raem-57-3rev argent endocrinol metab. 2020; 57 #3 sumario | contents volúmen 57 #3 2020 trabajo...

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2020

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REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3

Sumario | ContentsVolúmen 57 #3 2020

TRABAJO ORIGINAL


04

SZUMAN G, TKATCH J, AGÜERO M, ALFIERI A, BALLARINO C, BAMBERGER E, BATTISTONE MF, BOERO L, CHERVIN A,

DANILOWICZ K, DIEZ S, DONOSO M, FAINSTEIN DAY P, FURIOSO A, GARCÍA BASAVILBASO N, GLEREAN M, GONZALEZ PERNAS M,

GUITELMAN M, KATZ D, LOTO MG, MALLEA GIL MS, MARTINEZ M, MIRAGAYA K, PIGNATTA A, SERVIDIO M, SLAVINSKY P, SOSA S,

VITALE M, ROGOZINSKI A

Hipo�sitis primaria: un desafío diagnóstico y terapéutico. Estudio multicéntrico 05

CASO CLÍNICO

ABREU LOMBA A., BUITRAGO GÓMEZ N.; ZAMBRANO URBANO J., BEDOYA JOAQUI V., OSORIO CORREA V., VELÁSQUEZ PA.,

MAYOR BARRERA A., SANTRICH SOTOMAYOR M., OSORIO TORO LM., HERNÁNDEZ CARRILLO M., CUBIDES MUNEVAR A.

Presentación clínica y respuesta al tratamiento de macroprolactinomas invasivos en mujeres. Cali-Colombia 13

GUZMÁN G, ARANGO LG, CAÑAS A, CORREA V, GARCÍA L, MARTÍNEZ JJ, MARTÍNEZ V

Tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea: Una serie de casos 26

PITOIA F, SMULEVER A.

“Vigilancia activa encubierta” y los costos de la ausencia de implementación de la “cirugía diferida” en Argentina 40

MARTÍNEZ. V, VIGGIANO. J, GUZMÁN G

¿Dos pandemias relacionadas? Obesidad y Covid-19 58

PEREYRA MC, RAMACCIOTTI CF, GECCHELIN RA, BRAXS MC, PUCCIO RG, DELLACASA JA, PAUTASSO MJ, BERTOLINO ML,

CHECA AV, COHEN EN

Tratamiento de enfermedad de Graves con plasmaféresis 22

BIELSKI L; FARIAS J; ABELLEIRA E; PITOIA F

Metástasis pancreática de cáncer diferenciado de tiroides: manejo multidisciplinario deuna entidad poco frecuente 34

LEDESMA, MV, GIACOIA, E., SCHIRÓ, L, RODRÍGUEZ P.

Síndrome hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula: reporte de un caso 46

MONOGRAFÍA

OLMEDO SOSA MV, BARAN JD, ARANGUREN M, BOQUETE HR.

Importancia de la reclasi�cación postparto de la diabetes gestacional para prevención delas complicaciones a mediano y largo plazo. 51

REVISIÓN

Hipo�sitis primaria: un desafío diagnóstico y terapéutico.Estudio multicéntrico

a,b,c a,d a,e a,f a,g hSZUMAN G* , TKATCH J , AGÜERO M , ALFIERI A , BALLARINO C , BAMBERGER E , BATTISTONE

a,i a,j a,k a,j a,l f a,mMF , BOERO L , CHERVIN A , DANILOWICZ K , DIEZ S , DONOSO M , FAINSTEIN DAY P , FURIOSO

a,n a,o a,m a,c,j a,d a,cA , GARCÍA BASAVILBASO N , GLEREAN M , GONZALEZ PERNAS M , GUITELMAN M , KATZ D ,

a,p a,g a,q a,r s a,tLOTO MG , MALLEA GIL MS , MARTINEZ M , MIRAGAYA K , PIGNATTA A , SERVIDIO M ,

a,c a,j a,k a,nSLAVINSKY P , SOSA S , VITALE M , ROGOZINSKI A

*Autor para correspondencia: [email protected]

La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente que plantea un desafío en el

diagnóstico y tratamiento de lesiones selares y disfunción hipofisaria. El objetivo de

este estudio fue describir las características de un grupo de pacientes con hipofisitis

primaria (HP), los métodos diagnósticos, y comparar la evolución con los diferentes

tratamientos utilizados. Se realizó un estudio retrospectivo, multicéntrico, de pacientes

con diagnóstico de HP atendidos entre 2007 y 2016 en 8 centros de salud de Argentina.

