redalyc. ice e ecstasy : os estimulantes do final do milénio

Revista Portuguesa de Psicossomática

ISSN: 0874-4696

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Sociedade Portuguesa de Psicossomática

Portugal

Silva Gomes da, Joana; Tavares, Maria Amélia

Ice e Ecstasy: Os estimulantes do final do milénio. Perspectivas Clínica e Experimental

Revista Portuguesa de Psicossomática, vol. 1, núm. 2, jul/dez, 1999, pp. 31-58

Sociedade Portuguesa de Psicossomática

Porto, Portugal

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Vol. 1, nº 2, Jul/Dez 99

31 "Ice" e "Ecstasy": Os estimulantes do final do milénio

“Ice” e “Ecstasy”: Os estimulantesdo final do milénio. PerspectivasClínica e Experimental1

Joana Gomes da Silva*, Maria Amélia Tavares**

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ResumoO consumo de análogos metilados da

anfetamina – metanfetamina/"ice" e 3,4-metilenedioximetanfetamina/"ecstasy" -tem tido considerável aumento nos últi-mos anos na população dos adultos jovens.Neste trabalho, referem-se os aspectos his-tórico e epidemiológico do consumo de me-tanfetamina e 3,4-metilenedioximetanfe-tamina, o metabolismo e os efeitos neuro-químicos, comportamentais, patológicose teratogénicos associados à exposição aestes psicoestimulantes, quer em situaçõesclínicas, quer experimentais. A utilizaçãorepetida destas drogas por uma popula-ção muito jovem, fundamenta a preocu-pação relativa aos efeitos a longo prazo,não só para os consumidores mas tambémpara os seus descendentes.

Palavras-chave: Metanfetamina,MDMA, 3,4-metilenedioximetanfe-tamina, "Ecstasy", Serotonina, Dopa-mina, Efeitos sistémicos, Efeitos centrais.

INTRODUÇÃO

A anfetamina e seus análogos sãosubstâncias com a capacidade de pro-duzir sentimentos ou sensaçõesaprazíveis naqueles que as utilizam,sendo classificadas como drogas deabuso ("drugs of abuse") psicoes-timulantes(1-3). Os efeitos psicoestimu-lantes das anfetaminas assemelham--se aos provocados pela cocaína e tra-duzem-se por uma reacção de tipoorgasmático, violenta e imediata("rush" ou "flash"), desencadeada du-rante o consumo, seguida de excita-ção física e psíquica(4). Os efeitos físi-cos incluem, entre outros, bronco-di-latação, hipertermia, taquicardia,trismus, náusea, ataxia, hipersudo-rese, mialgias, insónia e anorexia(3-5).Psiquicamente, são descritos váriosefeitos, designadamente aumento daacuidade mental e melhoria do hu-mor, diminuição da fadiga e sensação(subjectiva) de aumento da energia eforça muscular, autoconfiança e eufo-ria, a que se segue sensação de cansa-ço. O "rush" é a sensação procuradapelos anfetaminómanos que, numafase de consumo compulsivo, não in-gerem alimentos, têm ausência desono, e desenvolvem um quadro de-

1 Este trabalho foi subsidiado pelo pro-jecto PECS/C/SAU/87/95, pelo pro-grama de Financiamento Plurianual doIBMC e pela BD9279/96 atribuída aJoana Gomes da Silva.

Joana Gomes da Silva, Mª Amélia Tavares 32


pressivo, que pode evoluir para umquadro psicótico irreversível, seme-lhante ao da esquizofrenia paranói-de(3-5).

O consumo de análogos daanfetamina aumentou de modo sig-nificativo nos últimos anos, espe-cialmente nas formas de metanfeta-mina (MA, "ice") e 3,4-metilenedioxi-metanfetamina (MDMA, "ecstasy").As evidências clínicas e experimentaisda toxicidade da anfetamina e seusanálogos, aliadas à recente populari-zação do consumo nas camadas jo-vens da população, especialmente nafase reprodutiva, impõem que se pro-ceda à análise da situação, no que res-peita aos análogos da anfetaminamais consumidos, i.e., a MA e aMDMA.

PERSPECTIVA HISTÓRICAE EPIDEMIOLÓGICA

As propriedades estimulantes dasfenilisopropilaminas, grupo que in-clui a efedrina, a anfetamina e seusanálogos, são desde há muito conhe-cidas. Há cerca de 5 milénios, as pro-priedades estimulantes da efedrina,alcalóide extraído da Ephedra vulgaris("ma huang"), eram reconhecidas edescritas pela medicina chinesa(5,6).No fim do século XIX, os efeitos dautilização da efedrina em asmáticoslevaram à popularização da sua pres-crição no mundo ocidental e à cres-cente utilização e procura desta subs-tância; levantou-se então o problemade possível escassez da oferta deEphedra vulgaris no mercado. Esta hi-pótese levou ao desenvolvimento devárias linhas de investigação com o

Fig. 1 - Estrutura química da anfetamina e de alguns dos seus análogos metilados: metanfetamina(MA), MDMA e MDA.

CH3

NH2

O

O

CH3

NH2

N

H

CH3

CH3

O

O

N

H

CH3

CH3

Metanfetamina 3,4-Metilenedioximetanfetamina (MDMA)

3,4-Metilenedioxianfetamina (MDA)Anfetamina

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objectivo de sintetizar laboratorial-mente a efedrina. Em meados dosanos 30, Gordon Alles (4) tentou sinte-tizar efedrina a partir da d-anfeta-mina (Figura 1), substância previa-mente sintetizada (final do séculoXIX) (5). As tentativas de Alles foraminfrutíferas, mas este reconheceu aspropriedades estimulantes da d-anfe-tamina que testou em animais de la-boratório e, posteriormente, em sipróprio. Paralelamente, no Japão,Ogata tentou também a síntese deefedrina, mas com resultados diferen-tes: obteve hidrocloreto de d-fenil-isopropilmetilamina, ou MA (Figura1), um análogo metilado da anfetami-na, com acção psicoestimulante maispotente do que a da anfetamina (5).

A partir de 1932, a anfetamina eseus análogos (MA, d,l-anfetamina)começaram a substituir a efedrinacomo broncodilatadores (Methe-drine©, Hiropon©, Benzedrine© e ou-tros) revelando-se eficazes descon-gestionantes nasais. A gama de apli-cações passou a incluir o tratamentode convulsões e da esquizofrenia,sobredosagens de barbitúricos, taba-gismo, esclerose múltipla, miastenia,lesões cerebrais, enxaqueca, urticária,enjôo, dismenorreia, cólica ureteral,colite e falta de desejo sexual(5,6). Nosanos 40, as anfetaminas eram tambémusadas para tratar a dependência damorfina (!)(7). Durante a II GuerraMundial foram distribuídas doses deanfetaminas quer às tropas Japonesas,quer às dos Aliados, para aumentar aresistência, o desempenho e estado dealerta dos soldados. No final, o exce-dente de produção foi colocado à dis-

posição da população civil e só emmeados dos anos 40 surgiram dispo-sições legais limitando a distribuiçãodeste psicoestimulante. Entretanto, aanfetamina continuava a ser comer-cializada sob várias formas acessívelaos "anfetaminómanos".

