio. La alternativa consiste en utilizar fen-procumn, pero no existe suficiente expe-riencia para recomendar esta asociacin.

Bailey RR, Reddy J. Potentiation of warfarin ac-tion by sulphinpyrazone. Lancet 1980; i: 254.

Davis JW, Johns LE. Possible interaction of sulp-hinpyrazone with coumarins. N Engl J Med1978; 299: 955.

TICLOPIDINALa ticlopidina parece aumentar las concentra-ciones de R(+)-warfarina, pero no las de S(-)-warfarina. Por otro lado, inhibe la agregacinplaquetaria y se ha demostrado que la asocia-cin de ambos frmacos puede producir icteri-cia y hepatitis. Por todo lo anterior, se reco-mienda monitorizar el tiempo de protrombinaen pacientes que reciben esta asociacin.

Gidal BE et al. Evaluation of a potential enantio-selective interaction between ticlopidine andwarfarin in chronically anticoagulated patients.Clin Pharmacol Ther 1995; 55: 164.

Takase K. Drug-induced hepatitis during combina-tion therapy of warfarin potassium and ticlopidi-ne hydrochloride. Mie Med J 1990; 40: 27-32.

Antiagregantes

2

Todos los antiagregantes plaquetarios presentan el riesgo de aumentar la incidencia de hemo-rragias producido por los anticoagulantes orales.

5AMIODARONALa administracin de amiodarona aumentade forma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales (acenocumarol, fenprocumn,warfarina) y puede ocasionar la aparicin dehemorragias si la dosis del anticoagulante nose reduce adecuadamente.

Mecanismo de accinLa amiodarona desplaza a los anticoagulan-tes orales de su unin a protenas plasmti-cas, inhibe la biotransformacin de los anti-coagulantes, y reduce su eliminacin eincrementa sus efectos. En particular, laamiodarona inhibe el citocromo P450CYP2,isoenzima implicada en el metabolismo de la(S)-warfarina.

Implicaciones clnicasSe trata de una interaccin importante, porlo que es necesario controlar rigurosamentelos tiempos de protrombina durante y des-pus del tratamiento, y reducir las dosis dewarfarina y acenocumarol en un 30-60% pa-ra evitar la aparicin de episodios hemorrgi-cos. La interaccin tiene lugar a partir de lasegunda semana de administracin conjunta,y, debido a la prolongada semivida de laamiodarona (ms de 4 semanas), persiste in-cluso 1-2 meses despus de suspender el tra-tamiento con amiodarona.

Hamer A et al. The potentiation of warfarin anti-coagulation by amiodarone. Circulation 1982;65: 1.025-1.029.

Richard C et al. Prospective study of the potentia-tion of acenocoumarol by amiodarone. Eur JClin Pharmacol 1985; 28: 625-629.

DISOPIRAMIDAAunque se ha observado en algunos pacientesuna reduccin de las concentraciones plasm-ticas y de los efectos anticoagulantes de lawarfarina tras la administracin conjunta dedisopiramida, la interaccin ms frecuente es que la disopiramida aumente los efectos dela warfarina.

Mecanismo de accinSe desconoce. Es posible que en pacientescon fibrilacin auricular la disopiramida mo-difique el volumen/minuto cardaco y el flu-jo sanguneo heptico, efectos que puedenmodificar la sntesis de los factores de coagu-lacin. El aumento en el efecto anticoagulan-te se ha atribuido a que la disopiramida dis-minuye el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clnicasLa informacin acerca de la posible repercu-sin clnica de esta interaccin es escasa. Aunas, parece conveniente controlar la respuestaanticoagulante si ambos frmacos se asocian,y, teniendo en cuenta el tiempo de protrom-bina, reajustar la dosis del anticoagulante sifuera necesario.

Haworth E, Burroughs AK. Disopyramide andwarfarin interaction. BMJ 1977; 2: 866.

Woo KS et al. The mechanisms of warfarin-di-sopyramide. Circulation 1987; 76 (Supl. IV):520.

PROPAFENONALa propafenona aumenta los efectos anticoagu-lantes de la warfarina y de la fenprocumona.

Antiarrtmicos 3

??

Mecanismo de accinLa propafenona inhibe las enzimas implica-das en el metabolismo heptico de la warfari-na y reduce su eliminacin e incrementa susefectos.

Implicaciones clnicasEn algunos pacientes puede ser necesariocontrolar el tiempo de protrombina y dismi-nuir la dosis del anticoagulante con el fin deevitar la aparicin de hemorragias.

Kates RE et al. Interaction between warfarin andpropafenone in healthy volunteers. ClinPharmacol Ther 1987; 42: 305-311.

Welsch M et al. Potentialisation de leffet anticoa-gulant de la fluindione par la propafenone.Therapie 1991; 46-253-256.

QUINIDINAEn pacientes tratados con quinidina los efec-tos anticoagulantes de la warfarina pueden

estar aumentados (llegando a ocasionar he-morragias), reducidos o inalterados.

Mecanismo de accinLa quinidina puede inhibir la sntesis de losfactores de coagulacin dependientes de vita-mina K, desplazar a los anticoagulantes de suunin a protenas plasmticas y producir unefecto hipoprotrombinmico directo. Estosefectos explicarn el aumento del efecto hi-poprotrombinmico de los anticoagulantesorales, pero no la reduccin.

Implicaciones clnicasDebido a la variabilidad de los efectos produ-cidos por esta asociacin, es conveniente con-trolar el tiempo de protrombina, y, segn s-te, reajustar la dosis del anticoagulante.

Gazzaniga AB, Stewart DR. Possible quinidine-induced haemorrhage in a patient on warfarinsodium. N Engl J Med 1969; 280: 711.

Udall J. Drug interference with warfarin therapy.Am J Cardiol 1969; 23: 143.

Manual de interacciones farmacolgicas

6

??

7AMINOGLUCSIDOSLa administracin de antibiticos aminogluc-sidos, como la neomicina, kanamicina o paro-momicina, puede producir un discreto aumen-to de los efectos de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de accinSe desconoce, aunque es posible que estos an-tibiticos inhiban la produccin de vitaminaK por las bacterias presentes en el tubo di-gestivo, o que disminuyan la absorcin de vi-tamina K.

Implicaciones clnicasEn un paciente con una ingesta normal devitamina K no es necesario tomar precaucio-nes especiales. Sin embargo, en pacientes enlos que pueda existir una deficiencia de vita-mina K puede producirse un notable aumen-to de los efectos anticoagulantes, y en ellosser necesario monitorizar el tiempo de pro-trombina y vigilar la posible aparicin de he-morragias. En el caso de la neomicina, queno se absorbe por va oral, se recomienda ad-ministrarla con un intervalo de 6 h con res-pecto al anticoagulante oral.

Messinger WF, Samet CM. The effect of bowelsterilizing antibiotic on blood coagulation me-chanisms. The anticholesterol effect of paro-momycin. Angiology 1965; 16: 29.

Udall JA. Human sources and absorption of vita-min K in relation to anticoagulation stability.JAMA 1965; 194: 107.

AZITROMICINAAunque existen algunas revisiones en las quese indica que no se produce interaccin entre

azitromcina y anticoagulantes orales, ms re-cientemente se ha demostrado que la azitro-micina puede potenciar los efectos anticoa-gulantes de la warfarina.

Mecanismo de accinLa azitromicina podra inhibir los sistemasenzimticos que biotransforman a la warfari-na e incrementar sus concentraciones plasm-ticas.

Implicaciones clnicasDebe vigilarse el tiempo de protrombina y, sifuera necesario, modificar la dosis de warfari-na. Otra posibilidad es reemplazar la azitro-micina por eritromicina.

Peters D et al. Azythromycin. A review of its anti-microbial activity, pharmacokinetic propertiesand clinical efficacy. Drugs 1992; 44: 750-799.

Woldvredt B et al. Possible increased anticoagula-tion effect of warfarin induced by azithromycin.Ann Pharmacother 1998; 32: 269-270.

Zhanel G et al. Review of macrolides and ketoli-des: focus on respiratory infections. Drugs2001; 61: 443-498.

AZTREONAMEl aztreonam puede prolongar el tiempo deprotrombina, un efecto que responde al tra-tamiento con vitamina K; por tanto, podrejercer un efecto hipoprotrombinmico aditi-vo con el producido por los anticoagulantesorales. Aunque desconocemos la importanciade esta interaccin, parece recomendablecontrolar los tiempos de protrombina y vigi-lar la posible aparicin de hemorragias.

