reacción adversa cutánea grave a medicamentos

Caso clínicoAsesor: Dra. Alejandra Macías Weinmann

Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González

15 de Diciembre de 2017

Ficha de identificación

• Nombre: CSG• Edad: 40 años• Sexo: Femenino• Registro: 1573080-3

• Fecha consulta externa: 07/octubre/2017

Dra. VillarrealCRAIC Mty

“Alergia en la piel”

Motivo de consulta


Antecedentes HeredofamiliaresMadreEdad: 75 años de edad.

Ocupación: hogar

APP: Asma, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, cardiopatía no especificada

Padre

Edad: 78 años de edad.

Ocupación: jubilado

APP: HTA y rinitis crónica Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Antecedentes personales no patológicos

Femenina de 40 años de edad

Originaria: Monterrey

Residente: Santa Catarina

Escolaridad: Licenciatura

Ocupación: ventas (desempleada)

Alcoholismo (-) Tabaquismo (-)

Toxicomanías (-)


Antecedentes ginecoobstétricos

Menarca: 11 años

Ritmo:

28 x 6

Gesta: 0 NCS: 1


Antecedentes personales patológicos

Cirugías: Apendicectomía

Alergias (+)

Camarón (anafilaxia)

Fresa (angioedema)

Hipotiroidismo (Dx. 2006) Tx. Levotiroxina 100 mcg/día

Síncope Neurocardiogénico (Dx. 2015) Tx. Propanolol suspendido hace 1 año

Migraña (desde adolescencia): Tx. Topiramato desde hace 1 año y ZolmitriptanPRN


Antecedentes personales patológicos

21/Julio/2017 Trastorno

esquizoafectivo Risperidona, Alprazolam,

Ácido valproico

18/agosto/2017

-Suspende Ácido valproico (4 sem)

-Inicio Oxcarbazepina

15/septiembre/2017 Lamotrigina

07/octubre/2017 Consulta CRAIC

Risperidona (11 semanas)Alprazolam (11 semanas)

Oxcarbazepina (7 semanas)Lamotrigina (3 semanas)Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Padecimiento actual• Inicia su padecimiento actual 3 días previos a la

consulta al presentar dermatosis en cara, cuello, tronco y extremidades, caracterizadas por máculas eritematosas milimétricas, acompañadas de fiebre no cuantificada.

• Posteriormente aumentan de tamaño llegando a confluir y tornarse color violáceo, acompañado de malestar general, ardor y prurito. Acude con médico del IMSS el cual indica dexametasona IM (dosis no especificada) con mejoría parcial.


07/octubre/2017


• Habitus exterior: edad aparente igual a la cronológica, sin facies características

• Cabeza: Normocefálica, pupilas isocóricas e isorreactivas, cabello y pabellones auriculares con adecuada implantación, labio y paladar íntegros, membranas timpánicas íntegras, fosas nasales permeables con cornetes 30% bilateral, orofaringe sin lesiones

• Cuello: cilíndrico, tráquea central, adenomegalias cervicales de 1.5 cm bilaterales en triángulo medio, anterior y posterior

• Tórax: simétrico, sin datos de dificultad respiratoria. Campos pulmonares con adecuada entrada y salida de aire, sin estertores crepitantes ni sibilancias. Ruidos cardiacos rítmicos, de buena intensidad, sin soplos audibles.

Exploración física


• Abdomen: plano, peristalsis presente, blando, depresible, no doloroso, con hepatomegalia de 2 cm por debajo el reborde costal

• Genitales: Fenotipo femenino Tanner 5

• Extremidades: integras, eutróficas, fuerza muscular 5/5 en las 4 extremidades, pulsos centrales y distales presentes, llenado capilar 2 segundos.

• Piel y mucosas: dermatosis diseminada en cara, tronco y extremidades inferiores caracterizada por máculas eritematosas y violáceas fijas que confluyen. Dermatosis en extremidades inferiores caracterizada por máculas eritematosas.

• Neurológico: alerta, orientada y cooperadora, escala de Glasgow 15 puntos. Pares craneales íntegros.