Nos anos 50, condutores de longocurso e estudantes em época de exa-mes utilizavam anfetaminas, numaperspectiva mais funcional do querecreativa(8). As características anore-xiantes destas substâncias levaram àsua prescrição em dietas de emagre-cimento, bem como no tratamento dafadiga e depressão. Divulgadas assuas propriedades estimulantes, aanfetamina começou a ser consumidaem grande escala, sobretudo nos Es-tados Unidos, no Reino Unido e nospaíses do Norte da Europa, principal-mente com fins recreativos. O abusode anfetaminas, em fase de consumocompulsivo, foi estimado em cerca de30 g/dia (8).

Desde o final da década de 50, aprogressiva substituição da anfetami-na por outras substâncias, levou àqueda da produção legal, mas a pro-dução ilegal inundou o mercado. Des-de os anos 70, a produção ilegal deMA foi assegurada recorrendo a di-versos reagentes – fenil-2-propanona(P2P), ácido fenilacético, anidridoacético e acetato de sódio, metilamina,folha de alumínio, cloreto de mercú-rio, dietileter e isopropanol, cristais deiodo e, mais recentemente (-)efedrinaou (+)pseudoefedrina, em processoscujo resultado final é uma misturaracémica de qualidade variável, norespeitante à potência dos efeitos, e



dependente dos contaminantes, quepodem per se ter forte efeito tóxico oumesmo estimulante(5,7,9). Nestes pro-cessos de síntese, os contaminantesestão presentes e influenciam o pro-duto final (por exemplo, mercúrio e2-fenilmetil-fenetilamina são conta-minantes tóxicos), embora este factotenha sido alvo de pouca atenção(9-11).

A síntese de MDMA foi patentea-da no início do século (em 1915), massó na passada década surgiu interes-se por esta substância, que começoupor ser empregue em psicofarmaco-terapia para reduzir a ansiedade e ati-tudes de defesa (para revisão, ver 12).O uso recreativo desta droga cresceunos últimos dez anos, associado a"acid-house parties" que, tendo sur-gido em Ibiza, se disseminaram paraos países do Centro e Norte da Euro-pa. A composição dos comprimidos,inicialmente correspondendo de fac-to a MDMA, adulterou-se com a ge-neralização do consumo e o aumentoda procura. A análise de vários tiposde comprimidos de "ecstasy" ("dove","rhubarb and custard", "strawberrymilkshake", "white lighting") reveloua presença de vários contaminantese/ou substâncias psicoactivas (13). Nal-guns destes comprimidos (C) foi de-tectada a presença, conjunta ou isola-da, de MDMA (2-105 mg/C), cafeína(0,02-39 mg/C), anfetamina (até 0,8mg/C), MA (até 1,8 mg/C), 3,4-metilenedioxietanfetamina (MDEA,94-125 mg/C), paracetamol (55-216mg/C) e também de cetamina (185-197 mg/C) (13). Esta última substânciaé um antagonista dos receptoresNMDA (N-metil-D-aspartato) cujos

efeitos colaterais consistem, entre ou-tros, em alucinações, "sonhos vívidos"e delírio, sintomas que lembram vá-rios aspectos de síndromos psicóticos(14). Neste contexto, é evidente a impre-visibilidade dos efeitos decorrentesdo consumo de comprimidos de"ecstasy", uma vez que a sua compo-sição é extremamente heterogénea.

No início dos anos 80, a utilizaçãoilícita de "ice" (forma cristalizada dehidrocloreto de MA) difundiu-se nospaíses do sudeste asiático, a partir dopaís de síntese, o Japão. O reforço docombate à produção levou à transfe-rência dos laboratórios para a Coreia,que actualmente é o maior produtormundial. A produção de "ice" era ini-cialmente destinada a Taiwan (For-mosa), Japão e Filipinas; deste últimopaís, passou para o Hawai, e no fimdos anos 80 espalhou-se aos EstadosUnidos, especialmente a partir doOregon e Califórnia (Los Angeles).Em 1990, a DEA (Drug EnforcementAdministration) encerrou, só na Ca-lifórnia, 7 laboratórios; em 1997, fo-ram encerrados em Los Angeles 52laboratórios. Durante vários anos oconsumo de "ice" manteve-se em ní-veis reduzidos, mas recrudesceu sig-nificativamente a partir de 1994, sen-do agora considerado um grave pro-blema de saúde pública nos EUA (5, 7).

Na Europa, até aos anos 80, o abu-so de anfetamina e seus análogos erararo, com a excepção, já mencionada,dos países nórdicos e do Reino Uni-do. Entretanto, no final da década de80 e nos anos 90, vários países euro-peus relataram o aumento da popu-laridade das anfetaminas e do

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"ecstasy" nas camadas jovens da po-pulação, associada à frequência dediscotecas e festas, explorando as suascaracterísticas estimulantes e de indu-ção de euforia. Dados de 1997, doEuropean Monitoring Centre for Drugsand Drug Addiction (EMCDDA) (15),mostram que cerca de 10% da popu-lação inglesa com 15-16 anos admitemjá ter experimentado anfetaminas(Quadro 1). Na Comunidade Euro-peia, na faixa etária dos 18-20 anos,estes valores oscilam entre 3-4% e 9--10% da população; as mais altas fre-quências de experimentação de"ecstasy" encontram-se na Bélgica,Holanda, Espanha e Reino Unido.

Estes valores podem ser melhor inter-pretados sabendo que, na mesma pes-quisa, entre 5-8% e 11-16% (depen-dendo do país) da população adultada Comunidade Europeia admite terconsumido uma droga de uso ilícito,mas que quando se consideram ape-nas os adultos jovens, a percentagemsobe para 10-20%.

O aumento da mortalidade asso-ciada ao consumo destas drogas tematraído a atenção dos meios de comu-nicação social. Em 1993, o grupo dasanfetaminas era responsável, nos Es-tados Unidos, por 7,7% das mortesrelacionadas com consumo de dro-gas(17); destas, 341 estavam ligadas ao

Quadro 1 - Prevalência do consumo de anfetaminas (pelo menos uma vez na vida),em estudantes de 15-16 anos de países europeus, em pesquisas alargadas nas escolas(a, b)

Países Ano Qualquer droga ilícita Anfetaminas "Ecstasy"

Áustria 1994 9,9 - -

Bélgica 1994 - 4(e) 4-5(e)Dinamarca 1995 - 2 1.5

Espanha 1994 22,1 3,5 2,9

Finlândia 1995 5,5 0,5(e) 0,2(e)

França 1993 15,3 2,5 -Grécia 1993 4,5 4 -

Holanda 1992 - 3,3 5,2(e)

Luxemburgo 1992 15 10,6 0,9

Portugal 1995 4,7 -Reino Unido 1994 33,3 10 4

1995 37 >10 >4(e)

Suécia 1995 5,8 0,4 0,4

1996 7,5 0,6 0,5

(a) adaptado das referências 15 e 16; (b) As metodologias seguidas variam, pelo que não é lícitaa comparação directa dos resultados; (e) valor estimado



consumo de MA, enquanto que 3566mortes foram causadas por consumode cocaína.