4

Antibiticos

Giamerellou H et al. Aztreonam versus cefamando-le in the treatment of urinary tract infections.Chemioterapia 1984; 3: 127-131.

Rusconi F et al. Aztreonam in the treatment of se-vere urinary tract infections in pediatric pa-tients. Antimicrob Ag Chemother 1986; 30:310-314.

CEFALOSPORINASLas cefalosporinas que presentan una cadenaN-metiltiotetrazol (cefamandol, cefazolina,cefoperazona, cefotetn, cefoxitina, ceftriaxo-na, cefalotina, cefazolina, cefixima, moxalac-tam) pueden producir efectos hipoprotrom-binmicos y hemorragias, que en caso deadministracin conjunta con un anticoagu-lante oral podr producir un efecto aditivo.

Mecanismo de accinTodas estas cefalosporinas actuarn, al igualque los anticoagulantes orales, antagonizandolas acciones de la vitamina K y disminuyendola produccin de los factores de coagulacin.Tambin se ha descrito que algunas cefalospo-rinas producen hipoprotrombinemia, trom-bocitopenia y alteraciones de la funcin pla-quetaria. Por tanto, las cefalosporinas puedenproducir cuadros hemorrgicos directos, y,adems, agravar los producidos por los anti-coagulantes orales. Es decir, que cuando am-bos grupos de frmacos se administran con-juntamente se produce un efecto aditivo.

Implicaciones clnicasLa administracin concomitante de las cefalos-porinas con una cadena N-metiltiotetrazol conun anticoagulante oral aumenta el riesgo dehemorragias, siendo esta interaccin ms pro-bable en pacientes con una ingesta reducidade vitamina K. Por tanto, se recomienda utili-zar otras cefalosporinas que no presentan estainteraccin con los anticoagulantes orales.

Hooper CA et al. Gastrointestinal bleeding due tovitamin K deficiency in patients on parenteralcefamandole. Lancet 1980; i: 39-40.

Lerner PI, Lubin A. Coagulopathy with cefazolinin uremia. N Engl J Med 1974; 290: 1.324.

CLARITROMICINALa claritromicina puede producir un notableaumento de los efectos de la warfarina conaparicin de hemorragias.

Mecanismo de accinAunque se desconoce, se ha propuesto que elantibitico puede inhibir el metabolismo dela warfarina.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse esta asociacin, yse utilizarn antibiticos macrlidos, como lamiocamicina o la roxitromicina. Si no es po-sible, hay que controlar el tiempo de pro-trombina, reducir la dosis del anticoagulantey vigilar la posible aparicin de hemorragias.

Informacin de los Laboratorios Abbott, 1995.

CLORANFENICOLLa administracin de cloranfenicol puede au-mentar los efectos anticoagulantes del aceno-cumarol.

Mecanismo de accinSe desconoce. Una posibilidad es que el clo-ranfenicol inhiba las enzimas implicadas enel metabolismo del acenocumarol prolon-gando y aumentando sus efectos. Otras po-sibles explicaciones son que el cloranfenicoldisminuya la produccin de vitamina K porparte de las bacterias del tubo digestivo yque el cloranfenicol inhiba la produccin deprotrombina por el hgado.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse esta asociacin. Sino es posible, deber controlarse el tiempo


8

de protrombina, vigilar la posible aparicinde hemorragias y reducir la dosis del anticoa-gulante.

Christensen LK, Skovsted L. Inhibition of drugmetabolism by chloramphenicol. Lancet 1969;ii: 1.397.

Udall JA. Human sources and absorption of vita-min K in relation to anticoagulant stability.JAMA 1965; 194: 107.

ERITROMICINAEn un pequeo porcentaje de pacientes, laeritromicina produce un notable aumento delos efectos de los anticoagulantes orales ypuede ocasionar hemorragias.

Mecanismo de accinLa eritromicina inhibe el metabolismo hep-tico de los anticoagulantes orales potencian-do y prolongando sus efectos.

Implicaciones clnicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos por esta interaccin es baja e impre-decible. Es por ello que puede ser necesariomonitorizar el tiempo de protrombina al co-mienzo del tratamiento con esta asociacin yvigilar la posible aparicin de hemorragias.El riesgo de esta interaccin aumenta en pa-cientes ancianos. En ellos, debe evitarse, si esposible, esta asociacin, y se reemplazar laeritromicina por la miocamicina o la roxitro-micina.

Bartle WR. Possible warfarin-erythromycin inte-raction. Arch Intern Med 1980; 140: 985.

Schwartz JJ, Bachmann K. Erythromycin-warfa-rin interaction. Arch Intern Med 1984; 144:2.094.

FOSFONOMICINANo se han descrito interacciones entre esteantibitico y los anticoagulantes orales.

Patel S et al. Fosfomycin tromethamine: a reviewof its antibacterial activity, pharmacokineticproperties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lo-wer urinary tract infections. Drugs 1997; 53:637-656.

METRONIDAZOLEl metronidazol produce un notable au-mento del efecto hipoprotrombinmico dela warfarina y puede producir hemorragiasbajo pena de reducir la dosis del anticoa-gulante adecuadamente. Se desconoce siesta interaccin aparece con el fenprocu-mn.

Mecanismo de accinEl metronidazol inhibe la actividad de lasenzimas responsables de la biotransformacinde la S(-)-warfarina, pero no modifica la bio-transformacin de la R(+)-warfarina. Por tan-to, el metronidazol prolonga los efectos de laS(-)-warfarina, el metabolito ms potente dela warfarina.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse esta asociacin. Sino es posible, es necesario controlar el tiem-po de protrombina, vigilar la posible apari-cin de hemorragias y reducir la dosis de lawarfarina en un 30-50%.

Kazmier FJ. A significant interaction between me-tronidazole and warfarin. Mayo Clin Proc 1976;51: 782.

OReilly RA. The stereoselective interaction ofwarfarin and metronidazole in man. N Engl JMed 1976; 295: 354.

PENICILINASAunque los efectos de los anticoagulantesorales no se modifican por la penicilinas, sehan descrito casos de aumento del tiempo deprotrombina y de hemorragias en pacientes

Antibiticos

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tratados con anticoagulantes orales y amoxi-cilina, ampicilina, flucloxacilina, penicilinaG, ticarcilina y carbenicilina (este antibiticopuede per se prolongar el tiempo de pro-trombina). Por el contrario, se ha descritouna disminucin de los efectos anticoagulan-tes de la warfarina en presencia de amoxicili-na, dicloxacilina y nafcilina.

Mecanismo de accinSe desconoce. Los cambios en el tiempo dehemorragia producidos por las penicilinas sehan atribuido a cambios en la actividad de laantitrombina III y a alteraciones de la fun-cin plaquetaria o de la conversin de fibri-ngeno en fibrina. Por otro lado, la nafcilinapuede aumentar la biotransformacin hepti-ca de la warfarina.

Implicaciones clnicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interaccin es baja.Sin embargo, puede ser conveniente contro-lar el tiempo de protrombina y vigilar la po-sible aparicin de hemorragias en pacientestratados con alguna de las penicilinas antesmencionadas.

Andrassy K et al. Bleeding after carbenicillin ad-ministration. N Engl J Med 1975; 292: 109-110.

Qureshi GD et al. Warfarin resistance with nafci-llin therapy. Ann Int Med 1984; 100: 527-529.

QUINOLONASLas quinolonas no modifican los efectos delos anticoagulantes en la mayora de los pa-cientes. Sin embargo, se han descrito algu-nos casos de hemorragias en pacientes trata-dos con warfarina o acenocumarol yciprofloxacino, cido nalidxico, norfloxaci-no, ofloxacino o perfloxacino. Esta interac-cin puede no aparecer con enoxacino y te-mafloxacino.

Mecanismo de accinSe desconoce. Se ha descrito que las quinolo-nas pueden desplazar a los anticoagulantesorales de su unin a protenas plasmticas.

Implicaciones clnicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interaccin es baja.Sin embargo, ante la gran variabilidad de lasrespuestas y el riesgo de que pudieran apare-cer cuadros hemorrgicos, es convenientecontrolar el tiempo de protrombina y vigilarla posible aparicin de hemorragias en pa-cientes tratados con anticoagulantes orales sise inicia un tratamiento con quinolonas.