Exploración física


• TA 100/70

• FC 80 lpm

• FR 18 rpm

• Temp. 37°C

Peso 61 kg

Talla 158 cm

Signos vitales


Laboratorio y gabinete

BIOMETRÍA HEMÁTICA 07/10/2017

Hemoglobina 12.0 g/dl

Hematocrito 37.4 %

Leucocitos 3.34 K/uL

Neutrófilos 1.82 K/uL

Linfocitos 1.15 K/uL

Eosinófilos 0.068 K/uL

Plaquetas 98.1 K/uL

PERFIL BIOQUIMICO 07/10/2017

Glucosa 86 mg/dl

BUN 5 mg/dl

Creatinina 0.8 mg/dl

Proteínas 6.7 g/dl

Albúmina 4.0 g/dl

AST 154 UI/L

ALT 149 UI/L

FA 157 UI/L

B. total 0.4 mg/dl

B. directa 0.0 mg/dl

B. indirecta 0.4 mg/dl

DHL 379 UI/L

Plaquetas normales por apreciaciónLINFOCITOS 42%


Laboratorio y gabineteEXAMEN GENERAL DE ORINA 07/10/2017

Aspecto Ligero turbio

Color Oro

Densidad 1.005

pH 6.5

Nitritos Negativo

Hemoglobina POSITIVO ++

Eritrocitos 10/uL (2/campo)

Leucocitos 125/uL (25/campo)

Cel. epiteliales Moderadas

Bacterias Negativo


Referencia

Se envía a Urgencias IMSS:

Reacción medicamentosa de tipo tardía pbe. DIHS

Prednisona 60 mg/día

Cetirizina 10 mg c/ 12 hrs

Omeprazol 40 mg/díaDra. Villarreal

CRAIC Mty

Ingreso hospitalario IMSS

Ingreso

07-octubre

08-octubre

Laboratorios control

10-octubre “normales”

Según lo refiere la paciente

Egreso

12-octubre

Prednisona 60 mg/día (5 días)Ranitidina 50 mg/díaLoratadina 10 mg c/12 horas

Prednisona 50 mg/día x 3 díasPrednisona 25 mg/día x 3 díasPrednisona 12.5mg/día x 3 díasSuspender

-Vesículas orales-Coluria


Consulta CRAIC16/octubre/2017

• Prednisona

• Cetirizina 10 mg c/ 12 horas

• Omeprazol 40 mg c/24 horas


Laboratorio y gabinete

BIOMETRÍA HEMÁTICA 19/10/2017

Hemoglobina 13.7 g/dl

Hematocrito 37.8 %

Leucocitos 10.1 K/uL

Neutrófilos 7.4 K/uL

Linfocitos 2.2 K/uL

Eosinófilos 0.068 K/uL

Plaquetas 236 K/uL

PERFIL BIOQUÍMICO 19/10/2017

Glucosa 112 mg/dl

BUN 11 mg/dl

Creatinina 1.0 mg/dl

Proteínas 6.7 g/dl

Albúmina 4.0 g/dl

AST 25 UI/L

ALT 56 UI/L

FA 367 UI/L

B. total 1.1 mg/dl

B. directa 0.8 mg/dl

B. indirecta 0.3 mg/dl

DHL 369 UI/LDra. Villarreal

CRAIC Mty

Laboratorio y gabineteEXAMEN GENERAL DE ORINA 19/10/2017

Aspecto Claro

Color Paja

Densidad 1.010

pH 7.0

Nitritos Negativo

Hemoglobina Negativo

Eritrocitos 0-1/campo

Leucocitos 3-5/campo

Cel. epiteliales Abundantes

Bacterias Escasas


Evolución Actualmente

Risperidona (11 semanas)Alprazolam (11 semanas)

Oxcarbazepina (7 semanas)Lamotrigina (3 semanas)

RisperidonaOxcarbazepina

Se suspende Tx. Por 5 semanas Inicia Tx. Hace 1 mes por indicación del psiquiatraDra. Villarreal