Embora os valores divulgados pa-reçam sugerir que a exposição à MAe MDMA não apresenta grande riscomortal, uma vez que o consumo é es-timado em vários milhões de doses eo número de mortes é inferior ao daheroína, a preocupação mantém-se noque se refere a possível morbilidadea longo prazo decorrente do uso re-petido da droga por uma populaçãomuito jovem. Em 1995, a EMCDDA(16)

recomendava como área de interesseprioritário o esclarecimento da natu-reza, causa e extensão dos riscos ine-rentes ao consumo de drogas, dada anecessidade de obter informação maissistemática, que permita o adequadoplaneamento das respostas, no con-texto comunitário europeu.

MODO DE ACÇÃO EMETABOLISMO DAMETANFETAMINA E MDMA

As anfetaminas são substânciaslipofílicas que atravessam facilmenteos tecidos, incluindo a barreirahemato-encefálica, e os seus efeitossão detectáveis alguns segundos apósa administração endovenosa (i.v.) (2).A inalação leva a condensação nospulmões, rápida entrada na correntesanguínea, e daí a passagem para océrebro e outros orgãos-alvo. A elimi-nação da anfetamina do plasma im-plica a acção de enzimas de distribui-ção e actividade relativamente limi-tadas (2,18), o que resulta numa semi-

vida longa, quando comparada, porexemplo, com a da cocaína.

A anfetamina e seus análogos(MA, MDMA, fenfluramina e outros),embora tenham efeito psicoestimu-lante comum, produzem efeitos neu-roquímicos e funcionais distintos(19).

Os efeitos produzidos pelas anfe-taminas têm uma componente enan-tioselectiva: o isómero d-MA ou(+)MA é cerca de 5 vezes mais poten-te do que o isómero l-MA ou (-)MA,na sua acção sobre o sistema nervosocentral (SNC) (20); relativamente aosulfato de anfetamina e à MDMA,estudos experimentais no rato verifi-caram que, nas duas drogas, oisómero d- também produz efeitomais marcado e duradouro sobre aactividade neuronial do SNC, do queo isómero l- (21-23).

A MA pode ser consumida sob di-versas formas: ingerida, injectada,fumada ou inalada ("snifada"); con-tudo, a MA pode ser fumada indepen-dentemente do tamanho dos seuscristais, já que tem ponto de fusãoentre 170-175°C (24). As vias de admi-nistração preferenciais são a intrave-nosa ou oral, ao contrário da imagemgerada pelos meios de comunicaçãosocial, de que o "ice" é preferencial-mente fumado (25). Os cristais de MAsão solúveis em água, álcool, clorofór-mio e fréon, o que facilita a adminis-tração i.v.. A MDMA ("ecstasy") éconsumida quase exclusivamente porvia oral.

No Homem, foi estudada a inala-ção de MA (30mg MA-HCl, testadaem 6 adultos do sexo masculino, comcontacto prévio com anfetaminas)(26),

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verificando-se que esta substância édetectável no plasma menos de 4 mi-nutos após o início da exposição. Osníveis de MA no plasma aumentamaté 2 horas após a exposição, mantêm-se elevados durante 2 horas, e dimi-nuem progressivamente ao longo das48 horas seguintes.

A ingestão de MA não parece tergrande efeito sobre os seus níveismetabólicos nem sobre os valores san-guíneos; a concentração de MA nasaliva parece ser muito mais elevadado que no plasma(27), e os valores per-manecem detectáveis cerca de 48 ho-ras(28). Por outro lado, Suzuki et al(29)

mediram a concentração de MA em25 consumidores e detectaram níveisde MA no cabelo (73% dos casos), nasunhas (65%) e no suor (50%); a MAfoi detectada na saliva apenas em 16%dos sujeitos, pelo que esta não parecepoder constituir uma referência mui-to fiável para a detecção da presençadesta substância.

Sabe-se ainda que há marcadasvariações entre diferentes espéciesanimais no metabolismo da MA (30,31):a principal reacção no rato é a hidroxi-lação aromática, na cobaia é a desme-tilação seguida de desaminação, nocão é a desaminação em d-anfetami-na, enquanto no Homem grande par-te da droga é excretada sem alteração.No Homem, o tempo de semi-vida daMA é longo, cerca de 11 a 12 horas, eesta substância é eliminada do sanguede vários modos:

– cerca de 20% perde o grupometilo ligado ao azoto terminal,formando vários derivados daanfetamina e efedrina que são

também psicoactivos(30). Estescompostos sofrem desaminação,hidroxilação e conjugação. Apresença de anfetamina na de-tecção física confirma a utiliza-ção da (+)MA, pois só quantida-des muito restritas de (-)MA sãoconvertidas deste modo, e aefedrina e compostos relaciona-dos não seguem esta via(32-34);

– entre 35 e 45% da MA, na formaoriginal, é excretada pelo rim, aolongo de alguns dias(35). Se a uri-na é ácida, a excreção renal sobeaté aos 75%, mas se for básica,este valor desce até cerca de 2%(3,

36);– outros metabolitos, como a 4-

-hidroxiMA (cerca de 15%),norefedrina e 4-hidroxinorefe-drina são também eliminadospelo rim(31).

Shindler et al(37) avaliaram os me-canismos farmacológicos dos efeitoscardíacos da MA-HCl, usando o ma-caco (Saimiri sciureus, 8 machos adul-tos) como modelo animal. Nas dosesestudadas, a administração i.v. de MAaumentou a pressão sanguínea, comefeitos distintos sobre o ritmo cardía-co: 0,1-0,3 mg/kg provocaram taqui-cardia, enquanto 1-3 mg/kg levarama bradicardia. Os autores verificaramque os efeitos taquicardizantes da MAsão mediados por α1-adrenoceptorese os efeitos pressores via α1-adreno-ceptores; os efeitos cardiovascularesenvolvem também mecanismosdopaminérgicos (DA), nomeada-mente agindo a nível dos receptoresD1 e D2, efeito também verificado norato(38). Estudos experimentais no rato



e no coelho indicam que os efeitoscardiovasculares da MDMA eanfetamina são mediados por meca-nismos simpatomiméticos semelhan-tes(39). No rato adulto (Sprague--Dawley, macho), a administração deMA (20 mg MA-HCl/kg/dia, duran-te 10 dias, por via intraperitoneal) nãoprovocou alterações detectáveis nometabolismo das arteríolas cerebrais,nomeadamente nas localizadas nonúcleo caudado, área tegmental ven-tral (ATV) e substância negra (SN)(40).Estes resultados estão de acordo comobservações prévias de que o aumen-to do fluxo sanguíneo cerebral indu-zido pela anfetamina não é modula-do prioritariamente por cateco-laminas (dopamina (DA), adrenalina(E), noradrenalina (NE)) (41).