Mott FE et al. Ciprofloxacin and warfarin. AnnIntern Med 1989; 111: 542-543.

Sellers EM, Koch-Weser J. Kinetics and clinicalimportance of displacement of warfarin from al-bumin by acidic drugs. Ann NY Acad Sci1971; 179: 213.

RIFAMPICINALa rifampicina produce una notable reduc-cin de los efectos de los anticoagulantes ora-les al cabo de 4-7 das de iniciar el trata-miento, y este efecto persiste una semanadespus de suspender este antibitico.

Mecanismo de accinLa rifampicina es un inductor de las enzimasimplicadas en el metabolismo de la warfari-na, lo que aumenta su metabolizacin.

Implicaciones clnicasPuede ser necesario aumentar dos o tres vecesla dosis del anticoagulante en pacientes tra-tados con rifampicina. Ello obliga a vigilarlos tiempos de protrombina para prevenir laaparicin de hemorragias; el riesgo de stasaumenta si el paciente abandona el trata-miento con rifampicina y no se reajusta ladosis del anticoagulante.


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OReilly RA. Interaction of rifampin and warfarinin man. Ann Intern Med 1974; 81: 337.

Romankiewicz JA, Ehrman M. Rifampin and war-farin: a drug interaction. Ann Intern Med1975; 82: 224.

SULFAMIDASLa administracin de cotrimoxazol (asocia-cin de sulfametoxazol/trimetoprim), sulfafe-nazol, sulfisoxazol y sulfametizol pueden au-mentar los efectos anticoagulantes de lawarfarina y ocasionar la aparicin de hemo-rragias si no se reduce la dosis del anticoagu-lante adecuadamente.

Mecanismo de accinSe desconoce. Es posible que las sulfamidasdesplacen a la warfarina de su unin a las pro-tenas plasmticas, que disminuyan la bio-transformacin de los anticoagulantes orales ytambin se ha propuesto que disminuyan laproduccin de vitamina K por las bacteriasintestinales. En el caso del cotrimoxazol se hademostrado que inhibe de forma especfica labiotransformacin de la S-warfarina.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse la asociacin decotrimoxazol con anticoagulantes orales. Encualquier caso, debe controlarse el tiempo deprotrombina, reducir la dosis de warfarina yvigilar la posible aparicin de hemorragias.

Hassall C et al. Potentiation of warfarin by co-tri-moxazole. Lancet 1975; ii: 1.155.

OReilly RA. Stereoselective interaction of tri-methoprim-sulfamethoxazole with the separa-ted enantiomorphs of racemic warfarin in man.N Engl J Med 1980; 302: 33-35.

TETRACICLINASHabitualmente la administracin de tetraci-clinas no modifica los efectos de los anticoa-gulantes en la mayora de los pacientes. Sin

embargo, se ha descrito que en algunos pa-cientes tratados simultneamente con un anti-coagulante oral y una tetraciclina puede apare-cer un efecto hipoprotrombinmico aditivo.

Mecanismo de accinSe desconoce. Sin embargo, se ha descritoque las tetraciclinas pueden producir hipo-protrombinemia posiblemente secundaria acambios en la flora intestinal que sintetizavitamina K.

Implicaciones clnicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interaccin es baja,por lo que no es necesario tomar a priorininguna medida. Sin embargo, en algunospacientes puede ser necesario controlar eltiempo de protrombina y vigilar la posibleaparicin de hemorragias.

Scarrone LA et al. A comparative evaluation of tro-mexan and dicoumarol in the treatment of th-romboembolic conditions based on experiencewith 514 patients. Circulation 1952; 6: 489.

Wright IS. Pathogenesis and treatment of throm-bosis. Circulation 1952; 5: 178.

VANCOMICINALa vancomicina puede producir un pequeoaumento en los efectos de la warfarina.

Mecanismo de accinSe desconoce.

Implicaciones clnicasAunque la relevancia clnica de esta interac-cin parece escasa, puede ser convenientecontrolar los tiempos de protrombina y rea-justar la dosis del anticoagulante.

Angaran DM et al. The influence of prophylacticantibiotics on the warfarin anticoagulation res-ponse in the postoperative prosthetic cardiacvalve patient. Ann Surg 1984; 199: 107-111.

Antibiticos

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FLUCONAZOLLa administracin de fluconazol aumenta losefectos de los anticoagulantes orales, y puedeocasionar la aparicin de hemorragias si ladosis del anticoagulante no se reduce adecua-damente.

Mecanismo de accinEs posible que el fluconazol inhiba las enzi-mas implicadas en el metabolismo de la war-farina, reduzca su eliminacin y aumente susconcentraciones plasmticas.

Implicaciones clnicasEs conveniente controlar el tiempo de pro-trombina, reajustar la dosis del anticoagulan-te y vigilar la posible aparicin de hemorra-gias.

Black DJ et al. An evaluation of the effect offluconazole on the stereoselective metabolismof warfarin. Clin Pharmacol Ther 1992; 51:184.

Kerr HD. Case report: potentiation of warfarin byfluconazole. Am J Med Sci 1993; 305: 164-165.

GRISEOFULVINALa griseofulvina puede inhibir la respuestade la warfarina y, posiblemente, de otros an-ticoagulantes orales en algunos pacientes.

Mecanismo de accinLa griseofulvina es un inductor enzimticoque aumenta el metabolismo y disminuye lasconcentraciones plasmticas y la semivida delos anticoagulantes orales.

Implicaciones clnicasCuando ambos frmacos se administran deforma conjunta es necesario monitorizar eltiempo de protrombina y, segn ste, reajus-tar la dosis del anticoagulante oral.

Cullen SA, Catalano PM. Griseofulvin-warfarinantagonism. JAMA 1967; 199: 582.

Okino K, Weibert RT. Warfarin-griseofulvin inte-raction. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20: 291-293.

ITRACONAZOLExiste un caso documentado de un notableaumento de los efectos anticoagulantes de lawarfarina con aparicin de hemorragias.

Mecanismo de accinAunque se desconoce, es posible que el itra-conazol inhiba las enzimas implicadas en elmetabolismo de la warfarina, reduzca su eli-minacin y aumente sus concentracionesplasmticas.

Implicaciones clnicasEste nico caso plantea la necesidad de con-trolar el tiempo de protrombina y vigilar laaparicin de hemorragias.

Yeh J et al. Potentiation of action of warfarin byitraconazole. BMJ 1990; 310: 669.

KETOCONAZOLSe ha descrito en un estudio un notable au-mento de los efectos anticoagulantes de lawarfarina en 3 pacientes tratados simultnea-

Antifngicos

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mente con ketoconazol. Sin embargo, esta in-teraccin no se ha confirmado en otros estu-dios.

Mecanismo de accinEl ketoconazol puede inhibir las enzimas im-plicadas en el metabolismo de la warfarina,reducir su eliminacin y aumentar sus con-centraciones plasmticas.

Implicaciones clnicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interaccin parece ba-ja. Sin embargo, es conveniente controlar eltiempo de protrombina, reajustar la dosis delanticoagulante y vigilar la posible aparicinde hemorragias, sobre todo en pacientes an-cianos.

Simpson JG et al. Potentiation of oral anticoagu-lants by ketoconazole. BMJ 1984; 288: 646.

Smith AG. Potentiation of oral anticoagulants byketoconazole. BMJ 1984; 288: 188-189.

MICONAZOLLa administracin de miconazol aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales y puede inducir la aparicin dehemorragias si la dosis del anticoagulante nose reduce adecuadamente.

Mecanismo de accinEl miconazol inhibe las enzimas implicadasen el metabolismo de los anticoagulantesorales (citocromo P450CYP2C9), reduce sueliminacin e incrementa sus efectos.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse esta asociacin.Si no fuera posible, se recomienda monito-

rizar el tiempo de protrombina, vigilar laposible aparicin de hemorragias y reducirla dosis del anticoagulante oral adecuada-mente.

Colquhoun MC et al. Interaction between warfarinand miconazole oral gel. Lancet 1987; i: 695.

OReilly RA et al. Mechanisms of the stereoselec-tive interaction between miconazole and race-mic warfarin in human subjects. Clin Pharma-col Ther 1992; 51: 656-657.