CRAIC Mty

Reacción adversa

cutánea grave a medicamentos


Introducción

Avances de enfoques

terapéuticos innovadores

Nuevas terapias biológicas y

tratamientos oncológicos

RAM 1/3 afectan a piel la mayoría

se autolimitan

1/1,000 – 2/100 personas

2-3% de pacientes hospitalizados

Darlenski, Razvigor et al. Systemic drug reactions with skin involvement: Stevens-Johnson syndrome, toxicepidermal necrolysis, and DRES. Clinics in dermatology (2015) 33, 538-541


Historia

1922

Albert Mason Stevens y Frank

Chambliss Johnson:

Lesiones cutáneas y

de mucosas SJS

1956

Alan Lyell

4 casos de pérdida difusa de

la piel NET



Mortalidad

2% RAM son graves

SCARs (reacciones adversas cutáneas

graves a medicamentos)

AGEP

DRESS/DIHS

SJS, NET

1-5% SJS10-20%

DRESS/DIHS

25-35%

NET


Mortalidad


Teoríahaptenoespecífico

Peter Jonathan et al. Severe delayed cutaneous and systemicreactions to drugs: a global perspective on the science and art of current practice. J allergy Clin Immunol Pract,2017

Modelos dehipersensibilidad a fármacos


Teoríafármacoespecífico“P-I”



Repertoriode péptidosalterados



Demoly P. Et al. International consensus on drug allergy. European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 69 (2014) 420-437 Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Hoetzenecher, W. Et al. Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding. Semin Immunopathol (2016) 38:75-86

Tipo IV a Tipo IV b Tipo IV c Tipo IV d

Reactante inmune

Th1 Th2 Perforinas,granzyma B

Cél T (GM-CSF, IL-17, CXCL8)

Antígeno Ag presentado por células o estimulación cél T

Ag presentado por células o estimulación cél T

Ag asociado a células o estimulación cél. T

Ag soluble presentado por células o estimulación cél. T

Efector Macrófago Eosinófilo Células T Neutrófilo

Ejemplo DxC alérgica DRESS SJS/NETDxC

AGEP

“Red flags” Ninguno Edema facial, eosinofilia, hepatitis, nefritis

Lesiones mucosa, conjuntivas, dolor y ataque epidermis

Pústulas

Dx. Pruebas parche Pruebas parcheTest Transformación Linfocitos, ELISpot

PC (lectura tardía)PP, TTL, ELISpot

PCPP, TTL, ELISpot


Cronología de reacción

hipersensibilidada fármacos

Demoly P. Et al. International consensus on drug allergy. European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 69 (2014) 420-437

INMEDIATO(<1hr)

NO-INMEDIATO(>1hr)

Tardío Acelerado

Horas DíasDra. Villarreal

CRAIC Mty

Fisiopatología

HLA-B

Presenta el fármaco (antígeno) al sistema inmune y desencadena la cascada citotóxica y apoptosis

Citocinas, FNT-a

Necrosis de la epidermisDarlenski, Razvigor et al. Systemic drug reactions with skin involvement: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermalnecrolysis, and DRES. Clinics in dermatology (2015) 33, 538-541


Fisiopatología

Hoetzenecher, W. Et al. Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding. Semin Immunopathol (2016) 38:75-86Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Fármacos más frecuentes

Alopurinol

(+ frecuente en EUA, Europa y China)

Anticonvulsivos aromáticos

Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina y Fenobarbital.

Infecciosos:

Cotrimoxazol, Quinolonas,

Cefalosporinas, Sulfonamidas

AINES

Peter Jonathan et al. Severe delayed cutaneous and systemic reactions to drugs: a global perspective on the science and art of currentpractice. J allergy Clin Immunol Pract,2017


Peter Jonathan et al. Severe delayed cutaneous and systemic reactions to drugs: a global perspective on the science and art of current practice. J allergy Clin Immunol Pract,2017

Fármacos más frecuentesExantema a fármaco Fármacos

SJS/NET Alopurinol, Anticonvulsivantes, sulfas, AINES, Antituberculosos

DRESS/DIHS Anticonvulsivantes, Sulfas, Alopurinol, Vancomicina

Eritema fijo AINES, Sulfas, Tetraciclinas, Antimalarios, Quinolonas, Penicilinas, Barbitúricos