Usando a ovelha como modeloanimal para avaliar os efeitos da ex-posição à MA na gravidez, Burchfieldet al (42) verificaram que esta substân-cia (MA, 0,6 e 1,2 mg/kg, i.v.) atra-vessa a placenta 30 segundos após aadministração. A mais longa semi--vida de eliminação fetal leva a que,2 horas após a administração, a con-centração de MA no feto seja superi-or à da mãe em vários tecidos anali-sados: pulmões, placenta, rim, intes-tino, fígado, cérebro e coração. Tam-bém se registou aumento da pressãosanguínea na mãe (54-63%) e no feto(20-34%), enquanto que a saturaçãoda oxi-hemoglobina e o pH arterial dofeto diminuíram. Os autores conside-raram que os efeitos detectados suge-riam que o consumo de MA na gravi-dez poderia alterar o desenvolvimen-to do feto(42).

EFEITOSCOMPORTAMENTAIS

No Homem, os efeitos da anfeta-mina e seus análogos têm marcadaexpressão a nível comportamental(3,43);esses efeitos têm vindo a ser mimeti-zados em vários modelos animais,sobretudo no macaco e no rato (pararevisão, ver 44,45), tendo sido identifi-cadas algumas alterações como dimi-nuição da ingestão de alimento, dimi-nuição da actividade em animaishiperactivos e desenvolvimento deestereotipias (para revisão, ver44).Neste contexto, verificou-se que aadministração repetida de MA nomacaco produz alterações comporta-mentais típicas, semelhantes às daanfetamina, tais como hiperactivida-de e aumento da agressividade, acom-panhadas por diminuição de peso(46).Sabe-se que, no rato, a exposição cró-nica a anfetaminas resulta na diminui-ção do efeito anoréctico (tolerância) eno agravamento dos efeitos hiperlo-comotores (sensibilização ou tolerân-cia reversa) (2,47).

No Homem, estas alterações inclu-em, numa primeira fase de estimula-ção comportamental, aumento da ac-tividade de locomoção, da comunica-ção (e eventualmente da irritabilida-de) e do interesse sexual; encontra-setaquicardia, hiperreflexia, boca seca,e midríase; podem surgir palpitaçõese tremor dos membros, o discursopassar de rápido a arrastado; podeocorrer ataxia, cefaleias e náusea; como tempo, surge sensação de fadiga,sintomas depressivos e tonturas, se-guindo-se usualmente uma fase de

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sono, de duração anormal(2,3,8). A ad-ministração crónica de anfetamina ouMA leva a comportamento de auto--mutilação no Homem, tambémreprodutível experimentalmente norato, ratinho e macaco (para revisão,ver 48), que se supõe estar relaciona-do com hiper-sensibilidade dos recep-tores dopaminérgicos D1(48).

Em modelos experimentais foramseleccionados alguns testes compor-tamentais para avaliar possíveis alte-rações a nível da função neuronial.Verificou-se que a administração agu-da de MA provocava diminuição noconsumo de bebidas açucaradas norato (o que está relacionado com alte-rações funcionais a nível dos circui-tos de recompensa), em animais cu-jos neurónios dopaminérgicos eserotoninérgicos estão intactos(49). Nomacaco rhesus (3 machos adultos)verificou-se que a administração re-petida e crescente de MA, durante 8ou 14 dias, afectou o desempenho deexercícios, nomeadamente o acompa-nhamento de movimentos com osolhos(46), função ligada ao sistema ex-tra-piramidal dos gânglios da base docérebro; neste caso, as respostas cor-rectas variaram inversamente com adose.

EFEITOS NEUROQUÍMICOSDA MA E MDMA

Os efeitos neuroquímicos e regio-nais da exposição a anfetaminas de-pendem de vários factores, nomeada-mente dose, duração da exposição,espécie tratada, idade dos sujeitos,

análogo da anfetamina, via e modo deadministração e história prévia deexposição/abuso de substânciaspsicoactivas (para revisão ver 5, 12, 50).Os vários paradigmas experimentaisde administração da anfetamina eseus análogos (administração aguda,subcrónica e crónica, com diversosprotocolos experimentais) levaram àexistência duma panóplia de dadosdificilmente comparáveis, referentesa efeitos da exposição a estas drogas,mantendo-se no entanto a hipótese daexistência de vários síndromes deneurotoxicidade das anfetaminas. Atítulo de exemplo, refira-se que a ex-posição experimental sistemática adoses elevadas de d-anfetamina pro-duz efeitos específicos no sistema DA,em particular na via nigroestriada.Estes efeitos traduzem-se na alteraçãode vários marcadores da actividadedopaminérgica, como sejam, deplec-ção de DA e seus metabolitos noestriado, redução da actividade datirosina hidroxílase (TH) enzimalimitante da síntese da DA e de recep-tores DA do estriado (para revisão,ver 45). A diminuição da recaptura daDA conduz à redução dos seusmetabolitos formados pós-recaptura,o que leva à redução da actividade damonoamina oxídase(51,52), enzima quepromove a degradação da DA ametabolitos inactivos. A actividade daTH aumenta(53), o que leva ao acrésci-mo da produção de DA bem como dasua libertação. Na administração cró-nica de anfetamina, o consequenteaumento da DA extracelular leva adessensibilização dos receptores pós--sinápticos, que se traduz por dimi-



nuição do número e densidade dos re-ceptores DA; instala-se, assim, umfenómeno de tolerância, compensadopor aumento na frequência de expo-sição à droga(2).

No caso específico da MA, os efei-tos tóxicos parecem ser menos selec-tivos e mais graves do que os da d-anfetamina, sendo atingidos váriossistemas neurotransmissores bemcomo várias áreas cerebrais (para re-visão, ver 50). A MA actua, directa ouindirectamente, sobre os sistemasneurotransmissores DA, 5-HT e NE(19, para revisão, ver 50) e afecta a

reactividade à substância P e àsendorfinas(54-58); no animal adulto, oSNC não é afectado de modo unifor-me: o corpo estriado, córtex e bolboolfactivo parecem ser mais atingidosdo que o hipotálamo, núcleoaccumbens (NAcc) e eminência me-diana(51,54,59). No Quadro 2 estão resu-midos os efeitos neuroquímicos maissignificativos da exposição repetida adoses moderadas de MA no rato, aespécie mais estudada a nível experi-mental, acompanhados pelas respec-tivas referências bibliográficas.