TERBINAFINA No se han descrito interacciones entre esteantifngico y los anticoagulantes orales. Sinembargo, se ha documentado el caso de unpaciente en el que la asociacin aumentaba eltiempo de protrombina y produjo una hemo-rragia digestiva, y otro en el que fue necesa-rio aumentar la dosis de warfarina para man-tener su efecto anticoagulante.

Mecanismo de accinSe ha sugerido que la terbinafina podra inte-ractuar con el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clnicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina en pacientes tratados con warfarinaque reciban terbinafina y reajustar la dosis dewarfarina si fuera necesario.

Guerret M et al. Evaluation of effects of terbinafi-ne on single oral dose pharmacokinetics and an-ticoagulant actions of warfarin in healthy vo-lunteers. Pharmacotherapy 1997; 17: 767-773.

Gupta Ak, Ross GS. Interaction between terbina-fine and warfarin. Dermatology 1998; 196:266-267.

Warwick JA, Corrall RJ. Serious interaction bet-ween warfarin and oral terbinafine. Br Med J1998; 316: 440.


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CIDO MECLOFENMICOLa administracin del cido meclofenmicopuede aumentar los efectos anticoagulantesde la warfarina.

Mecanismo de accinEl cido meclofenmico produce erosin dela mucosa gstrica e inhibicin de la agrega-cin plaquetaria, lo que aumenta el riesgo dehemorragias.

Implicaciones clnicasDebe vigilarse el tiempo de protrombina y, sifuera necesario, modificar la dosis de warfari-na. Es posible reemplazar el cido meclofen-mico por otros AINE, como el naproxeno o elibuprofeno, que no presentan esta interaccin.

AMA. Drug Evaluation, 6.0 ed. Chicago: AMA,1986; 1.066.

Baragar FD, Smith TC. Drug interaction studieswith sodium meclofenamate (Meclomen). CurrTher Res 1978; 23: S51.

CIDO MEFENMICOLa administracin de cido mefenmico pue-de producir un pequeo aumento del efectohipoprotrombinmico de la warfarina.

Mecanismo de accinEl cido mefenmico puede desplazar a lawarfarina de su unin a protenas plasmticase incrementar sus concentraciones plasmti-cas de la forma libre-activa del frmaco y suactividad farmacolgica. Adems, al igual

Antiinflamatorios no esteroides(AINE)

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Los AINE producen irritacin/ulceracin del tracto gastrointestinal y, adems, algunos presen-tan propiedades antiagregantes plaquetarias. Ambas acciones permiten explicar la aparicin dehemorragias digestivas producidas por los AINE. Por otro lado, los AINE desplazan a los an-ticoagulantes orales de su unin a protenas plasmticas y aumentan las concentraciones plas-mticas de su forma libre-activa y su efecto hipoprotrombinmico. Como consecuencia, aumentade forma considerable el riesgo de aparicin de hemorragias. Por tanto, en un paciente tratadocon anticoagulantes orales la adicin de un AINE obliga a controlar el tiempo de protrombina,reajustar la dosis del anticoagulante y vigilar la posible aparicin de hemorragias. De hecho,diversos estudios han demostrado que la asociacin de AINE y anticoagulantes orales aumentahasta ms de diez veces la incidencia de hemorragias digestivas en ancianos. Este hallazgo, pors slo, confirma la necesidad de controlar a los pacientes en el que ambos grupos de frmacos seasocian.Por otro lado, se ha descrito que algunos AINE (bronfenaco, diclofenaco, etodolaco, ibuprofeno,indoprofeno, ketoprofeno, baproxeno, oxaprocina, pirprofeno, tenoxicam) presentan un menorriesgo de aparicin de hemorragias cuando se asocian con anticoagulantes orales. stos sern losfrmacos de eleccin para evitar la posible aparicin de hemorragias.

que otros AINE, produce erosin de la mu-cosa gastrointestinal e inhibe la agregacinplaquetaria, efectos que facilitan la posibleaparicin de episodios hemorrgicos.

Implicaciones clnicasCuando se asocian warfarina y cido mefen-mico es necesario reducir la dosis del anticoa-gulante.

Anon. Todays drugs. Mefenamic acid. BMJ 1966;2: 1.506.

Sellers EM et al. Displacement of warfarin fromhuman albumin by diazoxide and ethacrynic,mefenamic an nalidixic acids. Clin PharmacolTher 1970; 11: 524.

ANTIRREUMTICOS:GLUCOSAMINA

La glucosamina puede producir un aumentotransitorio del efecto hipoprotrombinmicode los anticoagulantes orales.

Mecanismo de accinEl de los AINE.

Implicaciones clnicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina y reajustar, si fuera preciso, la dosisdel anticoagulante, con el fin de evitar la po-sible aparicin de hemorragias.

ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS

La administracin conjunta de dosis de 500mg/da de aspirina y anticoagulantes oralesaumenta la probabilidad de aparicin de he-morragias. A dosis superiores (2 g/da), utili-zadas en procesos articulares, aumenta eltiempo de protrombina, por lo que el riesgode la interaccin aumenta de forma notable.Sin embargo, a dosis bajas (75-100 mg/da),habitualmente utilizadas como antiagregante

plaquetario, el riesgo de hemorragia es me-nor.

Mecanismo de accinLa aspirina inhibe la agregacin plaquetariay, adems, produce irritacin gastrointesti-nal. A dosis altas produce un efecto hipopro-trombinmico directo, similar al de los anti-coagulantes, que se revierte con vitamina Ky que parece asociado con su capacidad parainhibir la sntesis de protrombina. Todas es-tas acciones facilitan directamente la apari-cin de hemorragias.

Implicaciones clnicasSe debe advertir al paciente tratado con anti-coagulantes del riesgo produce que la admi-nistracin de aspirina con fines antipirticoso analgsicos; tambin se le debe advertir delriesgo que pueden conllevar formulacionesantigripales o antirresfriado que no precisanreceta y que se anuncian en los medios de co-municacin. En la mayora de los pacientes,la interaccin de anticoagulantes orales condosis bajas de aspirina (75 mg) parece tenerpoca relevancia clnica.Sin embargo, existen pacientes con un altoriesgo de trombosis en los que la asociacinde aspirina con anticoagulantes orales estindicada. As, se ha demostrado que esta aso-ciacin disminuye las complicaciones trom-boemblicas y la mortalidad en pacientes conprtesis valvulares. En estos pacientes y enotros que presentan un alto riesgo trombo-emblico, el beneficio de la asociacin posi-blemente supera el riesgo de aparicin de he-morragias.

Turpie A et al. A comparison of aspirin with pla-cebo in patients treated with warfarin after he-art-valve replacement. N Engl J Med 1993;329: 524-529.

Watson RM, Pierson NJ. Effect of anticoagulanttherapy upon aspirin-induced gastrointestinalbleeding. Circulation 1961; 24: 613.


16

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CELECOXIBEste inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa2 no modifica el tiempo de hemorragia o laagregacin plaquetaria. Inicialmente, se dijoque no modificaba el efecto anticoagulantede la warfarina. Sin embargo, estudios re-cientes indican que el celecoxib puede poten-ciar los efectos de la warfarina.

Mecanismo de accinEl celecoxib se biotransforma a travs del cito-cromo P450CYP2C) que, a su vez, biotrans-forma a la S-warfarina. Por tanto, es posibleque el celecoxib inhiba la biotransformacinde la S(-)-warfarina y aumente sus concentra-ciones plasmticas.

Implicaciones clnicasDebe monitorizarse el tiempo de protrombi-na y, si fuera necesario, reducir la dosis dewarfarina y de celecoxib.

Haase K et al. Potential interaction between cele-coxib and warfarin. Ann Pharmacother 2000;34: 666-667.

Mersfelder T, Steward L. Warfarin and celecoxibinteraction. Ann Pharmacother 2000; 34: 325-327.

DICLOFENACOParece no interaccionar con los anticoagulan-tes orales, siendo uno de los AINE ms segu-ros cuando se administra de forma conjuntacon anticoagulantes orales. Sin embargo, esnecesario vigilar la posible aparicin de he-morragias debido a que produce erosin de lamucosa gstrica as como inhibicin de laagregacin plaquetaria.

DIFLUNISALLa administracin de diflunisal puede au-mentar los efectos anticoagulantes del aceno-cumarol y, quizs, de la warfarina.

Mecanismo de accinEl diflunisal desplaza a los anticoagulantesde su unin a protenas plasmticas. Adems,produce erosin de la mucosa gstrica, as co-mo inhibicin de la agregacin plaquetaria.