Reacción liquenoide IECA, B-bloqueadores, Metildopa, Cloroquina, diuréticostiazida, AINES

AGEP Antibióticos: Tetracilinas, Peniilinas, Cefalosporinas. Antimicóticos, analgésicos

Vasculitis Hidralazina, propiltiuracilo, cocaína, antibióticos, diuréticos tiazida, alopurinol, AINES, antiepilépticos


Sospecha diagnóstica de SCAR

Swanson Laura et al. Approach to the patient with a suspected cutaneous adverse drug reaction. Med Clin N Am (2015) 1337-1348

Fiebre

Edema facial

Linfadenopatía

Lesiones ampollares o pustulosas

Piel afectada o un signo de Nikolsky (+)

Afectación de la mucosa

Síntomas sistémicos

Laboratorio: eosinofilia, linfocitos atípicos, PFH elevada, creatinina elevada



Eritema fijo


Eritema fijo

Características Periodo de latencia


Laboratorio e histología

Diagnóstico diferencial

Prurito o ardor sin/con maculas hiperpigmentadas o placas bien delimitadas, redondas, con vesículas, mucositislimitada.

1-14 días No Dermatitis liquenoide

• Eritemamultiforme

• Pénfigo bulloso

• SJS/NET




Reacción liquenoide


Reacción liquenoideCaracterísticas Periodo de

latenciaSíntomas

sistémicosLaboratorio e

histologíaDiagnóstico diferencial

Pápulaspruriginosas violáceas planas y simétricas

Máculasconfluyenentesque pueden hiperpigmentaro despigmentar.

Lesiones orales

Meses - >1 año No -Dermatitis liquenoide

-Keratinocitosapoptóticos

-Infiltrado eosinófilos

• Liquen plano idiopático

• LES




Vasculitis


Vasculitis





Púrpura palpable o reticular, vesículas hemorrágicas

Extremidadesinteriores

Horas - años -Dolor abdominal agudo-Alteración renal-Artralgia

-Neutrofilia-EGO hematuria-Fibrina en vasossanguíneos

• Otras vasculitis

• Otraspúrpuras




AGEP: Exantema agudo generalizado pustuloso






Pústulas en un fondo eritematoso con acentuación en zonas flexoras

<3 días

24-48 hrs(aminopenicilinaamoxicilina)

Edema

Fiebre alto grado

-Neutrofilia-Eosinofilia-Espongiosis-Pústulas subcorneales-Edema dermis-Infiltrado de queratinocitosnecróticos

• Psoriasispustular

• Impétigo bulloso

• Dermatosis pustularsubcorneal

• DRESS

AGEP: Exantema agudo generalizado pustuloso

Peter Jonathan et al. Severe delayed cutaneous and systemic reactions to drugs: a global perspective on the science and art of current practice. J allergyClin Immunol Pract,2017



DRESS/DIHS


DRESS/DIHSCaracterísticas Periodo de

latenciaSíntomas



Exantema pruriginoso o pápulas urticariales/placas, eritrodermia, mucositis no erosiva>50% SC

2-8 semanas -Fiebre-Edema-Linfadenopatías

-Eosinofilia-Linfocitosatípicos-Hepatitis-Alt. Renal-Dermatitis-Queratinocitosapoptóticos-Infiltrado eosinofílico

• Exantema x virus o fármacos

• SJS/NETtemprano

• Eccema grave• Psoriasis



Peter Jonathan et al. Severe delayed cutaneous and systemic reactions to drugs: a global perspective on the science and art of current practice. J allergy ClinImmunol Pract,2017

Sx. StevensJohnson

Necrólisisepidérmica

tóxica


SJS/NETCaracterísticas Periodo de

latenciaSíntomas



Eritema violáceomacular doloroso,descamativo, ampollas

Signo Nikolsky +

Erosión mucosa en >2 superficies

Eritema palmoplantar

2 – 28 días -Pródromo(Gripe)-Fiebre alto grado-Malestar general-Neumonitis (raro)

Necrosis epidérmico de espesor completo

• Eritema multiforme

• Síndrome piel escaldada(Staph.)

