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Dr Lavin AlonsoAbril 2005

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REACCIÓN ADVERSA POR RIFAMPICINA

Dr. José Ramón Lavín AlonsoServicio de Alergología

Hospital General Básico de la Defensa Cartagena. Murcia (España)



CASO CLÍNICO

• Varón de 20 años diagnosticado de TUBERCULOSIS PULMONAR:– Clínica neumónica – Derrame pleural izquierdo – Mantoux de 25 mm a las 48h.– Líquido pleural: Exudado, pH 7.26, LDH 2310 UI/l,

ADA 56.9 UI/l, Interferon gamma 65.8 UI/ml, citología linfocítica con <5% de células mesoteliales.

– Baciloscopia, PCR y cultivo Lowensteinnegativos

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CASO CLÍNICO

• TRATAMIENTO:– Isoniacida 300 mg– Pirazinamida 1800 mg– Rifampicina 720 mg– Complejo vitamínico

• Dosis diarias de cada uno de los medicamentos.



CASO CLÍNICO

• 10º día de tratamiento.

• Clínica: fiebre (38ºC), congestión nasal, astenia, artromialgias y malestar general.

• 1 / 2 horas después de tomar la medicación.

• Cede de forma espontánea en horas.

• Se repite tras las siguientes tomas, en los días sucesivos.

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CASO CLÍNICO

• Tras la retirada de toda la medicación los síntomas remiten completamente.

• Después del 1º intento de reintroducción de la terapéutica, la sintomatología reaparece con características clínicas similares.



CASO CLÍNICO

• ANTECEDENTES PERSONALES:– No hábitos tóxicos.– Urticaria por probable alergia frente a

antibióticos B-lactámicos.– Rinoconjuntivitis por sensibilización a pólenes

de gramíneas y olivo.– Sinusitis y Poliposis nasosinusal.

• ANTECEDENTES FAMILIARES: sin interés alergológico.

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CASO CLÍNICO

• EXPLORACIÓN FÍSICA:– BEG. Constantes normales, sin fiebre.– Piel normal.– AP: disminución del murmullo vesicular en

base izquierda.– AC: rítmica, sin soplos.– Abdomen: no defensa, ni hepatoesplenomegalia.– Miembros superiores e inferiores: normal.– Exploración neurológica: normal.



EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

• HEMOGRAMA con VSG: normal.• BIOQUÍMICA sanguínea, incluyendo enzimas

hepáticas: normal.• UROANÁLISIS Y SEDIMENTO: normal, sin

datos de proteinuria• Rx TÓRAX: derrame subpulmonar izquierdo.• TAC TÓRACOABDOMINAL: discreto derrame

pleural izquierdo, sin signos de condensación neumónica asociada. Cortes abdominales sin anomalías.

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ESTUDIO ALERGOLÓGICO

• PROVOCACIÓN ABIERTA (reintroducción de la medicación):– Isoniacida y Pirazinamida: tolerancia.– Rifampicina: 30 minutos después de la

toma de una dosis oral de 300 mgcongestión nasal, hidrorrea profusa y

continuos estornudos, con leve dificultad respiratoria y malestar general.

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• PROVOCACIÓN ORAL SIMPLE-CIEGO CONTROLADA CON PLACEBO:– PLACEBO: negativo.– RIFAMPICINA (150 mg v.o.): negativo.– RIFAMPICINA (300 mg v.o.): 90 minutos

después de la toma fiebre (37.8ºC), con congestión nasal y estornudos frecuentes, artromialgias y malestar general.




• PRICK TEST :– Positivos para pólenes de gramíneas y olivo y

negativos para el resto de la batería de neumoalergenos y de alimentos.

– Negativos para determinantes antigénicos de antibióticos B-lactámicos.

• INTRADERMORREACCIÓN con determinantes de B-lactámicos: positiva para PPL y MDM.

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• PRICK TEST con dilución 1/100 y 1/1000 de RIFAMPICINA parenteral (60 mg/ml): negativos.

• INTRADERMORREACCIÓN con RIFAMPICINA : – positiva a los 15 minutos (reacción inmediata

dosis-respuesta) • Dilución 1/100 : pápula de 10 mm• Dilución 1/1000 : pápula de 7 mm

– negativa en lectura tardía a las 24 / 48 horas.



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• Se repitieron las pruebas cutáneas a los 6 meses positiva la INTRADERMOREACCIÓN con todas las concentraciones utilizadas.

• Se realizaron idénticos test cutáneos en 4 voluntarios sanos con resultado negativo.

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• Determinación de IgE TOTAL: 44.8 ku/l

• Determinación de IgE ESPECÍFICA (CAP -FEIA Pharmacia-Upjohn) frente a B-LACTÁMICOS:– Penicilina G, Penicilina V, Amoxicilina

<0.35 ku/l– Cefalosporina: 0.464ku/l




• Determinación de IgE ESPECÍFICA frente a RIFAMPICINA mediante técnica de ELISA, utilizando el inyectable intravenoso liofilizado de rifampicina: negativa.

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DIAGNÓSTICO

SÍNDROME “FLU-LIKE” producido por RIFAMPICINA, con HIPERSENSIBILIDAD CUTÁNEA INMEDIATA.



TRATAMIENTO

• Sustitución de la RIFAMPICINA por ETAMBUTOL en el régimen terapéutico del paciente.

• Buena evolución clínica, sin repetirse los episodios sintomáticos.

