RESUME JURNAL

Neuronal voltage-gated sodium channel subtypes: Keyroles in inflammatory and neuropathic pain

Resume Oleh : PUTU INDAH SARASWATI - 260110100054

Jurnal ini berjudul tentang Kanal Ion Natrium Teraktivasi Voltase sebagai kunci dari pengaturan

inflamasi dan nyeri neuropatik. Jurnal ini dibuat oleh J. Ekberg, D.J. Adams dan merupakan

jurnal biokimia dan biologi sel internasional. Didalam jurnal ini dibahas mengenai berbagai

struktur, fungsi, dan regulasi dari VGSCs terutama pada subtipe VGSC yang terlibat dalam nyeri

inflamasi dan neuropati

Suatu kanal ion natrium teraktivasi voltase adalah suatu protein membrane yang besar yang

terdiri dari sebuah subunit α yang membentuk pori-pori Natrium dan subunit β terasosiasi yang

memodulasi komponen biofisik pada kanal. Sehingga kanl ion natrium teraktivasi voltase dapat

memediasi munculnya potensial aksi pada sel. Selain itu kanal ion natrium teraktivasi voltase ini

memiliki peranan yang sangat penting dalam memberi rangsangan saraf. Sehingga berbagai

regulasi dari aktivitas kanal ion natrium teraktivasi voltase seperti trasnkripsi, pasca-translasi,

modifikasi, dan pengambilan subtype dari kanal ion natirum teraktivasi voltase yang dapat

disingkat VGSCs dapat menyebabkan perubahan yang signifikan dalam rangsangan saraf. Suatu

nyeri inflamasi dan neuropatik ditandai dengan perubahan dalam komposisi subtype dari VGSC

dan aktivitas di neuron sensorik. Perubahan dari ekspresi subtype VGSC ini dapat menyebabkan

hipereksatibilitas dan pada kondisi tertentu dapat menyebabkan penyakit seperti epilepsi, stroke,

dan nyeri.

Seperti telah dijelaskan bahwa VGSC memiliki 2 jenis subunit yaitu subunit α dan β. Subunit α-

dan β- dari kanal ion natrium berinteraksi melalui domain ekstraselulernya dengan konfigurasi

1α; 2β. Pada subunit α yang berjumlah sekitar 260 kDa terdiri atas lebih dari 1800 asam amino

dengan 4 internal domain homolog, yang masing-masing berisi 6 spanning membrane heliks (S1-

S6). Dalam keadaan terjadinya potensial aksi transit dari kanal ion natrium, melalui 3 keadaan,

yaitu tertutup, terbuka, dan inaktif. Sedangkan aktivasi dari kanal ion natrium teraktivasi voltase

itu sendiri dimediasi oleh heliks S4, dan inaktifasinya dimediasi oleh motif yang ada di sisi

sitoplasma dari saluran loop intraseluler yang menghubungkan domain III dan IV. Sedangkan

pada subunit β mengadopsi immunoglobulin yang terlipat dengan intraseluler C-terminus,

dimana 1 membran mencakup domain dan dua ekstraseluler β-sheet.

Terjadinya ekspresi saraf VGSC dimodulasi oleh faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan factor

neuropatik glial yang diturunkan (GDNF). Diketahui bahwa faktor-faktor pertumbuhan ini

mengatur tingkat mRNA dari VGSC. Secara umum, fosforilasi meningkatkan amplitudo pada

subtype TTX-R VGSCs, namun memberikan efek berlawanan pada subtype TTX-S . Fosforilasi

dan tambahan β-subunit dapat memodulasi amplitudo serta kinetika transisi antara bagian, bisa

terbuka dan tertutup atau tidak aktif. Selain mengatur sifat biofisik dari kanal ion natrium, β-

subunit juga dapat memodulasi sel tingkat permukaan oleh anchoring kanal ion natrium ke

sitoskeleton.

Nyeri itu sendiri dapat diklasifikasikan sebagai inflamasi / neuropatik. Nyeri inflamasi

disebabkan oleh cedera jaringan atau peradangan dan dapat dikurangi dengan obat seperti non-

steroid anti-inflamasi (NSAIDs), sedangkan kerusakan langsung pada saraf menyebabkan nyeri

neuropatik, yang refraktur terhadap rezim nyeri normal. Secara signifikan, baik daerah nyeri

inflamasi dan neuropatik ditandai dengan perubahan dalam komposisi subtipe VGSC dan

ekspresi dalam neuron sensorik.

Nyeri inflamasi itu sendiri dapat ditandai dengan peningkatan dari subtype TTX-R pada

kanal ion Na+ dan terjadinya peningkatan parallel pada ekspresi Nav1.8 di dalam neuron

ganglion akar dorsal. Mediator inflamasi lainnya juga menyebabkan terjadinya fosforilasi Nav1.8

dan terjadinya peningkatan amplitude dari Na+, sehingga fosforilasi menyebabkan pergeseran

hiperpolarisasi. Penurunan neurotrophins pada Nav1.8 dan Nav1.9 menyebabkan terjadinya

penurunan transkripsi mRNA. Penurunan transkripsi mRNA inilah yang dapat menyebabkan

rangsangan nyeri neuropatik. Namun, Lai et al, telah menemukan bahwa ternyata dengan

antisense knockdown dari Nav1.8 terbukti dapat melemahkan perilaku nyeri neuropatik. Pada

Nav1.9 yang diidentifikasi sebagai nociceptors, regulasi dari Nav1.9 itu sendiri dapat

mempengaruhi rangsangan saraf DRG dan berkontribusi untuk berbagai jenis rasa sakit.

Mengingat adanya efek depolarisasi yang disebabkan oleh Nav1.9 pada pontensial membrane

istirahat, regulasi dari Nav1.9 dapat menggeser potensial membrane lebih dekat ke ambang

aktivasi subtype VGSC dan merangsang hipereksitabilitas. Selain itu, G-protein yang jalurnya

ditambah, yang dikenal untuk bertindak sebagai hilir meditors inflamasi, mengatur Nav1.9 untuk

meningkatkan rangsangan saraf

KESIMPULAN

Regulasi aktivitas VGSC dalam neuron sensorik sangat kompleks karena adanya

beberapa subtipe VGSC dan jalur regulasinya. Sedangkan peran yang tepat dari masing-masing

subtipe Nav pada daerah nyeri masih harus dijelaskan, studi terakhir subtipe spesifik KO telah

meningkatkan pemahaman tentang peran penting dari subtipe VGSC untuk berbagai penyebab

nyeri. Akibatnya, ada peningkatan kebutuhan untuk menemukan inhibitor selektif / modulator

subtipe Nav sebagai agen terapi yang potensial. Strategi terapi alternatif dapat meliputi

mengganggu interaksi protein-protein yang mengubah aktivitas VGSC. Dengan demikian,

identifikasi jalur regulasi, seperti yang terlibat dalam penyisipan dan pengambilan (omset), dapat

mengarah pada pengembangan terapi baru menargetkan nyeri neuropatik dan inflamasi. Strategi-

strategi ini juga dapat melibatkan penggunaan pendekatan molekuler, seperti mengganggu RNA

pendek (siRNA) untuk secara khusus membungkam pengkodean gen subtipe Nav atau protein

regulasinya.