• DRESS/DIHS



SJS – Overlap - NET

Darlenski Razvigor. Systemic drug reactions with skin involvement: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and DRESS. Clinics in dermatology (2015) 33, 538-541

Síndrome Stevens-Johnson

Overlap Necrólisis epidérmica tóxica

Periodo desde el inicio de fármaco

Días – 3 semanas Días – 3 semanas Días – 3 semanas

Cambios cutáneos

-Eritema violáceo con lesiones en “tiro en blanco”-Erosiones mucosa<10 % SCT

-Eritema violáceo con lesiones en “tiro en blanco”-Erosiones mucosa11-29 % SCT

-Eritema violáceo con lesiones en “tiro en blanco”-Erosiones mucosa graves-Nikolsky positivo>30 % SCT

Involucro sistémico

Fiebre, malestar, artralgia, faringitis, laringitis, uretritis, proctitis, traqueobronquitis, nefritis tubular

Fiebre, malestar, artralgia, faringitis, laringitis, uretritis, proctitis, traqueobronquitis, nefritis tubular

Fiebre, traqueítis, malestar, artralgia, bronquitis, neumonitis, involucro ocular, sangrado GI

Laboratorio PCR, VSG elevadasTransaminasemia

PCR, VSG elevadasTransaminasemia

Neutropenia, linfopenia, VSG, hipoproteinemia,hipoalbuminemia



Evolución desde el inicio del fármaco

Exantema4-14 días

UrticariaMinutos-hrs

AGEP< 4 días

SJS/NET7-21 días

DRESS/DIHS15-40 días

Días desde el inicio de fármaco



Sospecha de RAM cutáneo

Signos/Síntomas de SCARs

Si No

Involucro mucosa, descamación,

fiebre

Fiebre, edema facial, linfadenopatías, sx.

Sistémicos, Labanormales

Pústulas superficiales,

fiebre

Máculas y pápulas eritematosas,

inicio en tronco

Eritema transitorio, placas

edematosas

SJS/NET DRESS/DIHS AGEPExantematoso(morbiliforme)

Urticaria


Overlap

Bouvresse Sophie et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGAEP. Do overlap cases exist? Orphanet journal of rare diseases. 2012, 7:72

Varios diagnósticos son posibles

47% SJS/NET + DRESS33% DRESS + AGEP11% SJS/NET + AGEP9% SJS/NET + DRESS + AGEP


Genética

Alelos HLA en el CMH en el brazo corto del cromosoma 6

Genoma: altamente polimórfica y se correlaciona con enfermedades autoinmunes e infecciosas.

>24 RAM se relacionan con diferentes alelos HLA

Pirmohamed Munir et al. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drughypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015


Pirmohamed Munir et al. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drughypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015

Miopatía autoinmune

SJS/NET Cirrosis hepática

Lumiracoxib y AmoxiclavPenicilinas y Sulfonamidas no

han demostrado tener asociaciones con alelos HLA



EUA

SJS: 7/millon, NET 1.8/millónDRESS 1-4/10,000 Anticonvul.

5-10% 1-4% <1%VIH 1-2/1,000 SCAR

EuropaBase de datos EuroSCAR, RegiSCAR

SJS: 1.2-6/millonNET 0.4-1.2/millón

DRESS 1-4/10,000 Anticonvul.AGEP 9.35-1/millon

5-10% 1-4% <1%

IndiaSJS/NET > DRESS

0-9/100,0005-10% 1-4% <1%

ChinaSJS: 6/millonNET 2/millón

DRESS 1/millon<1% 11-20% >20%

TailandiaSJS/NET > DRESS

0-9/100,0005-10% 11-20% 11-20%

África

Base de datos incompleta<1% 5-10% <1%

VIH y TBVIH SCAR 2/1,000

América del Sur

DRESS > SJS (Brasil)5-10% 1-4% <1%


Hospitalización

Reacción sospechosa a

fármaco relacionado

Fiebre >38 gradosRash cutáneo

agudo

Laboratorio:

eosinofilia, linfocitos atípicos, trombocitopenia

LinfadenopatíasInvolucro a

órganos

Diagnóstico DRESS/DIHSRegiSCAR

Kuruvilla, Merin, Khan, David. Eosinophilic Drug Allergy. Clinic Rev Allerg Immunol. 2016 Apr;50(2):228-39