Se evaluó presentación clínica, radiológica y bioquímica al diagnóstico y la evolución

según el tratamiento recibido. Veintisiete pacientes (22 mujeres) con diagnóstico de HP

fueron analizados, con una mediana de edad de 37 años. En 4/22 mujeres (18%) se

relacionó con embarazo o puerperio. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea

(n=18, 67%), poliuria-polidipsia (n=14, 52%) y alteraciones visuales (n=13, 48%). En

el laboratorio inicial la disfunción adenohipofisaria se presentó en 19 pacientes (70%),

siendo el eje gonadal el más afectado. La conducta inicial fue expectante (CE) en 14

pacientes, cirugía de resección/descompresión en 7 e inmunosupresores en 6. Catorce

pacientes tuvieron confirmación histológica, 9 resultaron hipofisitis linfocitaria, 4

hipofisitis por IgG4 y una xantomatosa. El tamaño de la lesión disminuyó en 6/14

(43%) pacientes con CE, en 5/7 (71%) con la cirugía y en 3/6 (50%) con tratamiento

inmunosupresor. La mayor duración del tratamiento inmunosupresor se asoció a

reducción de tamaño de la lesión. Los síntomas compresivos mejoraron en los 3 grupos,

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Hipofisitis Primaria

Revisión: 10 de junio de 2020

Palabras clave:

Diabetes Insípida

Hipofisitis Linfocitaria

Hipofisitis por IgG4

Disfunción Adenohipofisaria

Historia del artículo:

Recibido el 25 de abril de 2020

Aceptado el 14 de junio de 2020


a bDepartamento de Neuroendocrinología SAEM, CABA, Argentina; Servicio Endocrinología Sanatorio Municipal Dr J Méndez,c dCABA, Argentina; Sección Neuroendocrinología, FLENI, CABA, Argentina; División de Endocrinología, Hospital Durand, CABA,

e fArgentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Tornú, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Posadas, g hBuenos Aires, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Militar Central, CABA, Argentina; Centro Privado de

i jEndocrinología, Mendoza, Argentina; Centro médico Cardales, Buenos Aires, Argentina; División de Endocrinología, Hospital k lde Clínicas, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Santa Lucía, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología,

m nHospital Pirovano, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Italiano, CABA, Argentina; División Endocrinología, o pHospital Ramos Mejía, CABA, Argentina; Sanatorio Las Lomas, Buenos Aires, Argentina; Servicio de Endocrinología,

q rHospital Británico, CABA, Argentina, Servicio de Endocrinología, Hospital Milstein, CABA, Argentina; Servicio de sEndocrinología, Sanatorio Güemes, CABA, Argentina; Servicio Endocrinología, Hospital Interzonal San Juan Bautista,

tCatamarca, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Álvarez, CABA, Argentina.

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 05

Trabajo Original

A B S T R A C T

Primary hypophysitis (PH) is a rare disease that represents a challenge among

differential diagnosis and management of sellar masses. The aim of this study was to

describe clinical characteristics, diagnostic criteria and different treatment outcomes in

a group of patients with PH. A multicentric, retrospective study was conducted on

patients with PH diagnosed between 2007 and 2016. Clinical presentation, magnetic

resonance imaging findings, and endocrine function at diagnosis were recorded, as well

as treatment outcomes. Twenty-seven patients (22 women, 5 men) with PH were

included. Median age was 37 years old. Association with pregnancy or puerperium was

found in 4/22 women (18%). The most frequent symptoms were headache (n=18,

67%), polyuria-polydipsia (n=14, 52%) and visual disturbance (n=13, 48%). At

diagnosis, anterior pituitary deficiency was present in 19 (70%) patients, being

hypogonadotrophic hypogonadism the most frequent manifestation. Symmetric lesion

(n=22, 81%), homogeneous enhancement (n=21, 78%) and pituitary stalk thickening

(n=19, 70%) were the most frequent radiological findings. Fourteen patients did not

receive any treatment for mass reduction (“wait and see” group), 7 underwent surgery

for mass reduction or resection, and 6 were treated with immunosuppression therapy.

Among the 14 patients with histopathological diagnosis, 9 were lymphocytic

hypophysitis, 4 had IgG4 related hypophysitis and 1 xanthomatous hypophysitis.

Thirteen patients were diagnosed by established clinical criteria. Mass reduction was

observed in 6/14 (43%) patients of “wait and see group”, 5/7 (71%) patients who

underwent surgery and 3/6 (50%) patients with immunosuppression therapy. Longer

immunosuppression therapy was associated with mass reduction. Compressive

symptoms (headaches and visual disturbances) showed improvement in the 3 groups,

while diabetes insipidus did not resolve in any patient. Treatment had modest effect on

anterior pituitary function. PH is an increasingly recognized diagnosis that should be

suspected in patients with pituitary masses. In patients without severe headaches or

visual disturbances at diagnosis, a “wait and see” approach can be adopted. If PH

diagnosis is uncertain or compressive symptoms are refractory to immunosuppression,

transsphenoidal surgery performed by experienced pituitary neurosurgeons is

indicated.

Primary Hypophysitis

Lymphocytic Hypophysitis

Keywords:

IgG4 related Hypophysitis

Anterior Pituitary Deficiency

Diabetes Insipidus

INTRODUCCIÓN La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente caracterizada

(1)por una inflamación de la glándula hipofisaria y/o de su tallo .

