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Rein et sclérose tubéreuse de Bourneville

C Mousson

Epidémiologie Génétique• Phacomatoses

• 1/6000 à 1/10000

• Mutation de novo 60% - dominant autosomique

• Mutation pathogène de TSC1 ou TSC2: gènes codant pour la tubérine et l’hamartine

• (croissance et prolif cellulaire-suppresseur tumeur)

• TSC1 = chr 9q34

• TSC2 = chr 16p13.3 (++)

• PKD1 contigu TSC2

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Mme F…34 ans

• Découverte sur échographie abdominale d’un angiomyolipome de 35mm, unique pole inf rein

• Ai-je une Sclérose Tubéreuse de Bourneville?

Angiomyolipome

• 1 angiomyolipome ISOLE = 20-30% des patients ont une phacomatose

Eble JN. Angiomyolipoma of kidney. Semin Diagn Pathol.

1998;15 (1): 21-40.

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Comment répondre à Mme F?

• Aucun ATCD familial de maladie rénale ou neuro

• Autres atteintes viscérales?

• Génétique : gènes TSC1 et TSC2….

STB: parfois méconnue?

angiofibromes

FibromesPériunguéaux:

Tumeur de Koenen

Macules hypomélaniques

PEAU ET ANOMALIESBUCCO-DENTAIRE

Trous de l’émailFibromes gingivaux

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STB: CERVEAU (pédiatrie++)

• Tuber cortical

ou sous cortical

• SEGA 10-20%

• Épilepsie 60 à 90%

• Retard mental 50%

• Autisme 25%

• Œil: tache rétininenne achromique

hamartome

STB: poumon

LYMPHANGIOLEIOMYOMATOSE:

Surtout femme jeunes

5% symptomatiques: dyspnée, insuff respi

S Radio=25% environ

TDM: images interstitielles

Kystes avec risque de PNO

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STB: évolution des atteintes

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LES ATTEINTES RENALES DE STB

Adulte 80-90%

Enfants 38-55%

(De Waele Pediatr Nephrol 2015)

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STB: LES ATTEINTES RENALES

AN

ANGIOMYOLIPOMES:morbidité/adulte kystes

cancerhypocitraturie

oncocytome

STB: les atteintes rénales (1)

• Angiomyolipomes:– Multiples, augmentent ±vite

– 55 à 80% des adultes

– ↑pendant la grossesse

– Risque hémorragique >4cm

– Réduction néphronique

– Pb Dg différentiel

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Mme B…

• Multiples angiomyolipomes: à G >4,5cm

• Embolisation programmée le 21/3/2005

• Hospitalisation en urgence le 14/3: douleurs lombaires G, paleur, Hb 7,1g/100ml, TA 80mmHg….

• Hématome rétropéritonéal et néphrectomie d’hémostase en urgence = réduction néphronique de 50%

Angiomyolipomes STB: CAT

• EVITER l’hémorragie

• EVITER la chirurgie ++: néphrectomie d’hémostase,

polaire ou totale….

• Préférer l’EMBOLISATION si risque hémorragique pour épargne néphronique

• TRT médicamenteux mais efficacité ½

• Surveillance IRM ou TDM/an ou 3 ans selon les lésions

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STB: les atteintes rénales (2)

• Kystes développés à partir cell tubulaires,

• forme précoce IRT si • délétion TSC2-PKD1

(gènes contigus)=2 à 5% des ST

• Cancers 4,4% (Stillwell): Gènes TSC = suppresseurs de tumeurs+jeunes /autres P cell claires

• Lithiase (hypocitraturie)

STB et insuffisance rénale chronique

• Mécanismes: disparition progressive du tissu fonctionnel par compression des lésions tumorales, embolisation(s), chirurgie….

• NDT 1996 SCHILLINGER IRT = 41F, 24H – dialyse age m=39.1±10.7 ans

– LESIONS:• angiomyolipomes (AML) seuls = 23%

• AML +KYSTES = 54%

• Kystes seuls = 18.5%

• Nephrocalcinose+sclérose G = 4.5%

(remarque cancer = 12%)

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STB: recommandationssurveillance

PA et DFG au moins une fois par anScanner ou IRM tous les 1 à 3 ans

STB: RECOMMANDATIONS SUIVI

• Pediatr Neurol 2013; 49 (4):255-265

• Neuro: IRM, EEG

• Dermato, OPH dents

• Pneumo: asymptomatique scanner 5 à 10 ans

– Kystes= scanner 1/an, EFR…..

• REIN: IRM ou scanner tous les 1 à 3 ans• DFG au moins 1/an

• PA au moins 1/an

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Mme G.. 45 ans

STB connue depuis plus de 20 ans, retardmental, créatininémie = 180µmol/l

• Comment préserver la fonction rénale?

STB et insuffisance rénale chronique

• Traiter l’HTA

• TRT symptomatique: diététique (protéines 1g/kg/j, NaCl <6g/J, éviter mol néphrotoxiques….recos IRC….

• Limiter la croissance des angiomyolipomes et leur risque hémorragique

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STB: limiter la croissance des angiomyolipomes + SEGA et lymphangioleiomyomatose

Par inhibiteurs de mTor

En cas de mutation de ce gène, cela entraine une hyperactivation de la voie mTOR et provoque une dysrégulation de la croissance et de la prolifération cellulaire prédisposant à la formation de tumeurs

L’évérolimus inhibe l’activité du mTOR, inhibe la croissance et la prolifération des cellules tumorales.

The mTOR Pathway Is Activated in Tuberous Sclerosis Complex

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ResultsOf the 25 patients enrolled, 20 completed the 12-month evaluation, and 18 completed the 24-month evaluation. The mean angiomyolipoma volume at 12 months was 53.2 ±26.6%of the baseline value (P<0.001) and at 24 months was85.9±28.5% of the baseline value (P = 0.005). At 24 months, five patients had a persistent reduction in the angiomyolipoma volume of 30% or more.

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EXIST-1

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Exist 2 Bissler Lancet 2013

• patients> 18 ans

• Réduction volume angiomyolipome >50% chez 55% des patients à 6 mois (placebo = 0%)

• Bénéfice lésions cutanées, neuro et LAM

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Inhibiteurs de mTor

• Molécule utilisée en transplantation depuis plus de 10 ans

• AMM STB VOTUBIA* 10mg/j

• 5-15 ng/ml

• Dosages sanguins optimaux?

• effets indésirables 5 à 10%

Inhibiteurs de mTor: EFFETS INDESIRABLES

• Cutanés

• Hypertriglycéridémie

• Pneumopathies interstitielles

• (néphrotoxicité)

• Interférences médicamenteuses

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Inhibiteurs mTor: PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES

• Diagnostics différentiels : causes infectieuses, lymphangioleiomyomatose…..

CONCLUSIONS

• Le recul nous manque pour évaluer le bénéficeà long terme des inhibiteurs de mTor, sur lesdifférentes atteintes viscérales de la STB.

• Un suivi et une prise en chargemultidisciplinaire sont nécessaires : neuro,néphro, radio….notamment pour réduire lescomplications néphrologiques.