Implicaciones clnicasSi es posible, debe evitarse esta asociacin yse utilizarn otros AINE, como el naproxenoo el ibuprofeno. Si no es posible, se debe con-trolar el tiempo de protrombina y vigilar laposible aparicin de hemorragias.

Serlin MJ et al. Interaction between diflunisaland warfarin. Clin Pharmacol Ther 1980; 28:493.

Tempero KP et al. Diflunisal: a review of pharma-cokinetic and pharmacodynamic properties,drug interactions and special tolerability stu-dies in humans. Br J Clin Phamacol 1977; 4:31S.

ETODOLACOEl etodolaco apenas interacciona con la war-farina. Sin embargo, es necesario vigilar laposible aparicin de hemorragias debido aque el etodolaco posee cierta accin antiagre-gante plaquetaria.

FELBAMATOLa administracin de felbamato puede pro-ducir un aumento destacado en las accionesde anticoagulantes de la warfarina.


Implicaciones clnicasCuando se asocian warfarina y felbamato esnecesario reducir la dosis del anticoagulantey vigilar el tiempo de protrombina.

Glue P et al. Warfarin-felbamato interaction: firstreport. Ann Pharmacother 1994; 28: 805.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)

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FENILBUTAZONALa administracin de fenilbutazona aumentade forma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales.

Mecanismo de accinLa fenilbutazona inhibe el metabolismo de lawarfarina e incluso la desplaza de su unin aprotenas plasmticas. Adems, produce ero-sin de la mucosa gstrica, as como inhibi-cin de la agregacin plaquetaria.

Implicaciones clnicasSe recomienda evitar esta asociacin, y debe-r sustituirse la fenilbutazona por otros AI-NE, como el naproxeno o el ibuprofeno, queno presentan este riesgo.

Aggeler PM et al. Potentiation of anticoagulanteffect of warfarin by phenylbutazone. N Engl JMed 1967; 276: 496.

OReilly RA. The binding of sodium warfarin toplasma albumin and its displacement by phenyl-butazone. Ann NY Acad Sci 1973; 226: 293.

FLOCTAFENINALa administracin de floctafenina aumentalos efectos anticoagulantes del acenocumarol.


Implicaciones clnicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina, reducir la dosis del anticoagulante y vi-gilar la posible aparicin de hemorragias.

Boeijinga JK et al. De invloed van floctafenine(Idalon) op antistollingsbehandeling met cou-marinederivaten. Ned T Geneesk 1981; 125:1.931-1.935.

GALAFENINALa administracin de galafenina aumenta losefectos anticoagulantes del acenocumarol.


Implicaciones clnicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina, reducir la dosis del anticoagulante y vi-gilar la posible aparicin de hemorragias.

IBUPROFENOEl ibuprofeno parece no interaccionar con losanticoagulantes orales y es uno de los AINEms seguros cuando se administra de formaconjunta con los anticoagulantes orales. Sinembargo, es necesario vigilar la posible apa-ricin de hemorragias debido a que produceerosin de la mucosa gstrica, as como inhi-bicin de la agregacin plaquetaria.

Penner JA et al. Lack of interaction between ibu-profen and warfarin. Curr Ther Res 1975; 18:862.

Thilo D et al. A study of the effects of the anti-rheumatic drug ibuprofen (Rufen) on patientsbeing treated with the oral anti-coagulantphenprocoumon (Marcoumar). J Int Med Res1974; 2: 276.

INDOMETACINALa indometacina parece no interaccionar conlos anticoagulantes orales. Sin embargo, esnecesario vigilar la posible aparicin de he-morragias, debido a que al ser uno de los AI-NE ms potentes produce irritacin de lamucosa gstrica e inhibe la agregacin pla-quetaria. Ambas acciones explican la apari-cin de hemorragias, independientemente dela posible interaccin con los anticoagulantesorales.

Chan TYK et al. Adverse interaction betweenwarfarin and indomethacin. Drug Saf 1994; 10:267-269.

Vesell ES et al. Failure of indomethacin and warfa-rin to interact in normal human volunteers. JClin Pharmacol 1975; 19: 486-495.


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KETOPROFENOSlo existe un caso documentado de interac-cin entre warfarina y ketoprofeno, que evo-lucion hacia una excesiva hipoprotrombine-mia y aparicin de hemorragias.


Implicaciones clnicasTeniendo en cuenta los datos disponibles, seconsidera que el ketoprofeno no interactacon los anticoagulantes orales.

Flessner MF et al. Prolongation of prothrombin ti-me and severe gastrointestinal bleeding associa-ted with combined use of warfarin and ketopro-fen. JAMA 1988; 259: 353.

KETOROLACOEl ketorolaco no parece interaccionar con losanticoagulantes orales. Sin embargo, debidoa sus acciones lesivas sobre la mucosa gas-trointestinal, pueden aparecer hemorragiasgastrointestinales notables cuando se asociacon anticoagulantes orales. Por tanto, estaasociacin debe estar contraindicada.

Commitee on the safety of medicines. Currentproblems in pharmacovigilance 1993; 19: 5-6.

Toon S et al. Investigations into the potential ef-fects of multiple dose ketorolac on the pharma-cokinetics and pharmacodynamics of racemicwarfarin. Br J Clin Pharmacol 1990; 30: 743-750.

LORNOXICAMLa administracin del lornoxicam puede in-crementar las concentraciones plasmticas dela warfarina y aumentar sus efectos anticoa-gulantes.

Mecanismo de accinSe desconoce, aunque es posible que el lorno-xicam inhiba el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clnicasEs necesario vigilar la posible aparicin dehemorragias y reducir la dosis de warfarina.Aunque no existe informacin disponible so-bre otros anticoagulantes orales, parece lgi-co tomar precauciones similares con stos.

Ravic M et al. A study of the interaction betweenlornoxicam and warfarin in healthy volunteers.Hum Exp Toxicol 1990; 9: 413-414.

Ravic M, Turner P. Study of a potential effect of chlor-tenoxicam on the anticoagulant activity of war-farin. Eur J Pharmacol 1990; 183: 1.030.

METAMIZOL (DIPIRONA)El metamizol puede producir un aumentotransitorio del efecto anticoagulante del fen-procumn. Sin embargo, no existen estudiosque describan interacciones con la warfarinao el acenocumarol.


Implicaciones clnicasEl metamizol produce discrasias sanguneas(agranulocitosis), lo que obliga a controlar laaparicin de hemorragias cuando se asociacon anticoagulantes orales.

Badian M et al. There is no interaction betweendipyrone (metamizol) and the anticoagulantsphenprocoumon and ethylbiscoumacetate, innormal caucasian subjects. Int J Pharm 1984;18: 9-15.

Mehvar SR, Jamali F. Dipyrone-ethylbiscoumace-tate interaction in man. Int J Pharm 1981; 7:293-298.

NAPROXENOEl naproxeno no parece interaccionar con losanticoagulantes orales y es uno de los AINEms seguros cuando se administra de formaconjunta con los anticoagulantes orales. Sinembargo, puede producir hemorragias diges-


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tivas, ya que provoca erosin de la mucosagstrica, as como inhibicin de la agrega-cin plaquetaria.

Jain A et al. Effect of naproxen on the steady-stateserum concentration and anticoagulant activityof warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 61.

Slattery JT et al. Effect of naproxen on the kineticsof elimination and anticoagulant activity of sin-gle dose warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979;25: 51.

PARACETAMOLEl paracetamol parece no interaccionar conlos anticoagulantes orales a dosis bajas. Sinembargo, puede ser necesario reducir la dosisdel anticoagulante si se utilizan dosis altas deparacetamol de forma crnica.


Implicaciones clnicasLa administracin conjunta de un anticoagu-lante oral y de paracetamol parece segura,aunque a dosis altas de este ltimo es necesa-rio controlar el tiempo de protrombina y laaparicin de hemorragias. El paracetamolpresenta un menor riesgo ulcerognico y me-nor actividad antiagregante plaquetaria queel cido acetilsaliclico, por lo que el riesgode aparicin de hemorragias en pacientes tra-tados con anticoagulantes orales es muy infe-rior en pacientes tratados con el paracetamol.

Antlitz AM et al. Potentiation of oral anticoagu-lant therapy by acetaminophen. Curr Ther Res1968; 10: 501.

