1

ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Bloqueio seletivo da inibio neuronal - bloqueio da inibio ps-sinptica - bloqueio da inibio pr-sinptica Excitao neuronal direta - liberao aumentada do neurotransmissor - prolongamento da ao do neurotransmissor - inibio da recaptura do neurotransmissor

2

Excitao no seletiva do sistema nervoso central

ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Emprego: Tratamento de estados depressivos Manuteno da viglia Recuperao da conscincia Recuperao dos reflexos normais Restaurao da respirao e da presso sangunea

3

ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Classificao: A - Analpticos (gerais) Estimulantes adrenrgicos - anfetamina,metilfenidato e rel. Estimulantes respiratrios - niquetamida, doxapram

4

Estimulantes convulsivantes - pentilenotetrazol, picrotoxina, estricnina (estudos experimentais em epilepsia) Estimulantes psicomotores - metilxantinas B - Nootrpicos (seletivos)piracetam e relacionados

A1 -ANFETAMINAS (fenilisopropilaminas)NH2 CH31887 - sntese (Edeleano) 1933 - atividade analptica (Alles) 1935 - introduo na teraputica

5

anfetamina(1-fenil-2-aminopropano)

ANFETAMINAS Estimulantes Anorexgenas Cardiovasculares Hipotrmicas

6

ATIVIDADES

Atravessam facilmente a BHE (efeito central) Diminuem o grau de depresso central causada por outros frmacos Estimulam os centros respiratrios medulares Estimulam o eixo crebro-espinhal, incluindo sistema reticular ascendente e estriato; Anorexgenos estimulam ncleos laterais ou centro da alimentao

ALGUMAS FENILALQUILAMINAS

7

NH2 CH3

NHCH3 CH3

CH3 NH2 CH3

anfetaminaO N CH3

metanfetaminaN N HO

fentermina

anfepramona

mazindol

ANFETAMINAS ESTIMULANTES- CH3 potncia -OH potncia = O retm atividade e potncia

8

D

R1 N

R3 R4 B

N-metil>NH2> > NHR > NR2A

R

R2

S(+) > () > R(-)

E

C

No-substitudo preferido

- CH3 importante H ou homlogos potncia

ANFETAMINAS ESTIMULANTES Substituio da amina Potncia: amina 1ria > 2ria > 3ria Amina 2ria - R atividade N-monoetil, N- mono-n-propil

9NH2 CH3

Retm carter estimulante mas potncia

N(CH3)2

sintetizada ou subproduto da metanfetamina

N-OH pequeno efeito na ao estimulante

ANFETAMINAS ESTIMULANTES Centro quirlico*NH2

10

CH3

S(+) - dextranfetamina vrias vezes mais potente como estimulante central R( - ) - levanfetamina menos potente como estimulante central

No vlido para outras aes, como exemplo ao cardiovascular (perifrica)

ANFETAMINAS ESTIMULANTES - substituio -CH3 anfetamina bloqueia oxidao pela MAO prolonga grandemente ao -H demetilao NH2CH3

11

lipofilicidade e suscetibilidade ao metabolismo pela MAO - homlogos etil ou propil Diminuio e perda da atividade estimulante central

ANFETAMINAS ESTIMULANTES- substituinoOH NHCH3 CH3 OH NH2 CH3

12

efedrina

norefedrina

Novo centro quirlico, com 4 ismeros ticos para cada um Ao estimulante central diminui - dificuldade em atravessar BHE ou presena de O -substituio aumenta atividade perifrica

ANFETAMINAS ESTIMULANTES Ncleo aromtico Sem OH em 3 e 4 - atividade e diminida Sem grupo polar atravessam BHE mais facilmente e tm maior atividade central Perda da atividade simpatomintica direta No sofrem ao da MAO e tm maior durao de ao So mais eficazes oralmente