Clínicamente se manifiesta con síntomas compresivos (cefalea

y alteraciones visuales) y/o disfunción hipofisaria. Según la

etiología se clasifica en Primaria (HP) o Secundaria (HS). Si

bien en la HP no existe un agente etiológico identificable, la (2)autoinmunidad estaría implicada en su desarrollo . La HS

puede ser de etiología infecciosa (tuberculosis, sífilis),

farmacológica (interferón, interleukina-2, inhibidores de

CTLA-4, e inhibidores de PD-1), relacionada a una enfermedad

sistémica (sarcoidosis, enfermedad de Crohn, histiocitosis) o a

La HP tiene una prevalencia de 0,4-0,8% en series de pacientes (1,4,5,6,7,8)operados por lesiones selares . Se puede clasificar según

su histopatología en hipofisitis Linfocitaria (HL), hipofisitis

Granulomatosa (HG), hipofisitis Xantomatosa (HX), hipofisitis (3,9)Necrotizante (NH) e hipofisitis por IgG4 (HIgG4) , y según su

localización en adenohipofisitis, infundibuloneurohipofisits o (10) (1,3,9,10)panhipofisitis . La forma más frecuente de HP es la HL ,

siendo más prevalente en mujeres en la cuarta década de la vida (3,11)y relacionada con el embarazo en el 40% de los casos .

La enfermedad autoinmune relacionada con IgG4 fue descripta

tumores en la s i l la turca (adenomas hipofisarios, (1,3)craneofaringiomas, germinomas) .


pero la diabetes insípida en ninguno. En los pacientes con diagnóstico de HP sin

síntomas compresivos severos se puede adoptar una conducta expectante sin requerir

tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los cuales no hay certeza

sobre el diagnóstico o tienen síntomas compresivos severos que no responden a

inmunosupresores, la cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia es de

elección.


El objetivo de este trabajo es aportar nuestra experiencia a los

datos ya disponibles en la literatura sobre esta enfermedad poco

frecuente. Describimos en forma retrospectiva las

características clínicas, bioquímicas y radiológicas de un grupo

de pacientes con HP, y comparamos la evolución según los

distintos tratamientos utilizados.

El diagnóstico fue confirmado histopatológicamente en todos

aquellos pacientes que fueron intervenidos quirúrgicamente

para realización de biopsia o para tratamiento. En el resto de los

pacientes el diagnóstico se realizó en base a criterios clínicos

(déficits hormonales y/o síntomas por efecto de masa) y

radiológicos, luego de descartar adenomas hipofisarios

funcionantes e HS.

Los datos clínicos que se tuvieron en cuenta fueron, edad de los

pacientes al momento del diagnóstico de la HP, motivo de

consulta, presencia de déficits hormonales, cefalea y/o

alteraciones visuales, tiempo de evolución de síntomas en el

momento de la primera consulta, antecedentes de enfermedades

autoinmunes y embarazo un año previo al inicio de los síntomas.

Desde el punto de vista bioquímico se evaluaron ejes tiroideos,

corticotropo, gonadal, lactotropo y la presencia de diabetes

insípida. En todos los pacientes con hiperprolactinemia se

descartó macroprolactinemia con el método de precipitación

con polietilenglicol y posterior determinación de prolactina. El

eje somatotropo no se incluyó en el análisis ya que en la mayoría

de los pacientes el mismo no había sido evaluado.

Si bien el diagnóstico de certeza es el estudio histopatológico,

en los últimos años varios autores propusieron distintos criterios

clínicos, bioquímicos y radiológicos para el diagnóstico de HP, (10,14)sin necesidad de una intervención quirúrgica . El tratamiento

de la HP consiste en la sustitución de los déficits hormonales y la (9)mejoría de los síntomas compresivos .

PACIENTES Y MÉTODOS

por primera vez en 2001 y se caracteriza por un infiltrado

linfoplasmocitario rico en células secretoras de IgG4 con (12)afección multisistémica . La hipófisis raramente está

involucrada en esta enfermedad, pero se postula que muchas HP

previamente diagnosticadas según la histopatología clásica o

aquellas sin diagnóstico anatomopatológico podrían ser (13)HIgG4 .

Estudio retrospectivo, multicéntrico, que incluyó pacientes

adultos mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, con

diagnóstico de HP provenientes de 8 centros de salud de

Argentina especializados en patología hipofisaria, atendidos

entre 2007 y 2016. Se analizaron parámetros clínicos,

bioquímicos, radiológicos y oftalmológicos de cada paciente,

antes y después de cada tratamiento recibido.

Con respecto a los hallazgos radiológicos por resonancia

magnética (RM) de región selar, las lesiones se clasificaron

según su localización en selar, selar/supraselar y supraselar; y

según sus características morfológicas y de tinción se utilizaron (15)los criterios radiológicos propuestos por Gutenberg et al 2009

(lesión simétrica, tinción temprana y homogénea post

Al momento de la primera consulta, la localización más

frecuente por RM fue selar/supraselar en 19 pacientes (70%),

supraselar en 6 (22%) y en 2 sólo afectaba región selar. Las

características morfológicas fueron lesión simétrica (n=22,

81%), tinción temprana y homogénea post contraste EV (n=21,

78%), engrosamiento del tallo (n=19, 70%) y desaparición de la

neurohipófisis (n=8, 30%). De los 15 pacientes con DI, 7 tenían

infundibuloneurohipofisitis, 6 panhipofisitis y 2 compromiso

adenohipofisario únicamente en la RM. (Tabla I).