As primeiras descrições dos efei-

Quadro 2 -Sinopse das referências bibliográficas relativas aos efeitos neuroquímicosmais marcantes associados à exposição repetida a doses moderadas de MA no rato.

Efeitos neuroquímicos Exposição aguda Exposição crónica

Efeitos agudos (<24 horas)· Diminuição do conteúdo e recaptação

de DA, e DOPAC e HVA secundários àdeplecção da DA 19, 47, 60 - 65 47, 49, 61, 75 - 80

· Diminuição do conteúdo e recaptaçãode 5-HT e 5-HIIA 19, 60, 63, 66 - 69 61, 70, 77, 78

· Diminuição da actividade da TH 69 - 72 70, 82, 83· Diminuição da actividade da

triptofano hidroxílase (TrH) 67, 72 - 74 70· Recuperação dos níveis de DA 19

Efeitos crónicos· Diminuição persistente da DA, DOPAC

e HVA (após recuperação inicial) 54, 60, 67, 70, 75 49, 69, 76, 77· Diminuição persistente da actividade

da TH 61, 69, 70 70, 74, 81, 86· Diminuição persistente da 5-HT e

5-HIIA (após recuperação inicial) 69, 77· Diminuição persistente da actividade

da TrH 67, 69, 72 - 74 70, 75, 85, 86· Diminuição da densidade dos

terminais DA 69 49, 84, 87, 88· Diminuição da densidade dos

terminais 5-HT 72

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tos da exposição aguda à MA sobre osistema DA do SNC do rato datam jáde 1973(89); esse trabalho refere deplec-ção da DA do estriado 36-48 horasapós a exposição e aumento da acti-vidade da TH, com retorno aos valo-res normais ao fim de 48 horas. A ex-posição aguda à MA diminuiu a acti-vidade desta enzima na SN dois diasapós exposição, com normalizaçãoapós 3 dias(90). Trabalhos mais recen-tes realizados no ratinho adulto ex-posto de forma aguda à MA, tambémdescreveram redução do número determinais nervosos TH positivos naSN, 5 a 8 dias após a exposição(91), paraalém de diminuição dos níveis de DAno estriado. A deplecção da DA é umefeito comum na exposição à MA,observado no estriado, bolbo olfacti-vo, claustro, núcleo endopiriforme,amígdala, córtex entorrinal eNAcc(69,75,81,92,93). Este efeito é heterogé-neo entre as diferentes áreas: pareceser mais duradouro no estriado, NAcce bolbo olfactivo do que na ATV eSN(94). Fukui et al(95) verificaram aheterogeneidade de resposta noestriado, que Hirata et al caracteriza-ram(96): os terminais dopaminérgicosdo estriado lateral são mais atingidosdo que os do medial. Pu e Vorhees(97)

verificaram que os efeitos da exposi-ção aguda à MA dependiam do esta-dio de desenvolvimento do animal:em ratos com 40-60 dias, provocou re-dução do número de terminais ner-vosos imunorreactivos à TH e aumen-to da imunorreactividade à proteínaglial fibrilar acídica (GFAP) emastrócitos do caudado-putamen 3 diasapós a exposição; contudo, em ani-

mais mais jovens estes efeitos não severificaram.

A administração de dose única eelevada de MA (100 mg/kg) produzefeitos prolongados (eventualmentepermanentes), destruindo os termi-nais DA do sistema nigroestriado,sem perda de corpos celulares da par-te compacta da SN e ATV(93). Tambémfoi demonstrada a destruição de ter-minais sinápticos 5-HT(49) e a diminui-ção da densidade de varicosidades nocórtex parietal, hipotálamo, NAcc,neostriado, globo pálido, amígdala,bolbo olfactivo, hipocampo e áreapré-óptica(98). Sete dias após a admi-nistração de dose mais moderada deMA (5 doses de 17,5 mg/kg, de 6 em6 horas), há redução da ligação deradioligandos aos locais de captaçãode NE, DA e 5-HT, sendo afectadosobretudo o neurópilo, enquanto oscorpos celulares são poupados(95). Aadministração de dose mais modera-da (37,5 ou 75 mg/kg, divididas em 4tomas) leva à diminuição da ligaçãoa locais de captação da DA, cuja ex-tensão e duração depende da dose eregião cerebral(99).

A TH parece ser permanentemen-te afectada na exposição crónica àMA; no rato adulto, a administraçãocrónica de MA (em doses equivalen-tes às do consumo humano), resultouem redução da marcação da TH a lon-go prazo (2 meses) na ATV, parte com-pacta da SN, NAcc, em axónios e ter-minais pré-sinápticos no núcleocaudado e córtex frontal (100,101). É desalientar a variação da distribuição damarcação nas diferentes áreas cere-brais: na ATV é uniforme em toda a



célula, enquanto na parte compactada SN os corpos celulares são menosreactivos (101). A heterogeneidade daresposta também se aplica ao sistemaserotoninérgico. Axt e Molliver (102)

verificaram que, no rato, a exposiçãoaguda de MA provocava deplecçãorápida, a curto e longo prazo, dosaxónios 5-HT não-mielinizados;acresce que 30% dos animais apresen-tavam desinervação, com lesão dasfibras amielínicas, apontando paraacção selectiva numa classe de neu-rónios, e apenas em parte dos ani-mais. Se bem que a MDMA seja maispotente na promoção da saída de 5--HT dos sinaptossomas (103,104), a MAtambém provoca deplecção dos níveisde 5-HT e seus metabolitos (69,71,74,105) ediminui a actividade da enzimalimitante da síntese da 5-HT, atriptofano hidroxílase (TrH), eventu-almente por acção da DA (ou de seusmetabolitos) (71,106).

Recentemente, a análise necró-psica de 12 utilizadores crónicos deMA(107) revelou diminuição de váriosmarcadores de terminais nervososDA (nível de DA, TH e transportadorde dopamina (DAT)) em áreas doestriado, como o NAcc, caudado eputamen; os autores sugeriram que adeplecção de DA pode explicar osefeitos disfóricos da MA, enquanto adessensibilização do DAT poderiaestar subjacente à tolerância (e esca-lada do consumo de droga). Nos mes-mos sujeitos também se verificou ha-ver deplecção dos níveis de 5-HT nasáreas corticais de Brodmann 11 e 12,correspondentes ao córtex pré-frontal.

Trabalhos experimentais, no rato

e no macaco (108-112), demonstraram quedoses crónicas ou elevadas de MDMAsão neurotóxicas para uma subpopu-lação de neurónios com terminaçõesno prosencéfalo, e que estão associa-das a alterações a longo prazo naneurotransmissão DA e 5-HT noNAcc (o que poderá ser associado, noHomem, a situações de depressão epsicopatologia). No macaco, as dosesque provocam estas alterações sãosemelhantes às utilizadas no consu-mo humano (111,112).