3 o +


Rash maculopapularposterior >3 semanas de la exposición con

fármaco

Síntomas clínicos prolongados posterior

a la suspensión del fármaco causante

Fiebre >38 grados

Alteraciones hepáticas (ALT>100 U/L) o involucro a

órgano

Linfadenopatías WBC >1 Leucocitosis Linfocitos atípicos

Eosinofilia Reactivación HHV-6

Diagnóstico DRESS/DIHSJ-SCAR

Kuruvilla, Merin, Khan, David. Eosinophilic Drug Allergy. Clinic Rev Allerg Immunol. 2016 Apr;50(2):228-39

7 o +


SCORTEN SJS/NET (Mortalidad)

Edad >40 años

Frecuencia cardíaca >120 lpm

Malignidad

Desprendimiento epidérmico de> 10% de SC día 1

BUN > 28 mg / dL

Glucosa > 252 mg / dL

Bicarbonato > 20 mEq / LSwanson Laura et al. Approach to the patient with a suspected cutaneous adverse drug reaction. Med Clin N Am (2015) 1337-1348

Puntaje Mortalidad

0-1 3%

2 12%

3 35%

4 58%

>5 90%


TratamientoVasculitis sistémica AGEP DRESS/DIHS SJS/NET

Descontinuarfármaco (no involucro sistémico)

Involucro sistémico:• Prednisona

1mg/kg/día 4-8 semanas

• Pulsos esteroides IV (Nefritis grave)

“Sospecha de infección” por el tipo de lesiones

No antibioticoterapia

Las lesiones desaparecen 7-15 días con o sin antihistamínicos

Evitar polifarmaciaEmolientes

• Esteroide tópico de alta potencia cada 8-12 horas por 1-2 semanas (prurito e inflamación cutánea)

• Esteroides sistémicos PREDNISONA 1-2mg/kg/día

• Ganciclovir (HHV6 o CMV)

1. Esteroides orales(dosis alta)

2. Esteroides IV (pulsos)

3. Inmunoglobulina IV 2g/kg (Inhibición del Fas-ligando)

4. Ciclosporina o Eternerept

Roujeau Jean-Claude et al. Management of nonimmediate hypersensitivity reactions to drugs. Immunol Allergy Clin N AM 34 (2014) 473-487Hoetzenecher, W. Et al. Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding. Semin Immunopathol (2016) 38:75-86


Seguimiento

Lupus eritematoso sistémico, DM tipo 1, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, esclerodermia

Enfermedades autoinmunes

3 meses – 1 año

Equipo multidisciplinario

+ secuelas en SJS/NET

Roujeau Jean-Claude et al. Management of nonimmediate hypersensitivity reactions to drugs. Immunol Allergy Clin N AM 34 (2014) 473-487Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Uso futuro de medicamentos

“Reacción cruzada”“Hipersensibilidad a múltiples fármacos”

Anticonvulsivos:

Fenitoína, Cabamazepina, Fenobarbital o

Lamotrigina

Riesgo de recurrencia a agentes estructuralmente

distintos:

Cotrimoxazolevitar Sulfonamidas

Roujeau Jean-Claude et al. Management of nonimmediate hypersensitivity reactions to drugs. Immunol Allergy Clin N AM 34 (2014) 473-487Dra. Villarreal

CRAIC Mty

Conclusiones• SCAR se asocian a una significativa morbilidad y mortalidad,

en ella recae la importancia de un diagnóstico oportuno clínico, de laboratorio e histopatológico para el inicio del tratamiento inmediato.

• Más del 20% de las reacciones SCARs pueden presentar overlap entre las mismas lesiones cutáneas graves.

• El descubrimiento del papel de los alelos HLA del CMH en la hipersensibilidad del fármaco brinda un nuevo panorama con respecto a la disposición y las funciones efectoras de los antígenos relacionados con el fármaco


reacción adversa cutánea grave a medicamentos

Health & Medicine