A todos los pacientes que referían alteraciones visuales o que

presentaban lesiones supraselares se les solicitó campo visual

computarizado.

Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el tratamiento

inicial recibido: conducta expectante, inmunosupresor y

quirúrgico. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 60

meses (rango 3-204).

administración del contraste endovenoso, pérdida de la señal

brillante de la neurohipófisis y engrosamiento del tallo).

Se utilizó mediana y rango para expresar las variables

cuantitativas.

RESULTADOS Se incluyeron en el análisis 27 pacientes (22 mujeres, 81,5%)

que cumplían con los criterios para el diagnóstico de HP. En

14/27 de los casos (51,8%), el diagnóstico fue histopatológico

(7 cirugías para descompresión/resección y 7 para biopsia). Los

13 pacientes restantes fueron diagnosticados por criterios

clínicos y radiológicos ya mencionados. En 4/22 (18%) mujeres

la HP se relacionó con el embarazo, 3 pacientes fueron

diagnosticadas durante la gestación (1 en segundo trimestre, 2

en tercer trimestre) y 1 paciente durante el primer año postparto.

La mediana de edad al diagnóstico fue de 37 años para ambos

sexos (rango 19-59). Diez pacientes (37%) tenían antecedente

de otra/s enfermedad/es autoinmunes, siendo la más frecuente

la tiroiditis de Hashimoto, en un 70%.

Los motivos de consulta más frecuentes fueron cefalea (n=18,

67 %), poliuria-polidipsia (n=14, 52 %), alteraciones visuales

(n=13, 48%) y síntomas de insuficiencia adenohipofisaria

(n=12, 44%). El tiempo de evolución del cuadro clínico previo

al diagnóstico fue de 4 meses (0,5-24). Ningún paciente

presentó clínica compatible con insuficiencia suprarrenal

aguda.

En el laboratorio basal, 11 pacientes (41%) presentaban

disfunción adeno y neurohipofisaria, 8 pacientes (30%)

únicamente afección adenohipofisaria y 4 pacientes (14,5%)

diabetes insípida (DI) con función adenohipofisaria normal. En

4 pacientes (14,5%) no se constató hipofunción de los ejes

evaluados. Once pacientes (40,7%) tenían hiperprolactinemia

con prolactina sérica de 62,5 ng/ml (rango 36-430),

descartándose en todos los casos macroprolactinemia. El eje

gonadal fue el más frecuentemente afectado seguido por los ejes

corticotropo y tirotropo en igual proporción. En todos los casos

en que se constató deficiencia se realizó tratamiento sustitutivo.


Tabla I. Características clínicas, bioquímicas, radiológicas e histológicas

EV: endovenoso NH: neurohipófisis

La cirugía de resección/descompresión se realizó en 7 pacientes

(26%). El abordaje quirúrgico fue por vía transesfenoidal en 6 y

transcraneal en 1 paciente. Con dicho tratamiento la lesión

disminuyó de tamaño en 5 pacientes, mientras que se mantuvo

estable en 2. No se presentaron complicaciones oftalmológicas

secundarias a la cirugía.

De los 14 pacientes intervenidos quirúrgicamente como

tratamiento o para biopsia, 9 (64%) tuvieron anatomía

patológica compatible con HL, 4 (28%) HIgG4 y 1 HX. Tres de

las 4 pacientes con HP asociada a embarazo fueron intervenidas

quirúrgicamente y todas tuvieron HL.

El tratamiento inicial fue conducta expectante (CE) en 14

pacientes (52%). En 6 de estos pacientes se redujo la lesión (2

presentaron aracnoidocele selar a los 2 y 5 años de

seguimiento), en 7 se mantuvo estable. En una paciente con

imagen de engrosamiento del tallo, se observó crecimiento de la

lesión durante la evolución, sin presentar cefaleas ni trastornos

visuales. Por este motivo se realizó cirugía para biopsia con

histología compatible con HL. No contamos con seguimiento

posterior.

Los fármacos inmunosupresores se utilizaron en 6 pacientes

(22%), de los cuales 4 tenían diagnóstico anatomopatológico (2

HL, 2 HIgG4). Los más utilizados fueron los glucocorticoides

vía oral (prednisona/meprednisona) por 12 semanas (rango 4-

E n l o s 3 g r u p o s d e t r a t a m i e n t o ( C E , c i r u g í a e

inmunosupresores) los pacientes tuvieron mejoría de los

síntomas compresivos (cefalea y alteraciones visuales). Ningún

paciente tuvo resolución de la diabetes insípida. El grupo

tratado con inmunosupresores, no presentó mejoría en la

función adenohipofisaria, mientras que 2/14 pacientes del grupo

CE y 1/7 paciente tras la cirugía presentaron mejoría en la

función adenohipofisaria con normalización de 1 eje (2

pacientes recuperaron eje adrenal y 1 paciente eje gonadal). Se

constató nueva disfunción adenohipofisaria en 3/14 pacientes

con CE y en 1/7 paciente operado; y nueva DI en 1 paciente tras

el tratamiento quirúrgico. De los 11 pacientes con

hiperprolactinemia, 3 normalizaron valores de prolactina en la

evolución (1 post cirugía, 1 con inmunosupresores y 1 con CE).