Foi demonstrada recentemente aneurotoxicidade in vivo da MDMApara o Homem (113), tendo sido com-provada por tomografia de emissãode positrões ("PET scanning") adessensibilização do transportador de5HT em 10 de 12 áreas cerebrais estu-dadas em 14 consumidores crónicosde MDMA (em abstinência há pelomenos 3 semanas), quando compara-dos com o grupo controlo.

Tendo-se verificado a produção demetabolitos neurotóxicos da DA (6--hidroxidopamina) e da 5-HT (5,6-di--hidroxitriptamina) no cérebro de ani-mais expostos à MA ou a MDMA foisugerido que o "stress" oxidativo te-ria papel (mais ou menos) impor-tante no desenvolvimento da neuro-toxicidade da MA sobre estes sistemasneurotransmissores(68,96,114-118). Sabe-seque aminoácidos excitatórios estãoenvolvidos na acção neurotóxi-ca daMA no sistema nigroestriado(94), sen-do reconhecido o seu papel nahiperactividade locomotora norato(119); também tem sido alvo de es-tudo o papel da resposta hipertérmicaenquanto factor subjacente à neuro-toxicidade(85,118,120).

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A cocaína, tal como as anfe-taminas, produz activação comporta-mental, desencadeia estímulos carac-terísticos e auto-administração(121), etem grande afinidade para os trans-portadores de noradrenalina, DA e 5--HT(72,122). Estudos experimentais norato (Sprague-Dawley, machos adul-tos) demonstraram que a injecção pré-via de cocaína (20 mg/kg/dia, i.p.,durante 15 dias) potencia os efeitos daMA (6,25-50 mg/kg/dia, s.c., 2 vezes/dia durante 4 dias) na deplecção a lon-go prazo da DA do estriado(123), levan-tando a hipótese de os consumidoresde cocaína poderem ter maior suscep-tibilidade para os efeitos neu-rotóxicos dos análogos da anfetami-na.

No rato macho adulto, a adminis-tração repetida de MA, MDMA ouveículo salino, produz efeitos distin-tos sobre os sistemas neurotransmis-sores DA e 5-HT(63). A MA actua sobreos neurónios DA e 5-HT por acçãodirecta ou indirecta no efluxo deglutamato, enquanto a toxicidade in-duzida pela MDMA, principalmentesobre os neurónios 5-HT, é mediadapelo aumento da libertação de DA(62).Schmidt et al 63), por seu turno, verifi-caram que a libertação de DA (poracção da L-DOPA) potencia os efei-tos de deplecção da 5-HT mediadapela MA. Abekawa et al(59) corrobora-ram a opinião de que o glutamatodeve agir em sinergia com a DA nalesão dos neurónios DA, embora res-salvem que a sua presença não é es-sencial para esse dano.

Resumindo, os mecanismos subja-centes à neurotoxicidade de análogos

metilados da anfetamina parecem es-tar dependentes de: a) produção demetabolitos neurotóxicos, envolven-do processos oxidativos; b) efeitosdecorrentes da resposta hipertérmica;c) excitotoxicidade do glutamato, sen-do provável que estes efeitos possamcontribuir sinergisticamente para osefeitos verificados(118).

PATOLOGIA ASSOCIADA ÀEXPOSIÇÃO ÀSANFETAMINAS

As primeiras mortes relacionadascom as anfetaminas surgiram poucosanos após o reconhecimento do seuconsumo(7). Sendo os orgãos-alvo ocoração e o cérebro, as complicaçõesgraves assemelham-se às encontradasna cocaína, e incluem morte por ar-ritmia súbita, enfarte, psicose e rab-domiólise(124-127). Já em 1967, Zalis etal(128) descreveram no cão os efeitos daadministração i.v. letal de sulfato deanfetamina (10 mg/kg), sulfato de d-anfetamina (2,5 mg/kg) ou MA--HCl (2,5-5mg/kg), relacionando oefeito letal com um estado marcada-mente hipermetabólico, traduzidopor hiperpirexia, acidémia láctica,acidose, choque, taquicardia, hemóli-se intravascular, anóxia e redução dofluxo ventricular; o exame necrópsicoevidenciou a presença de fenómenoshemorrágicos generalizados, comefeito marcado no endocárdio, bemcomo necrose das células neuroniaisdos gânglios do SNA, necrose do mi-ocárdio e congestão vascular renal,pulmonar e hepática. É de destacar



que os efeitos patológicos eram com-partilhados pelas 3 drogas.

Embora a MDMA seja geralmenteconsiderada uma droga inofensiva,tal como a MA pode induzir reacçõesde toxicidade aguda que incluem ahipertermia maligna, convulsões, rab-domiólise, coagulação intravascu-lardisseminada, insuficiência renal agu-da, hepatite, enfarte cerebral e mortepor causa cardiovascular (129,130, pararevisão, ver105). No rato, a hipertermiaé modulada pelos receptores 5-HT2(131), que também estão envolvi-dos nos efeitos neurotóxicos a curtoprazo. A temperatura ambiente eleva-da agrava o quadro de hipertermia ea perda de água por evaporação, masa administração de MDMA a baixatemperatura ambiente (10°C) leva àinstalação de um quadro dehipotermia(132); estes resultados suge-rem que, na primeira situação, aMDMA estimula o sistema 5-HT, au-menta a taxa metabólica e a vasocons-trição periférica, aumentando perigo-samente a temperatura corporal, aponto de poder provocar a morte.

A maior parte dos casos descritosde comportamento psicótico e as car-diomiopatias são antigos, mas com oaparecimento do "ice" os relatos detoxicidade recrudesceram. Os meca-nismos de acção e toxicidade da MAsão partilhados por compostos estru-turalmente relacionados: "ice", afenfluramina e a fenilpropanolamina.O consumo de MA por via intranasalou fumado foi associado à ocorrênciade hipertermia(133), enfarte do miocár-dio(134), cardiomiopatia associada aedema pulmonar ou choque cardio-génico(135) e morte súbita(136).

Os efeitos sobre o músculo cardí-aco do rato (Wistar macho) expostocronicamente a baixa dose de MA (1mg/kg peso/dia, via i.p., durante 4,8 ou 12 semanas) foram caracteriza-dos por técnicas morfológicas, entre1 a 4 semanas após o fim da exposi-ção(137). A microscopia óptica reveloua existência de hipertrofia e atrofiacelulares, miólise, fibrólise, infiltraçãocelular e sinais de degenerescência. Apartir das 3 semanas após a cessaçãoda exposição, começou a evidenciar-se recuperação do miocárdio, mesmoapós a exposição mais prolongada (12semanas). Trabalhos recentes suge-rem que a protecção relativa do mús-culo cardíaco pode ser asseguradapela presença de "heat shock proteins"(138), proteínas que são produzidas emsituação de elevação anormal da tem-peratura e que se pensa contribuirempara a minimização dos danos resul-tantes da elevação anormal da tem-peratura corporal (dentro de certoslimites – no rato, o valor crítico pare-ce ser 41,3° C119).