Boeijinga JJ et al. Interaction between paraceta-mol and coumarin anticoagulants. Lancet 1982;77: 506.

PIROXICAMLa administracin del piroxicam aumenta losefectos de los anticoagulantes orales.


Implicaciones clnicasEs necesario reducir la dosis de piroxicam ycontrolar el tiempo de protrombina ante elriego de que aparezcan hemorragias. stas seven potenciadas porque el piroxicam produceerosin de la mucosa gstrica e inhibe la agre-gacin plaquetaria.

Mallet L, Cooper JW. Prolongation of prothrom-bin time with the use of piroxicam and warfa-rin. Can J Hosp Pharm 1991; 44: 93-94.

Rhodes RS et al. A warfarin-piroxicam drug interac-tion. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 556-558.

ROFECOXIBEste inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa2 no modifica el tiempo de sangra o la agre-gacin plaquetaria. Inicialmente se dijo queno modificaba el efecto anticoagulante de lawarfarina. Sin embargo, el rofecoxib aumentalas concentraciones plasmticas de R(+)-war-farina y el tiempo de protrombina.

Mecanismo de accinEs posible que el rofecoxib inhiba la bio-transformacin de este enantimero y au-mente sus concentraciones plasmticas.

Implicaciones clnicasDebe monitorizarse el tiempo de protrombi-na y, si fuera necesario, reducir la dosis dewarfarina y de rofecoxib.

Schwartz J et al. The effect of rofecoxib on the phar-macodynamics and pharmacokinetics of warfarin.Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 626-636.

SULINDACOLa administracin de sulindaco aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales.


20

Mecanismo de accinSe desconoce. Sin embargo, igual que otrosAINE, el sulindaco produce irritacin gas-trointestinal, inhibe la agregacin plaqueta-ria y puede producir hemorragias digestivas.

Implicaciones clnicasAunque se desconoce la frecuencia de esta in-teraccin, se recomienda vigilar la posibleaparicin de hemorragias. Tambin es acon-sejable reemplazar el sulindaco por otros AINEms seguros, como el naproxeno o el ibupro-feno.

Carter SA. Potential effect of sulindac on responseof prothrombin time to oral anticoagulants.Lancet 1979; ii: 698.

Ross JRY, Beeley L. Sulindac, prothrombin timeand anticoagulants. Lancet 1979; ii: 1.075.

TENOXICAMEl tenoxicam parece no interaccionar con losanticoagulantes orales.

Eichler HG et al. Absence of interaction betweentenoxicam and warfarin. Eur J Clin Pharmacol1992; 42: 227-229.


21

23

INTERFERNLa administracin de interfern alfa-2b y be-ta puede aumentar los efectos anticoagulan-tes de la warfarina.

Mecanismo de accinNo se conoce con exactitud, aunque el inter-fern puede inhibir las enzimas implicadasen el metabolismo de la warfarina, reducir sueliminacin y aumentar sus concentracionesplasmticas.

Implicaciones clnicasLa informacin acerca de esta interaccin esescasa. Sin embargo, es conveniente reducirla dosis de warfarina, controlar el tiempo de

protrombina y vigilar la posible aparicin dehemorragias.

Adachi Y et al. Potentiation of warfarin by interfe-ron. BMJ 1995; 311: 292.

TAMOXIFENOLa administracin de tamoxifeno aumenta deforma notable los efectos hipoprotrombin-micos de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de accinSe desconoce. Es posible que ambos frmacoscompitan por el sistema enzimtico implica-do en su metabolismo, lo que conducir a

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Antineoplsicos

La administracin conjunta de frmacos antineoplsicos y warfarina puede producir tanto unaumento como una reduccin de los efectos anticoagulantes de sta dependiendo del antineoplsicoutilizado. Se ha descrito un aumento de los efectos de la warfarina en pacientes tratados con 5-bromodesoxiuridina, ciclofosfamida, doxorrubicina, etopsido, 5-fluorouracilo, ifosfamida, in-terfern, metotrexato, mustina (metacloretamina), procarbacina, vincristina y vindesina, entreotros. Por el contrario, se ha descrito una reduccin de los efectos anticoagulantes en pacientestratados con azatioprina, ciclofosfamida, mercaptopurina y mitotano.

Mecanismo de accinSe desconoce. En el caso de la mercaptopurina, se ha descrito que aumenta la sntesis y/o la acti-vidad de la protrombina. El etopsido puede desplazar a los anticoagulantes de su unin a prote-nas plasmticas, aumentar sus concentraciones plasmticas y su accin hipoprotrombinmica.

Implicaciones clnicasEs conveniente monitorizar los tiempos de protrombina al iniciar o retirar el tratamiento con losantitumorales antes mencionados con el fin de conocer el estado de anticoagulacin del pacientey, si es necesario, modificar la dosis de ste.

Tashima CK. Ciclophosphamide effect on coumarin anticoagulation. South Med J 1979; 72: 633.

??

una reduccin de la velocidad de metaboliza-cin del anticoagulante y a un aumento desus efectos. Por otro lado, los anticoagulantesorales disminuyen el efecto antineoplsicodel tamoxifeno.

Implicaciones clnicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y reducir, al menos en un 50%, la dosis

del anticoagulante. Tambin es necesario au-mentar la dosis de tamoxifeno para mantenersu accin antitumoral.

Lodwick R et al. Life threatening interaction bet-ween tamoxifen and warfarin. BMJ 1987; 295:1.141.

Tenni P et al. Life threatening interaction bet-ween tamoxifen and warfarin. BMJ 1989;298: 93.


24

25

CIDO PARAAMINOSALICLICO(PAS)/ISONIACIDA

Slo hay un caso en el que se describe un au-mento de los efectos anticoagulantes y laconsiguiente aparicin de hemorragias debi-da a la administracin concomitante de war-farina e isoniacida.

Mecanismo de accinLa isoniacida puede inhibir las enzimas im-plicadas en el metabolismo de la warfarina yreducir su eliminacin.

Implicaciones clnicasLa informacin acerca de esta interaccin esescasa. Sin embargo, puede ser convenientevigilar la aparicin de hemorragias y ajustarla dosis de warfarina en algunos pacientes.

Kiblawi SS. Influence of isoniazid on the anticoa-gulant effect of warfarin. Clin Ther 1979; 2:235.

Rosenthal AR et al. Interaction of isoniazid andwarfarin. JAMA 1977; 238: 2.177.

8

Antituberculosos

??

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9.1. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

CIDO ACETILSALICLICO Vase AINE.

DIPIRIDAMOLSe ha descrito la aparicin de hematomas y he-morragias en pacientes tratados de forma con-junta con dipiridamol y anticoagulantes orales.

Mecanismo de accinNo se conoce con exactitud, aunque la accinantiagregante plaquetaria del dipiridamolpuede estar implicada.

Implicaciones clnicasAunque la informacin acerca de esta inte-raccin es escasa, parece conveniente contro-lar el tiempo de protrombina y vigilar la po-sible aparicin de hemorragias, ya que staspueden observarse aun con tiempos de pro-trombina normales.

Kalowski S, Kincaid-Smith P. Interaction of dipy-ridamole with anticoagulants in the treatmentof glomerulonephritis. Med J Aust 1973; 2:164.

PENTOXIFILINALa pentoxifilina aumenta los efectos anticoa-gulantes del acenocumarol.

Mecanismo de accinLa pentoxifilina modifica las propiedadesplaquetarias y puede producir hemorragiasincluso en ausencia de anticoagulantes orales.

Implicaciones clnicasDado que existe el riesgo de hemorragias, esnecesario controlar la aparicin de stas y eltiempo de protrombina cuando la pentoxifi-lina se asocia con un anticoagulante oral.

Dettori AG et al. APIC study group. Acenocou-marol and pentoxifylline in intermittent claudi-cation. A controlled clinical study. Angiology1989; 4: 234-238.

Oren R et al. Pentoxifylline-induced gastrointesti-nal bleeding. DICP Ann Pharmacother 1992;25: 315-316.

VINPOCETINALa vinpocetina puede reducir los efectos anti-coagulantes de la warfarina.


Implicaciones clnicasLa informacin acerca de esta interaccin esescasa y su relevancia clnica no es bien cono-cida, motivo por el que se recomienda con-trolar el tiempo de protrombina.

Hitzenberger G et al. Influence of vinpocetine onwarfarin-induced inhibition of coagulation. Int JClin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 323-328.