(Tabla II).

72), con dosis de 20 mg/día (rango 16-40 mg/día). Dos

pacientes recibieron pulsos de metilprednisolona endovenoso

(1 seguido de glucocorticoides vía oral) y metotrexato en un

paciente con diagnóstico de artritis reumatoidea. Con el

tratamiento inmunosupresor 3 pacientes presentaron

disminución de la lesión y en los otros 3 se mantuvo estable. El

tiempo de tratamiento fue mayor en quienes tuvieron reducción

de la lesión (72 semanas, rango 16-100) en comparación con los

que no mostraron cambios (4 semanas, rango 0,5-4).

AH: adenohipofisarios DI: diabetes insípida

pre-tratamiento.

1Un paciente deficiencia de todos los ejes evaluados

Tabla II. Características clínicas, y evolución bioquímica y radiológica segúntratamiento


DISCUSIÓN La hipofisitis es un término amplio usado para describir

condiciones que llevan a la inflamación de la glándula hipófisis

y su tallo. Puede presentarse como entidad primaria o

secundaria a otras enfermedades.

El objetivo de este trabajo es presentar nuestra experiencia

respecto a la epidemiología, imágenes, procedimientos

diagnósticos y el tratamiento de la HP.

La HL es una enfermedad rara que representa la forma más

común de inflamación crónica de la glándula hipofisaria. La

primera descripción fue hecha en 1962 por Goudie y (16)Pinkerton quienes reportaron el caso de una mujer de 22 años

que murió por una crisis adrenal aguda posterior a su segundo

parto. Documentaron en la necropsia la presencia de una

glándula hipofisaria pequeña con extensa infiltración de la

adenohipófisis por linfocitos y células plasmáticas, y tiroiditis

de Hashimoto. Por lo anterior se concluyó que la asociación

entre ambas lesiones no era fortuita con un probable origen

autoinmune. El infiltrado linfoplasmocitario, la asociación con

otras enfermedades autoinmunes, la mayor incidencia en

mujeres premenopáusicas, la respuesta al tratamiento

inmunosupresor y la evolución con remisión y recurrencias (9,10)avalarían esta teoría . En el presente trabajo, el 37% de los

casos estaba asociado a otras patologías autoinmunes. No hay

acuerdo sobre la utilidad del dosaje de anticuerpos (1,10,11,14)antipituitarios para el diagnóstico de HL , de todas

maneras, no están disponibles en Argentina.

La HP es una entidad rara, sin embargo, se debe tener en cuenta

Tres pacientes presentaron recidiva de la enfermedad. En los 3

casos se presentó con cefalea y en 2 también con alteraciones

visuales. Dos de estos pacientes habían sido tratados con GC, 1

caso EV por 3 días y el otro vía oral 4 semanas. El tercer paciente

había recibido tratamiento quirúrgico.

Ocho de los 27 pacientes realizaron segundo tratamiento. Tres

fue por recurrencia de los síntomas compresivos, 3 por el

resultado histopatológico (2 HIgG4, 1 HX) y en 2 casos no hay

datos. Seis pacientes recibieron glucocorticoides vía oral dosis

8-40 mg/día por 19 semanas (rango 3-80), 1 paciente recibió

azatioprina y metotrexato (secuenciales) y en 1 paciente se

realizó cirugía transesfenoidal descompresiva. Con el segundo

tratamiento 5 pacientes presentaron reducción de la imagen

hipofisaria y todos tuvieron mejoría de los síntomas. Ningún

paciente recuperó ni agregó nuevos déficits hormonales.

El curso de la enfermedad varía, así, algunos pacientes

presentan remisión, mientras que otros evolucionan a la fibrosis

y atrofia de la glándula hipofisaria. Estas consecuencias se ven

reflejadas en deficiencias hormonales persistentes y en silla

turca vacía observada en la RM.

Si bien clásicamente se postulaba que la HL era una enfermedad (1,14)asociada al embarazo , en nuestra serie sólo el 18% de las

mujeres presentaron el cuadro de HP durante el embarazo o

puerperio, en concordancia con otros trabajos de los últimos (11,17,18,19)años donde esta relación se observó en una minoría .

La HL fue el hallazgo más frecuente en los pacientes operados,

seguido de la HIgG4. A diferencia de la mayoría de las series

publicadas, incluimos pacientes con diagnóstico de HIgG4. (13)Bernreuther et al sugieren descartar dicha entidad en todos los

pacientes con diagnóstico de HP no granulomatosa ya que

encontraron que el 41 % de 29 pacientes previamente

diagnosticados como HL según el estudio histopatológico,

cumplían criterios de HIgG4. Dado que la HIgG4 es una

entidad nueva, en la mayoría de nuestros pacientes la misma no

fue descartada en base a inmunohistoquímica para IgG4 ni en (24)base a los criterios de Leporatti et al . Los 4 pacientes con

HIgG4 de nuestra serie, fueron diagnosticados en base

a hallazgos histológicos compatibles (infiltración hipofisaria

por plasmocitos con IgG4 y variables grados de fibrosis

estoriforme) y respuesta a los glucocorticoides. Los 4 pacientes

tenían panhipopituitarismo. Cabe destacar que 2 de estos

pacientes no presentaron lesiones en otros órganos ni imagen

selar sugestiva de hipofisitis, y uno de ellos se presentó con (25,26)escotoma perimacular .