Iwasa et al(139) verificaram que aadministração aguda de MA (25mg/kg, i.p.) induz morte celular porapoptose em linfócitos do timo e baçodo rato, e sugeriram que este efeitodeveria ser incluído na lista de efei-tos da toxicidade aguda da MA. Maisrecentemente, foi demonstrado que aexposição crónica à MA (coelhoJapanese White, 10 mg MA/kg peso,2 em 2 dias, 7 a 14 vezes, i.v.) induzalterações genéticas a nível do ADN,traduzidas por delecção e ampliaçãode "spots" e bandas (140).

Na forma fumável de "ice", o

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hidrocloreto de MA cristaliza a partirde uma solução saturada, podendo osolvente ficar retido nos cristais, doque resultam diversas complicações.A inalação (por vezes associada a ad-ministração i.v.) de MA tem sido re-lacionada com complicações oculares,nomeadamente queratite (141), úlcerascorneanas recorrentes (142), e hemorra-gias intraretinianas (143); este últimosinal clínico poderá estar relacionadocom a estimulação noradrenérgica,subjacente à hipertensão.

EFEITOS DECORRENTES DAEXPOSIÇÃO À MA DURANTEA GESTAÇÃO

Nos Estados Unidos, estima-seque a mortalidade devida ao consu-mo de MA seja cerca de 1/10 da asso-ciada ao consumo de cocaína(7). Po-rém, o consumo de MA parece sersuperior ao da cocaína em mulheresgrávidas, sobretudo fumadoras e cau-casianas(136).

A observação de efeitos teratogé-nicos da anfetamina e seus análogoslevou ao registo de eventuais efeitosdecorrentes da exposição à MA du-rante o desenvolvimento. Em 1971,Kasirski e Tansy (144) avaliaram os efei-tos teratogénicos da MA.HCl no rati-nho (5 ou 10 mg/kg peso corporal/dia), entre os dias de gestação (DG) 9a 15 e no coelho (New Zeland White,1,5 mg/kg peso corporal/dia), entreos DG 12-15, 15-20 ou 12-30. Os fetosde ratinho foram examinados no DG19 e a incidência de anomalias atin-giu os 13,6% (10 mg/kg/dia, DG 9-

15); os fetos de coelho analisados noDG 30 revelaram 12, 4 e 15,5% de in-cidência de anomalias, respectiva-mente, nos 3 períodos de exposiçãomencionados. As anomalias encontra-das incluíam exencefalia, microftal-mia, malformação de vértebras e/oucostelas, que podiam ser supranume-rárias. No ratinho também foi detec-tada anoftalmia e fenda palatina emvários animais, e no coelho ciclopia eformações herniárias do tubo diges-tivo(144).

Yamamoto et al(145) examinaram osefeitos da exposição directa de embri-ões de rato Wistar a d-MA.HCl in vitro(DG 10,5, durante 24 horas, d-MA.HCl 0, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6 e 0,8 mM).A viabilidade dos embriões não foiafectada, verificando-se porém que osembriões tratados com 0,4-0,8 mMMA tinham menor teor de proteínacorporal, menor comprimento("crown-rump") e menor número desómitos. Nos grupos tratados com asdoses mais elevadas de MA (0,6-0,8mM) o diâmetro do saco vitelino eramenor e mais elevada a frequência demalformações, destacando-se a ocor-rência de microcefalia, malformaçõesno tubo neural, rotação incompleta doeixo corporal e dismorfia da espinalmedula; o exame histológico do teci-do neuroepitelial revelou anomaliasno desenvolvimento e presença denecrose(145).

No rato (Sprague-Dawley) expos-to prenatalmente à d-MA foram tam-bém descritas alterações oculares (20,

146). Estas alterações estão relacionadascom a dose e período de exposição(146):20 mgMA/kg/dia, entre os DG 7-12



ou DG 13-18, ocasionam, respectiva-mente, aumento de incidência deanoftalmia ou pregueamento da reti-na. No mesmo trabalho são referidasoutras alterações, designadamente,diminuição do ganho de peso na ges-tação, aumento da mortalidade, en-tre os dias pós-natal 1 e 3, das criasexpostas a 10 mgMA/kg/dia nos DG13-18 ou a 20 mgMA/kg/dia nos 2períodos considerados. A exposiçãomais tardia resultou em aumento damortalidade da grávida e das crias, ediminuição do crescimento das crias,que também apresentavam atraso nodesenvolvimento da locomoção. Ascrias expostas no período mais pre-coce a dose elevada de MA apresen-tavam perturbações a nível da memó-ria.

Estão ainda descritas malforma-ções cardiovasculares no pinto(147) eratinho(148) expostos a sulfato de d--anfetamina no período pré-natal. AMA administrada prenatalmente nãoparece provocar malformações a estenível (para revisão, ver 20), emboraseja sabido que o coração é um dosorgãos-alvo desta droga, o que apon-taria para a possibilidade de ocorrên-cia de alterações no feto.

Num trabalho recente(149), são re-vistos 7 casos de morte fetal ou peri-natal associados a consumo maternode MA. Os fetos, com 5 a 8 meses degestação, e os 2 lactentes teriam apa-rentemente 1 mês de idade pós-natal.Nos casos em que foram recolhidasamostras de plasma do feto e da mãe,a concentração de MA era 2 a 6 vezessuperior no feto. Os autores discutema causa de morte em função dos efei-

tos cardiovasculares da MA na mãe(resultando em "abruptio placenta")e no feto (aumento da pressão sanguí-nea, diminuição do aporte de oxigé-nio e eventual alteração da activida-de do sistema nervoso simpático).

A identificação de efeitos neurotó-xicos e teratogénicos em modelos ex-perimentais levou ao desenvolvimen-to de estudos de índole epidemioló-gica, abordando a possível ocorrên-cia de efeitos similares nos filhos demulheres consumidoras de MA. Oroe Dixon(150) avaliaram 104 pares mãe--filho com análise positiva da urinapara a presença de MA, cocaína oucocaína e MA, comparando-os com 45pares sem história de consumo dedroga, com etnia, idade de materni-dade e cuidados pré-natais similares.As crianças dos 3 grupos com histó-ria de consumo de droga, apresenta-vam alterações comportamentais, ca-racterizadas por padrões de sonoanormais, pouco apetite, tremores ehipertonia; nestes grupos, a taxa deprematuridade era mais elevada, ocrescimento intra-uterino estava atra-sado e o perímetro cefálico era menor,quando comparado com o grupo con-trolo. O grupo cocaína+MA apresen-tava maior número de hemorragiasplacentárias e a associação das duasdrogas correlacionava-se negati-vamente com a idade de gestação,peso à nascença, comprimento e pe-rímetro cefálico(150).