13NH2 CH3

14NH2 H3C HCH3 NH2 CH3

S(+) anfetamina (potente estimulante)NH2 Cl CH3

p-TAB ( fraco estimulante)NH2 CH3 CF3

PCA (p-cloroanfetamina) perda da ao estimulante antidepressivo potencial

fenfluramina perda da ao estimulante supressor de apetite

Outros com ao estimulanteO NH2 CH3

15O N(C2H5)2 CH3

catinonaO NH CH3

anfepramonaNH2NH2 O N

O

NH O

fenmetrazina

aminorex

pemolina

AES COMPARATIVAS DAS FENILPROPANOLAMINAS Posio A: amina terminal B: centro quirlico C: -metil D: -posio Ao estimulante (tipo anfetamina) N-metil>NH2>NHR > NR2 S(+) > ( ) > R(-) H e homlogos potncia -OH potncia =O retm ativida de e potncia E: Aromtico no susbtitudo 2,3-CH3 = preferido Ao alucingena (tipo DOM) NH2 > NHR > NR2 R(-) > ( ) S(+) H e homlogos potncia - OH sem estudo = O sem estudo

MECANISMO DE AO DAS ANFETAMINAS ESTIMULANTES Dopaminrgicos de ao indireta Agonista noradrenrgico

17

O principal sistema envolvido o dopaminrgico, aumentando a liberao pr-sinptica de dopamina e, em menor extenso, inibindo a recaptura nas terminaes pr-sinpticas.

EFEITOS ADVERSOS DAS ANFETAMINAS Ansiedade, irritabilidade, insnia, disforia Aumento da presso sangunea e velocidade cardaca Dose prolongada: desordem emocional semelhante a esquizofrenia Superdose: psicose, sintomas cardiovasculares (arritmias e crises hipertensivas) Retirada : depresso, disforia, distrbios do sono

18

19

DROGAS COM AO ESTIMULANTE E ALUCINGENANH2 O O CH3 O O NHCH3 CH3

MDA ou Droga do Amor 1-(3,4-metilenodioxifenil)2-aminopropano

MDMA ou Ecstasy N-metil-1-(3,4-metilenodioxifenil)2-aminopropano

S(+) ismero - ao estimulante R(-) - alucingeno () - estimulante e alucingeno

EFEITOS DAS ARILALQUILAMINAS NO COMPORTAMENTO

20

H - alucingenos S - estimulantes O - outros

Anfetaminas - S DOM - H

R(-) MDA - H e O S(+) MDA - S e O () MDA - rea rachurada

21

A2 - METILXANTINAS ESTIMULANTESO HN O N7

O CH3 O N N CH3

CH3 N N

1

NH

3

N

xantinaO CH3 O N N CH3 N N

cafenaO HN O N CH3 CH3 N N

teofilina

teobromina

REA DAS METILXANTINASO HN O N7

22

Potncia estimulante:8

1

NH

3

N

cafena > teofilina > teobromina

N1 e N7 - sem substituio, perde atividade N1 e N3 - substituintes grandes, no polares atividade C8 aromtico - afinidade por receptores da adenosina cicloexil, ciclopentil - inibio da nucletdeo fosfodiesterase cclica

MECANISMO DE AO DAS METILXANTINASEfeito central Estimulante suave Estmulo do crtex cerebral e dos centros medulares, alm de outras pores do SNC Mecanismo 2 - Antagonismo competitivo nos receptores da adenosina 1X 3,5- AMPc 5-AMPglicogenlise

23

metilxantinas

AMPc promove a glicogenlise, aumentando a disponibilidade de glicose para o crebro

EFEITOS ADVERSOS DAS METILXANTINAS 24Altas doses nervosismo, ansiedade, tremores, hiperestesia (1g) e estado de pnico em pessoas sensveis (8g/mL) Superdosagem convulses (teofilina > cafena) arritmias cardacas Dose letal em adultos 5 a 10g Retirada sensao de fadiga e sedao (doses baixas) dor de cabea, nusea e raramente vmito (doses altas)

EFEITOS NO DNA

25

Cafeina purina integralmente metilada que pode afetar o DNA

Alterao das relaes normais de bases no sistema precursor do DNA Intercalao entre pares de bases do DNA Preveno do reparo de fitas de DNA danificado por radiao e outros meios Inibio da DNA polimeraseEFEITOS MUTAGNICOS E TERATOGNICOS