En forma similar a otros trabajos, el diagnóstico de HP se realizó

en base a criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos en casi el (11,18,19,22)50% de los casos .

(1,3,10)en el diagnóstico diferencial de las masas selares sobre todo

en mujeres en la cuarta década de la vida. En nuestra serie la

relación mujer/hombre fue 4:1 con una mediana de edad de 37 (1,11,20,21)años, en concordancia con otras series .

Al tratarse de un estudio retrospectivo multicéntrico los

criterios que llevaron a la decisión del tratamiento no fueron

uniformes. En esta serie el tratamiento inicial más utilizado fue

La HP suele presentarse con síntomas compresivos (cefalea y/o (11,17,18,19,22)alteraciones visuales) en el 50-70% de los casos ,

hiposecreción de hormonas adenohipofisarias en el 57-97%, DI (11,17,18,19,22) (11,17,18,19,22)45-81% e hiperprolactinemia 14-43% . En

nuestra serie, los síntomas compresivos y la DI se presentaron

en más de la mitad de los pacientes (67% y 52%

respec t ivamen te ) . Con r e spec to a l a d i s func ión

adenohipofisaria, observamos que el eje gonadal fue el más

frecuentemente comprometido, seguido por los ejes adrenal y

tiroideo. Inicialmente se describía al eje corticotropo como el (1)más tempranamente afectado en pacientes con HP , sin

embargo, en series más actuales se reporta al eje gonadal como (11,18,19)el más comprometido, seguido del adrenal y/o tiroideo .

Once de los 27 pacientes estudiados tenían hiperprolactinemia.

La causa más aceptada para la hiperprolactinemia en la HP es la (1,23)compresión del tallo hipofisario . Otras hipótesis se basan en

que la inflamación hipofisaria podría destruir células lactotropas

produciendo liberación de PRL a la circulación general (similar

a lo observado en la tiroiditis destructiva), alterar la producción

de dopamina en hipotálamo o la expresión de receptores (1,23)dopaminérgicos en la hipófisis . La paciente que presentó

prolactina de 430 ng/ml, presentaba imagen sugestiva de

hipofisitis en la RM, déficit de todos los ejes adenohipofisarios y

DI. Fue intervenida quirúrgicamente por síntomas compresivos

sin respuesta a cabergolina con diagnóstico anatomopatológico

de HL. El resto de los pacientes con hiperprolactinemia, tenía

prolactina entre 36 y 125 ng/ml.


En base a nuestros hallazgos y lo reportado por otros autores,

pacientes con diagnóstico de HP sin síntomas compresivos

severos pueden ser controlados periódicamente sin requerir

tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los

cuales no hay certeza sobre el diagnóstico o tienen síntomas

compresivos severos que no responden a inmunosupresores, la

cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia en

cirugía hipofisaria es de elección.

la conducta expectante (52%), seguido por la cirugía (26%) y el

tratamiento inmunosupresor (22%). (13)Como está descripto en la literatura , los síntomas neuro-

oftalmológicos tuvieron excelente respuesta tanto al

tratamiento quirúrgico como al tratamiento con fármacos

inmunosupresores, independientemente del tiempo de

tratamiento con estos últimos. Sin embargo, para lograr

disminución del tamaño de la lesión y evitar recidivas, fueron

necesarios tratamientos más largos (> 12 semanas). Wang et (18)al. hallaron que pacientes tratados con GC por un período

menor a 6 meses tenían una incidencia significativamente

mayor de recurrencia respecto a aquéllos con más de 6 meses de

tratamiento. Todos nuestros pacientes con CE también

resolvieron los síntomas compresivos.

En nuestra serie, el déficit adenohipofisario no tuvo respuesta al

tratamiento inmunosupresor y mejoró parcialmente con cirugía

y con CE (14% en ambos). Otros autores reportaron mejoría de

función adenohipofisaria con glucocorticoides en 40-75%, con (11,13,22)cirugía 0-20% y con CE hasta 20% . El hecho de no haber

evaluado el eje somatotropo en nuestros pacientes podría influir

en los resultados.

La DI tuvo muy poca o ninguna respuesta al tratamiento en los (18,20,21,22,27)trabajos publicados (0-13%) y ninguna en el nuestro.

Por último, debemos realizar diagnóstico diferencial con otras

entidades. El síndrome de Sheehan se presenta en el posparto y

desarrolla aracnoidocele selar con múltiples déficits

hormonales en la evolución, pero el antecedente de hemorragia

posparto y agalactia orientan a su diagnóstico. En el caso de los

adenomas hipofisarios, las imágenes de la RM y el patrón

hormonal que clásicamente comienza con déficit de GH,

seguido por LH/FSH, y subsecuentemente TSH y ACTH

sugieren su presencia. En la HP la insuficiencia adrenal puede (23)ser de aparición más temprana .