9.2. ANTICOAGULANTES

FRMACOSANTITROMBTICOS

La hirudina y sus anlogos (lepidurina, hiru-log) inhiben la trombina y ejercen una accinanticoagulante que aumenta la incidencia de

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Aparato cardiovascular

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??

hemorragias cuando se asocian con los anti-coagulantes orales.

Implicaciones clnicasEs necesario controlar los tiempos de pro-trombina y el de tromboplastina parcial acti-vada y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-ricin de hemorragias.

HEPARINASLas heparinas, fraccionadas o de bajo pesomolecular, inhiben la coagulacin, producenhemorragias y potencian los efectos hipopro-trombinmicos de los anticoagulantes orales.

Implicaciones clnicasEs necesario controlar los tiempos de pro-trombina y el de tromboplastina parcial acti-vada y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-ricin de hemorragias.

9.3. ANTIHIPERTENSIVOS

ANTAGONISTAS DEL CALCIOLos antagonistas del calcio (felodipina, dil-tiazem) no presentan interacciones con lawarfarina y el fenprocumn. Por tanto, no espreciso adoptar ninguna precaucin cuandoestos frmacos se asocian.

Abernethy DR et al. Selective inhibition of warfa-rin metabolism by diltiazem in humans. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 411-415.

Lucas BD et al. Assessment of a possible pharma-cokinetic interaction between diltiazem andwarfarin. Pharmacotherapy 1992; 12: 259.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT1

No se han descrito interacciones entre warfa-rina y losartn, olmesartn, valsartn o irbe-

sartn. En un estudio abierto, la administra-cin de candesartn a voluntarios sanos dismi-nuy en un 7% los niveles plasmticos de war-farina, mientras que la administracin detelmisartn los aumentaba; sin embargo, eltiempo de protrombina no se modificaba, porlo que no se considera que esta interaccintenga relevancia clnica. Por tanto, no es necesario reajustar la dosisde los antagonistas de los receptores AT1 enpacientes tratados con warfarina.

Kazierad DJ, Martin DE, Ilson B et al. Eprosartandoes not affect the pharmacodynamics of warfa-rin. J Clin Pharmacol 1998; 38: 649-653.

Mangold B, Gielsdorf W, Marino MR. Irbesartandoes not affect the steady-state pharmacodyna-mics and pharmacokinetics of warfarin. Eur JClin Pharmacol 1999; 55: 593-598.

BLOQUEADORESBETAADRENRGICOS

Los bloqueadores betaadrenrgicos no modi-fican los efectos de los anticoagulantes orales(fenprocumn, warfarina). Se ha descrito al-gn caso de aumento de las concentracionesplasmticas de warfarina (10-15%) tras laadministracin de propranolol y de fenprocu-mn en pacientes tratados con metoprolol.

Mecanismo de accinSe ha descrito que propranolol y metoprololpueden reducir el flujo y el metabolismo he-ptico de la warfarina.

Implicaciones clnicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina con el fin de controlar el posibleriesgo de hemorragias.

Scott et al. Interaction between warfarin and propra-nolol. Br J Clin Pharmaccol 1984; 17: 559-563.

Bax N et al. Inhibition of drug metabolism by be-ta-adrenoceptor antagonists. Drugs 1983; 25(supl 2): 121-124.


28

DIURTICOSLos efectos anticoagulantes de la fenprocu-mona y la warfarina no se modifican en pa-cientes tratados con bumetanida, furosemida,torasemida o clorotiacida. Sin embargo, se hadescrito una discreta reduccin de los efectosde la warfarina cuando se asocia con clortali-dona o espironolactona.

Mecanismo de accinSe ha propuesto que las tiacidas aumentan lasntesis de factores de la coagulacin. Sin em-bargo, esta explicacin no concuerda con elhallazgo de que no existe interaccin con losdiurticos del asa. La espironolactona aumen-ta la sntesis de factores de la coagulacin.

Implicaciones clnicasLos ensayos clnicos han demostrado que, engeneral, los diurticos del asa y tiacdicos nointeractan con los anticoagulantes orales yque no es necesario mantener ninguna precau-cin cuando ambos grupos de frmacos seasocian. En pacientes tratados con espironolac-tonas debe controlarse el tiempo de protrombi-na y reajustar la dosis del anticoaguante oral.

OReilly RA et al. Impact of aspirin and chlortha-lidone on the pharmacodynamics of oral antico-agulant drugs in man. Ann NY Acad Sci 1971;179: 173.

Petrick RJ et al. Interaction between warfarin andethacrynic acid. JAMA 1975; 231: 843-844.

INHIBIDORES DE LA ENZIMACONVERSIVA DE LA ANGIOTENSINA (IECA)

Los IECA no parecen interaccionar con losanticoagulantes orales.

Boeijinga JK et al. Absence of interaction betweenthe ACE inhibitor cilazapril and coumarin deri-vatives in elderly patients on long term oral an-ticoagulants. Br J Clin Pharmacol 1992; 33:553P.

Boeijinga JK et al. No interaction between rami-pril and coumarine derivatives. Curr Ther Res1988; 44: 902-908.

NITRATOSNo se han descrito interacciones entre los ni-tratos y los anticoagulantes orales.

9.4. FIBRINOLTICOSFacilitan la degradacin de la fibrina y de losfactores V y VIII de la coagulacin, de latrombospondina y la fibronectina, y de lasglucoprotenas IIb/IIIa. Todas estas accionescontribuyen a transformar la sangre en hipo-coagulable y a reducir la adhesin y agrega-cin plaquetarias.

Implicaciones clnicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-ricin de hemorragias.

9.5. VASODILATADORES

DIAZXIDOSe ha descrito un aumento del efecto hipo-protrombinmico de los anticoagulantes ora-les en pacientes tratados con diazxido porva intravenosa.

Mecanismo de accinNo se conoce con exactitud, aunque se hapropuesto que el diazxido puede desplazar alos anticoagulantes orales de su unin a pro-tenas plasmticas.

Implicaciones clnicasAunque la informacin de que se disponeacerca de esta interaccin es escasa, parececonveniente controlar el tiempo de protrom-bina.

Aparato cardiovascular

29

??

31

10.1. ANTICIDOSLas sales de aluminio y el hidrxido demagnesio parecen no interaccionar con lawarfarina o el dicumarol. Sin embargo, esposible que el trisilicato de magnesio au-mente la absorcin de la warfarina e incre-mente sus concentraciones plasmticas,aunque esta interaccin tendr escasa rele-vancia clnica.

Mecanismo de accinSe ha propuesto que el dicumarol puede for-mar un complejo con el magnesio que facili-tar su absorcin.

Implicaciones clnicasNo es necesaria ninguna precaucin especialen el caso de las sales de aluminio y magne-sio, ya que las interacciones observadas care-cen de relevancia clnica.

Ambre JJ, Fischer LJ. Effect of coadministration ofaluminium and magnesium hydroxides on ab-sorption of anticoagulants in man. ClinPharmacol Ther 1973; 12: 231.

McElnay JC et al. Interaction of warfarin with an-tacid constituents. BMJ 1978; 2: 1.166.

10.2. ANTIEMTICOS

CISAPRIDALa cisaprida aumenta el efecto de los anticoa-gulantes orales.

Mecanismo de accinLa cisaprida puede inhibir el metabolismoheptico de los anticoagulantes orales, au-

mentar sus concentraciones plasmticas y susefectos hipoprotrombinmicos.

Implicaciones clnicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina y reajustar la dosis del anticoagu-lante oral.

METOCLOPRAMIDALa metoclopramida puede aumentar ligera-mente los efectos anticoagulantes de la fen-procumona. Sin embargo, esta interaccin noparece producirse con la warfarina o el aceno-cumarol. El mecanismo y la importancia cl-nica de esta interaccin son desconocidos.

Wesermeyer D et al. Cisaprid und Metoclopramidauf die Bioverfgbarkeit von Phenprocoumon.Hmostaseologie 1991; 11: 95-102.

10.3. ANTIULCEROSOS

ANTIHISTAMNICOS H2La administracin de cimetidina aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales y puede ocasionar la aparicinde hemorragias si la dosis del anticoagulanteno se reduce adecuadamente. Sin embargo,otros antihistamnicos H2 (famotidina, niza-tidina, ranitidina, roxatidina) no parecen in-teraccionar con los anticoagulantes orales.