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R.A.M. RIFAMPICINA

• RIFAMPICINA: – Antibiótico semisintético.– Familia de las Rifamicinas.– Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos.

• AMPLIO ESPECTRO: – Cocos y bacilos grampositivos aerobios y anaerobios

(incluyendo estafilococos y neumococos resistentes).– Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias



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R.A.M. RIFAMPICINA

• INDICACIONES actuales de la RIFAMPICINA:– Tratamiento:

• Tuberculosis y otras micobacteriosis.• Brucelosis.• Infecciones estafilocócicas por cepas

multirresistentes.– Profilaxis: meningitis meningocócica.



R.A.M. RIFAMPICINA

• INCIDENCIA:– Variable según dosis y régimenes de tratamiento:

• Mayor con las altas dosis y los regímenes intermitentes.• Baja con los regímenes terapéuticos diarios actuales.

• Manifestaciones clínicas > frecuentes con las terapias actuales (Brasil M, Opromolla D. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1996) :

• Síndrome Flu-like: 0,25%• Reacciones cutáneas: 0,07%• Fracaso renal: 0,1%• Trombocitopenia: 0,01 %

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R.A.M. A RIFAMPICINA

• OTRAS R.A.M. RIFAMPICINA:– Anafilxia/Shock anafiláctico.

• Martínez E, Collazos J. Clin Infect Dis 1998.• Rubio MI. Enferm Infecc Microbiol Clin 1996.• Cardot E. J. Allergy Clin Inmunol 1995.• Chiang SR. Zhongua Yi Shue. Taipei 1992.

– Enfermedad del suero. Parra FM. Ann Allergy1994.– Coagulopatía intravascular diseminada. Brasil M,

Opromolla D. Int J Lepr 1996.– Dermatosis bullosa. Pénfigo. Lim J. J Dermatol 1984.– Sindrome de Lyell. Prazuk T. Scand J Infect Dis 1990.– Colitis eosinofílica. Fuller S, Turney JH. Lancet 1994.



R.A.M. RIFAMPICINA

• PATOGENIA:– CITOTOXICIDAD dependiente de ANTICUERPO

(H. II): rifampicina interactua con membranas celulares.

– INMUNOCOMPLEJOS (H. III): 3formylrifamicin SV= hapteno.

– HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (IgE).Girling DJ. J. Antimicrobial Chemotherapy 1977Martínez E, Collazos J, Mayo J. Medicine 1999Dutau H, Saadjian M, Charpin D. Allergy 2000Fenniche S, Maalej S, Megdiche ML. Press Med 2003

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R.A.M. RIFAMPICINA

EFECTO ADVERSO

T D MECA-NISMO

FIEBRE V V No Inmune REAC. CUTÁNEA Min. horas Tipo I (IgE) S. FLU-LIKE 1-4h horas Tipo I/III

(IgE/IgG) TROMBOCITOPENIA HEMÓLISIS

horas días Tipo II/III (IgG/IgM)

FRACASO RENAL horas días Tipo III (IgG) ANAFILAXIA Min. Min. Tipo I (IgE)



Sd. FLU-LIKE POR RIFAMPICINA

• Episodios de fiebre, escalofríos, cefalea, rinorrea, artralgias, mialgias y malestar general en relación con la toma de RIFAMPICINA oral.

• Entre 1- 4 horas después de la administración. • Suele resolverse espontáneamente en varias

horas, repitiendose en sucesivas administraciones.

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SÍNDROME FLU-LIKE

• INCIDENCIA: – Influencia de las dosis y la frecuencia de

administración de la rifampicina en el desarrollo del síndrome Flu-like. Grosset J, Leventis S. InfectDis 1983 :

• Dosis de 1200-1800 mg.: 35% pauta semanal, 20% dos veces / semana

• Dosis de 900 mg.: 26% y 8% respectivamente.• Dosis de 600 mg.: 10% y 4% respectivamente.

– En pauta diaria la incidencia es del 0,25%.



SÍNDROME FLU-LIKE

• PATOGENIA:– Hipersensibilidad TIPO III:

Ac anti-rifampicina IgM / IgGInmunocomplejos fijación del complemento en sangre o superficie endotelial.

– Hipersensibilidad TIPO I: reacción inmediata IgE mediada, asociada a la anterior.

Martínez E, Collazos J. Medicine 1999Thomas A. Indian J Lepr 1993O´Mahoney MG. Clin Allergy 1973

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SÍNDROME FLU-LIKE

• MANEJO TERAPÉUTICO:– Reducción de la dosis o cambios en la

pauta de administración.– Terapia concomitante con antipiréticos

y/o corticoides.– Protocolos de desensibilización oral. – Retirada y sustitución del tratamiento

con rifampicina.



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CONCLUSIONES

• Presentamos un paciente con SÍNDROME “FLU-LIKE” relacionado con el tratamiento con dosis diarias de 720 mg de RIFAMPICINA vía oral, comprobado mediante prueba de provocación simple-ciego frente a placebo y con INTRADERMORREACCIÓN POSITIVA con todas las concentraciones ensayadas.



CONCLUSIONES

• Test cutáneos por INTRADERMORREACCIÓN podrían ser útiles en el diagnóstico de las reacciones adversas “ flu-like ” frente a rifampicina oral administrada diariamente.

• No hemos encontrado ninguna referencia bibliográfica que presentara unas pruebas de intradermorreacción positivas en pacientes con síndrome “ flu-like ” por rifampicina oral.

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