En conclusión, el presente trabajo es el estudio multicéntrico

argentino sobre HP con más pacientes publicado hasta el

momento.

El pronóstico de la HP depende de variables clínicas,

histopatológicas y de la respuesta al tratamiento.

E l manejo de la HP exige un t raba jo en equipo

multidisciplinario, con seguimiento frecuente del paciente,

monitoreando función e imagen hipofisaria.

Mayor investigación es requerida con el objetivo de elaborar

algoritmos de tratamiento y encontrar nuevos biomarcadores

que puedan ayudar a establecer un diagnóstico preciso sin

necesidad de hacer biopsia.

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27.

Presentación clínica y respuesta al tratamiento demacroprolactinomas invasivos en mujeres. Cali-Colombia

1 2 2 3ABREU LOMBA A , BUITRAGO GÓMEZ N , ZAMBRANO URBANO J , BEDOYA JOAQUI V ,

4 5 5 6OSORIO CORREA V , VELÁSQUEZ PA , MAYOR BARRERA A , SANTRICH SOTOMAYOR M , 7 8 9

OSORIO TORO LM , HERNÁNDEZ CARRILLO M , CUBIDES MUNEVAR A


Los adenomas productores de prolactina son los tumores pituitarios más comunes en la

práctica clínica y su frecuencia varía con la edad y el género, siendo más frecuente en

mujeres entre 20 y 50 años, con una relación entre mujeres y hombres de 10:1. Los

prolactinomas varían de tamaño en su presentación, siendo los microprolactinomas

más comunes en mujeres, mientras que en los hombres es más común que presenten

macroadenomas al diagnóstico. El objetivo de este trabajo fue describir las

características clínicas y evaluar los diámetros del tumor y los valores de la prolactina

sérica a los 6 y 12 meses con respecto al estándar de referencia, en respuesta al

tratamiento establecido de un grupo de mujeres con macroprolactinomas invasivos. Un

estudio descriptivo retrospectivo se llevó a cabo basados en las historias clínicas de 30

mujeres con macroprolactinomas diagnosticados en el centro médico Imbanaco, Cali –

Colombia (2002-2017), rango de edad entre 18-50 años. Se analizaron las

características clínicas, demográficas, signos y síntomas, niveles hormonales,

imágenes anatómicas de la región pituitaria por resonancia magnética nuclear,

tratamiento médico, procedimiento quirúrgicos y complicaciones. Se realizó análisis

multivariado con la estimación de proporciones y medidas de tendencia central. El

éxito en el tratamiento fue definido como un descenso en el tiempo en el tamaño de los

macroprolactinomas evaluados por resonancia magnética, y un descenso en los niveles

de prolactina sérica. Se usaron test paramétricos para comparar los niveles de

prolactina sérica; y se usó para el tamaño del tumor Fisher Snedecor F. La relación entre

el tamaño del tumor y los valores hormonales en la admisión del paciente fueron

establecidos a través del coeficiente de Pearson.


Aceptado: 19 de junio de 2020

Hiperprolactinemia

Revisión: 28 de mayo de 2020


Recibido: 23 de diciembre de 2020

Agonistas de dopamina

Prolactinoma

Mujeres

Palabras clave:


Trabajo Original

1 2Endocrinologist, Imbanaco Medical Centre. Cali – Valle, Colombia. Resident Internal Medicine, Libre University. Cali – Valle,3 4Colombia. Internist, Libre University. Cali – Colombia. Endocrinology fellowship, Salvador Gautier Hospital, Santo Domingo,

5 6Dominican Republic. Gynecologist, Libre University. Cali – Valle, Colombia. Physician, Pontificia Javeriana University. Cali7 8– Valle, Colombia. Physician, Santiago de Cali University. Cali – Valle, Colombia. Researcher public health research group

(GISAP). Epidemiologist and statistics, Libre University, Valle University and San Martin University. Cali – Valle, Colombia. 9Director public health research group (GISAP). Epidemiologist, Libre University, Valle University, Santiago of Cali University

and and San Martin University. Cali – Valle, Colombia.


Prolactin-producing pituitary adenomas are the most common pituitary tumors in

clinical practice and its frequency varies with age and gender, being more frequent in

women between 20 and 50 years, female:male ratio 10:1. Prolactinomas vary in size at

presentation with most women presenting with microadenomas, whereas men more

often tend to have macroadenomas at diagnosis. The objective was to describe clinical

characteristics and evaluate tumor diameters and serum prolactin values at 6 and 12

months with respect to the reference standard, in response to treatment established of a

group of female patients with invasive macroprolactinomas. A retrospective descriptive

study was carried out based on the medical records of 30 female patients with

macroprolactinoma diagnosed in Imbanaco Medical Center, Cali – Colombia (2002-

2017), age range 18 – 50 years old. Demographic-clinical characteristics, signs-

symptoms, hormone levels, anatomical images of the hypothalamic-pituitary region by

magnetic resonance imaging (MRI), medical treatment, surgical procedures and

complications were analyzed. Univariate analysis was performed with the estimation of

proportions and measures of central tendency. Therapeutic success was defined as a

decrease over time in macroprolactinomas size evaluated by magnetic resonance

imaging, and as decrease in serum prolactin levels. Parametric tests were used to

compare serum prolactin levels; for tumor size Fisher Snedecor F was used. The

relationship between tumor size and hormonal values at patient admission were

established through the Pearson correlation coefficient.