Mecanismo de accinLa cimetidina inhibe las enzimas implicadasen el metabolismo (hidroxilacin) de los an-

Aparato digestivo

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??

ticoagulantes orales, reduce su eliminacin eincrementa sus efectos. La cimetidina inte-racta estereoselectivamente con la R(+)-war-farina, pero no con el otro ismero. Los res-tantes antihistamnicos no actan comoinhibidores enzimticos, por lo que no inte-ractan con los anticoagulantes orales.

Implicaciones clnicasLa interaccin cimetidina-anticoagulantesorales es importante, por lo que es necesariocontrolar los tiempos de protrombina, vigilarla posible aparicin de hemorragias y reducirla dosis del anticoagulante. Por todo ello, serecomienda que en pacientes tratados con an-ticoagulantes orales se utilicen otros antihis-tamnicos H2 distintos de la cimetidina. Aunas, es conveniente controlar los tiempos deprotrombina y vigilar la posible aparicin dehemorragias, particularmente si se adminis-tran en pacientes con antecedentes de lcerao hemorragia gastrointestinal.

Baciewicz AM, Morgan PJ. Ranitidine-warfarininteraction. Ann Intern Med 1990; 12: 76-77.

Hetzel D et al. Cimetidine interaction with oralanticoagulants in man. Lancet 1979; ii: 317.

MISOPROSTOLExiste algn caso de reduccin de los efectosanticoagulantes del acenocumarol tras la ad-ministracin de misoprostol.


Implicaciones clnicasAunque la informacin es escasa, parece con-veniente controlar los tiempos de protrombi-na y vigilar la posible aparicin de hemorra-gias.

Martin MP et al. Interaction entre le misoprostolet lacenocoumarol. La Presse Med 1995; 24:195.

OMEPRAZOLEl omeprazol produce un discreto aumentoen los efectos anticoagulantes orales de lawarfarina y se ha descrito un caso en el quese observ la aparicin de hemorragias.

Mecanismo de accinEsta interaccin se ha atribuido a la inhibi-cin estereoselectiva del metabolismo hepti-co de la (R)-warfarina, el enantimero menospotente del frmaco, reduciendo su elimina-cin.

Implicaciones clnicasAunque la informacin acerca de esta inte-raccin es escasa, en pacientes tratados conwarfarina se debe controlar el tiempo de pro-trombina y vigilar la aparicin de hemorra-gias.

Jensen JC, Gugler R. Inhibition of human livercytochrome P-450 by omeprazole. Br J ClinPharmacol 1986; 21: 328-330.

Sutfin T et al. Stereoselective interaction of ome-prazole with warfarin in healthy men. TherDrug Monit 1989; 11: 176-184.

Unge P et al. A study of the interaction of ome-prazole and warfarin in anticoagulated patients.Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 509-512.

PANTOPRAZOLNo se han descrito interacciones entre panto-prazol y warfarina.

SUCRALFATOExiste algn caso descrito en el que el sucral-fato puede producir, en ocasiones, una nota-ble reduccin de los efectos anticoagulantesde la warfarina.

Mecanismo de accinNo se conoce con exactitud. Es posible que elsucralfato pueda adsorber la warfarina, lo quereducir su biodisponibilidad oral.


32

??

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Implicaciones clnicasDado que la interaccin entre ambos frma-cos no es frecuente, puede realizarse esta aso-ciacin, pero teniendo presente que puede sernecesario realizar el ajuste de la dosis de lawarfarina en el caso de que aparezca una re-duccin de sus efectos. En la prctica, lo me-jor ser reemplazar el sulfacrato por ranitidi-na, famotidina o nizatidina, que nopresentan esta interaccin.

Braverman SE, Marino MT. Sucralfate-warfarin inte-raction. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22: 913.

Mungall D et al. Sulcrate and warfarin. Ann IntMed 1983; 98: 557.

10.4. LAXANTESLa administracin conjunta de anticoagulan-tes orales y frmacos laxantes parece no pro-vocar efectos adversos. Sin embargo, son ne-cesarios ms estudios.

Robinson DS et al. Interaction of warfarin andnonsystemic gastrointestinal drugs. Clin Phar-macol Ther 1971; 12: 491.

Aparato digestivo

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35

ATORVASTATINASe ha descrito una ligera reduccin del tiem-po de protrombina, particularmente en lasdos primeras semanas de tratamiento con 80 mg/da de atorvastatina, que posterior-mente retorna a la normalidad.

Mecanismo de accinSe desconoce. Es posible que la atorvastatinainhiba las enzimas implicadas en el metabo-lismo de la warfarina o desplace temporal-mente a sta de su unin a protenas plasm-ticas.

Implicaciones clnicasNo parece necesario reajustar la dosis de ator-vastatina o de warfarina cuando ambos frma-cos se administran de forma conjunta.

Stern R et al. Atorvastatin does not alter the anti-coagulant activity of warfarin. J Clin Pharmacol1997; 37: 1.062-1.064.

FIBRATOSLos fibratos (bezafibrato, clofibrato y gemfi-brocilo) aumentan los efectos de los anticoa-gulantes orales y pueden ocasionar hemorra-gias si la dosis del anticoagulante no sereduce adecuadamente.

Mecanismo de accinSe desconoce. El clofibrato puede desplazar ala warfarina de su unin a protenas plasm-ticas, pero este efecto no parece ser suficientepara explicar la interaccin. Otra posible ex-plicacin puede ser que los fibratos aumen-

ten la afinidad del anticoagulante por sus si-tios receptores y disminuyan la sntesis de losfactores de coagulacin en el hgado.

Implicaciones clnicasEsta interaccin est bien documentada y esclnicamente relevante (20-100% de los pa-cientes tratados) con el clofibrato; la impor-tancia de la interaccin no es tan clara conlos restantes fibratos. Para evitar la aparicinde hemorragias se recomienda controlar eltiempo de protrombina y reducir la dosis delanticoagulante al menos en un 30-50% y, sifuera posible, evitar la asociacin con el clofi-brato.

Oliver MF et al. Effect of atromid and ethyl chlo-rophenoxy-isobutyrate on anticoagulant requi-rements. Lancet 1963; i: 143.

Rogen AS, Ferguson JC. Effect of atromid on anti-coagulant requirements. Lancet 1963; i: 272.

FLUVASTATINA Se han descrito hasta 6 pacientes tratados conwarfarina en los que el tiempo de protrombi-na aument tras la administracin de fluvas-tatina.

Mecanismo de accinDesconocido, aunque podra explicarse por-que la fluvastatina inhibe el citocromo P450CYP2C9.

Implicaciones clnicasEn pacientes tratados con esta combinacinse debe monitorizar el tiempo de protrombi-

Hipolipemiantes

11

??

na y reducir la dosis de warfarina para alcan-zar el efecto anticoagulante deseado.

Trilli L et al. Potential interaction between warfa-rin and fluvastatin. Ann Pharmacother 1996;30: 1399-1402.

Kline S, Harrell C. Potential warfarin-fluvasta-tin interaction. Ann Pharmacother 1997; 31:790.

LOVASTATINALa lovastatina puede aumentar los efectos an-ticoagulantes de la warfarina en algunos pa-cientes y aparecer hemorragias si no se redu-ce la dosis de la warfarina.

Mecanismo de accinSe desconoce. Es posible que la lovastatinainhiba las enzimas implicadas en el metabo-lismo de la warfarina y desplace a sta de suunin a protenas plasmticas, reduzca sueliminacin e incremente sus concentracio-nes plasmticas y su efecto hipoprotrombi-nmico.

Implicaciones clnicasDisponemos de una escasa informacin acercade esta interaccin, por lo que se recomiendacontrolar el tiempo de protrombina y reducirla dosis de warfarina con el fin de prevenir laaparicin de hemorragias.

Ahmad S. Lovastatin. Warfarin interaction. ArchIntern Med 1990; 150: 2.407.

Tobert JA et al. Clinical experience with lovasta-tin. Am J Cardiol 1990; 65: 23F-26F.

PRAVASTATINANo interacciona con los anticoagulantes orales.

ORangers EA et al. The effect of HMG-CoA re-ductase inhibitors on the anticoagulant respon-se to warfarin. Pharmacotherapy 1994; 14:349.

RESINAS HIPOCOLESTEROLEMIANTES

La administracin de colestiramina o colesti-pol pued

terapias anticoagulante

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