Noutro estudo, Dixon e Bejar(151)

examinaram 74 recém-nascidos ex-postos prenatalmente à cocaína, MAou cocaína e narcótico (grupo D),comparando-os com dois grupos de

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controlo – ND – não exposto a drogasmas em risco de doença hipóxica-is-quémica (n=87) e N – normal semcomplicações perinatais (n=19). A in-cidência de anomalias intracranianasnas crianças expostas a drogas (35,1%)não diferia da encontrada no grupoND e em ambos os grupos eram sig-nificativamente maiores do que nogrupo N (5,3%). As lesões das crian-ças do grupo D incluíam hemorragiaintraventricular, densidades ecográfi-cas consistentes com a presença denecrose e lesões cavitárias (sobretu-do nos gânglios da base, lobos fron-tais e estruturas da fossa posterior), econsistentes com as lesões encontra-das no adulto consumidor de cocaí-na e MA(151).

CONCLUSÃO

Dos resultados clínicos e experi-mentais publicados na literatura, res-saltam as discrepâncias existentes nacaracterização dos efeitos (directos ouindirectos) das drogas psicoactivassobre o desenvolvimento. Desde 1989têm sido realizadas numerosas inves-tigações de índole experimental natentativa de discriminar os efeitosdestas substâncias de outros factoresque, no Homem, estão sistematica-mente associados ao consumo de dro-gas de abuso, especialmente da cocaí-na e anfetaminas. Estes estudos, paraos quais investigadores do Institutode Anatomia da Faculdade de Medi-cina do Porto deram notável contri-buição(152-160), demonstraram que ospsicoestimulantes afectam o desen-

volvimento do SNC de roedores e doHomem, causando atraso da matura-ção de diferentes áreas do sistemanervoso, o que condiciona marcadasalterações da organização morfológi-ca, neuroquímica e do funcionamen-to delas dependentes.

Tendo por base os trabalhos pré-vios de Acuff-Smith (20,146) está em de-senvolvimento no Instituto de Ana-tomia da Faculdade de Medicina doPorto um modelo experimental quetem por objectivo avaliar no rato osefeitos da exposição pré- e neonatalao hidrocloreto de metanfetamina,nos períodos de desenvolvimento doSNC mais susceptíveis de serem afec-tados(161). A discriminação destes efei-tos constituirá importante ferramen-ta na compreensão dos mecanismossubjacentes à dependência, tolerânciae habituação a substâncias psicoac-tivas, conhecimento que constituiimperativo ético na conjuntura actu-al de consumo destas substâncias. Nomodelo animal desenvolvido, é pos-sível o estabelecimento de paralelis-mo temporal nos períodos utilizadosno modelo animal e o que se passano Homem; em termos gerais podeconsiderar-se que, no rato, o desen-volvimento do SNC no período pré--natal corresponde aos dois primeirostrimestres de gestação no Homem eo período pós-natal precoce (1º mês),ao último trimestre de gestação (162).

Os objectivos destes trabalhos con-sistem na: (i) caracterização da expres-são morfológica da acção da MA nosneurónios dopaminérgicos, pela de-terminação da sua distribuição topo-gráfica e densidade em áreas muito



particulares do SNC do rato, que sesabe serem afectadas no seu desenvol-vimento ontogenético por estas subs-tâncias – o córtex cerebral e o mesen-céfalo; (ii) caracterização da expres-são neuroquímica dos sistemascatecolaminérgicos do SNC do ratoexposto à MA, pela determinação dosníveis de monoaminas e seus metabo-litos.

É possível que a alteração domicroambiente das áreas do SNC ri-cas em neurónios dopaminérgicos, e/ou áreas de projecção destes gruposcelulares possam constituir parte im-portante dos mecanismos subja-centes à tolerância, dependência ehabituação às drogas psicoestimu-lantes. Apesar de, até à data, seremnumerosos os trabalhos que abordamos efeitos biológicos das drogas deuso ilícito na estrutura e função docérebro, ainda não está esclarecidoqual o nível de atingimento anatómi-co das vias neurotransmissoras doSNC mais vulneráveis a estas subs-tâncias.

Os resultados obtidos com este tra-balho poderão contribuir para o es-clarecimento de duas questões funda-mentais nas áreas da Neurotoxicolo-gia Experimental e da Neurobiologiado Desenvolvimento: como interferemas drogas psicoactivas no microambientedos grupos neuroniais afectando o desen-volvimento ontogenético de vias neuro-transmissoras específicas e quais os me-canismos de actuação das substânciasneuroactivas no desenvolvimento dos sis-temas catecolaminérgicos no SNC dosvertebrados?

SummaryConsumption of methylated deriva-

tives of amphetamine – methampheta-mine/"ice" and 3,4-methylenedioxyme--tamphetamine/"ecstasy" – has beengrowing recently among young adults. Inthis paper, the historic and epidemiolo-gical aspects of the consumption ofmethamphetamine and 3,4-methylenedio-xyme-tamphetamine are reviewed.Metabolism and neurochemical, behavio-ral, pathological and teratogenic effectsassociated with exposure to these psychos-timulants are described, both in clinicaland experimental situations. The repeatedexposure to these drugs by young peoplesupports the concern of long-term effectsarising both in the consumers and theiroffspring.

Key-words: Methamphetamine,MDMA, 3,4-methylenedioxyme-tham-phetamine, “ecstasy”, serotonin, dopami-ne, systemic effects, central effects.

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Informação sobre os autores * Investigadora do grupo de Neurocom-

portamento do Instituto de BiologiaMolecular e Celular (IBMC).

** Professora Catedrática da Faculdade deMedicina do Porto.

Abreviaturas:ATV – área tegmental ventral; DA –

dopamina; DOPAC – ácido dihidroxi-fenilacético; E – epinefrina; 5-HT – 5-hidroxitriptamina, serotonina, serotoni-nérgico; 5-HIIA – ácido hidroxindolacé-tico; HVA – ácido homovanílico; i.p. –intraperitoneal; i.v. – endovenoso; MA –metanfetamina; MDA – metilenedioxian-fetamina; MDEA – 3,4-metilenedioxietan-fetamina; MDMA – 3,4-metilenedioxime-tanfetamina, "ecstasy"; NAcc – núcleoaccumbens; s.c. - subcutâneo; SN – subs-tância negra; SNC – sistema nervoso cen-tral; TH – tirosina hidroxílase; TrH –triptofano hidroxílase.

redalyc. ice e ecstasy : os estimulantes do final do milénio

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