A3 - COCANACH3 N COOCH3 O O

26

Erithroxilon coca

Efeitos Anestsico local Estimulante central ( euforia, performance, alerta ) Vasoconstritor ( velocidade cardaca, presso sangunea )

RELAO ESTRUTUTA-ATIVIDADE 27CH3

8 N COOCH3 2 OO

8 estereoismeros R(-) cocana usada

Configurao - inverso pode decrescer atividade Substituintes em C2 Posio importante Epimerizao de para reduz atividade de 30 a 200vezes Hidrlise do ster a cido - atividade por 1500 vezes ster fenlco ou benzlico - pouca diferena no efeito

RELAO ESTRUTUTA-ATIVIDADE (cont.)CH3

28

8 N COOCH3 2 OO

Substituinte em N8 N bsico timo Troca de metil por alquil ou benzil - pequeno efeito negativo na atividade Quaternizao ou acilao - atividade de 33 a 111 vezes

MECANISMO DA AO ESTIMULANTE

29

Bloqueio da recaptura principalmente de dopamina mas tambm de norepinefrina e serotonina, levando a aumento no estmulo destas em stios crticos do crebro.

Uso crnicoMudanas no sistema de neurotransmissores, medidas pela reduo no metablito MHPG ( 3-metoxi-4-hidroxifenetil enoglicol) e 5-HIAA (cido 5-hidroxiindolactico)

EFEITOS ADVERSOS DA COCANA

30

SNC Atividade motora involuntria, tremor, rigidez, convulses crnicas Estimulao central seguida por depresso e morte pode ocorrer por falha respiratria Efeito no humor e carter, carter estereotipado e parania aps doses repetidas, irritabilidade e aumento do risco de violncia Sistema cardiovascular Excitabilidade eltrica, velocidade de conduo e fora de contrao, arritmias cardacas Isquemia do miocrdio, dissecao artica Pode levar a colapso e morte por fibrilao ventricular

OUTROS EFEITOS ADVERSOS DA COCANA Abuso (tolerncia , dependncia) Psicose ( acentua ou desenvolve sintomas)

31

Em mulheres grvidas - parto prematuro e rompimento da placenta, anormalidades no recm-nascido

Sintomas da retirada Disforia, depresso, perda de sono, fadiga, bradicardia, ansiedade cocanica

ASSOCIAES IRRACIONAIS Cocana-herona Cocana-lcool Reduz irritabilidade Pode ocorrer transesterificao cocaetileno, que equivalente cocana no bloqueio da recaptura de dopamina

32

B - NOOTRPICOS ou NEUROTNICOS 33 Estimulantes com efeitos seletivos no SNC, estimulando funes integrativas mais altas, tais como ateno, memria e pensamento.Uso - tratamento de desordens cognitivas

Classes Derivados do cido glutmico Derivados acetamida da pirrolidona - piracetam Outros - tacrina, sulbutiamina, piridoxina, glicerofosfato de clcio Associaes

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADEO

34

NH2N O

piracetam (2-oxo-1- pirrolidinoacetamida)

Poro - pirrolidona forma cclica do GABA (media inibio do SNC) papel predominante na ao nootrpica Fragmento da glicina (amida) outro neuromediador

PIRACETAM USOS:

35

- auxiliar na funo de memria e intelectual em crianas com retardo no desenvolvimento intelectual - aumentar velocidade de restaurao da memria em pacientes com distrbios cerebrovasculares ou traumticos - diminuir a severidade da sndrome psico-orgnica em alteraes cerebrais em consequncia da idade

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE (cont)O

36

NH2N O

Anel Homlogos - 6 membros mantm atividade - maior perde seletividade na ao nootrpica Cadeia Aumentada - CH2 - substituinte no N Atividade mantida e algumas vezes aumentada N-fenil-efeito depressivo Hidrazida - efeito estimulante

ALGUNS NOOTRPICOSO O O

37OCH3 O N O

N

NH2O N

NH2O HO

N

O

NH2

piracetamO S H N N H

etiracetamO O N

oxiracetamO N H O

aniracetamN

N

tenilsetamO N N H O N H

rolziracetamO O N N

pramiracetamH N O O N H N O

dupracetam

imuracetam