Average age was 35 years (SD ± 7): The most frequent symptom was headache (96,7%),

followed by menstrual disturbances, hypopituitarism and visual disturbances with

90,0%, 80,0% and 76% respectively. Fertility issues were present in 60,0% and

secondary amenorrhea in 23,3%. According to the type of medical intervention,

dopaminergic agonists were used in 100% of cases (10% used bromocriptine and 86%

cabergoline). Complications: 20% had empty sellar syndrome, and 3,3% cerebrospinal

fluid (CSF) leak as rhinorrhea. Measurements at 6 and 12 months in the three diameters

with respect to the reference standard, showed statistically significant differences

(p<0.0001), as well as serum prolactin values.

In conclusion, the therapeutic interventions realized to patients with invasive

macroprolactinomas in women, had a favorable result in the analyzed variables. The

treatment with dopamine agonists is the first line treatment of choice in invasive

macroprolactinomas.

A B S T R A C T

Keywords:

Prolactinoma

Women

Hyperprolactinemia

Dopamine Agonists

La edad promedio fue 35 años (Ds±7). El síntoma más frecuente fue cefalea (96.7%),

seguido de alteración menstrual, hipopituitarismo y alteraciones visuales con 90%,

80% y 76% respectivamente. Los problemas de fertilidad estuvieron presentes en un

60% y la amenorrea secundaria en 23.3%. Respecto al tipo de intervención médica, los

agonistas dopaminérgicos fueron usados en el 100% de casos (10% usaron

bromocriptina y 86% cabergolina). Complicaciones: 20% tenían síndrome de silla

turca vacía, y 3.3% fuga de líquido cefalorraquídeo como rinorrea. Las medidas entre 6

y 12 meses en los tres diámetros con respecto al estándar de referencia, mostró

diferencias estadísticamente significativas (p<0.0001), así como los niveles de

prolactina sérica.

En conclusión: las intervenciones terapéuticas realizadas a los pacientes con

macroprolactinomas invasivos en mujeres, tuvieron un resultado favorable en las

variables analizadas. El tratamiento con agonistas de dopamina son la primera línea de

elección en macroprolactinomas invasivos.


Prolactinoma are the most common hormonally-active pituitary

tumors and its frequency varies with age and gender, being more

frequent in women between 20 and 50 years, with female : male (1-3)ratio of 10:1 . Prolactinomas vary in size at presentation with

most women presenting with microadenomas, whereas (4)macroprolactinomas have a male predominance . The risk of

progression from microadenomas to macroadenomas is low, as (5)this occurs in only about 3–6.9% . Prolactinomas represent

around 40% of all pituitary tumors, and 30% of these are related

with other tumors of endocrine origin; the previous association (6)is less predictable and with worse prognosis .

The diagnosis is based in two components, first is the hormones

behavior, and second is the tumoral dimensions analysis, being

of choice the magnetic resonance imaging (MRI), both for

initial stages and for clinical follow-up, and evolution after

medical treatment initiation; providing not only tumor size data,

but also verification of the affectation of adjacent structures

according to their location and development. The imaging

pattern of this tumor in MRI, is characterized by being

isointense or smoothly hyperintense in T1, where it intensifies

its image compared to the normal image of the pituitary, after

the contrast administration, and a little more intense after (10)contrast in T2 . The follow-up with MRI is recommended to

demonstrate the tumor size reduction, discarding the

coexistence of alterations such as intratumor hemorrhage,

intrasellar affection of optic chiasm, optical nerve and empty

sella syndrome. Tumor size is directly proportional to prolactin

levels, and therefore to the symptom’s patients complain of

serum prolactin level above 250 ng/dl, make it necessary to

suspect the presence of this adenoma; considering prolactin (11-12)level above 500 ng/dl an almost accurate diagnosis .

In terms of surgical management, it is indicated when there is

intolerance to pharmacological treatment, or when there is not

an adequate treatment response. Being the transsphenoidal (13-14)adenectomy the surgical technique of choice . Finally,

radiotherapy as third line treatment is reserved for those cases of

drug resistance to dopaminergic agonists, and poor response (15-16)after surgery . The aim of the treatment is to reach a state of

eugonadism and to control tumor size, associated with the (7)gradual reduction of serum prolactin levels .

Dopamine agonists are the initial therapy of choice. Therapy

with Cabergoline (0.25-3.5 mg/week) normalizes prolactin

level in 76% of patients, significantly reduce tumor size with a

percentage reduction of the maximum tumor diameter of

INTRODUCTION

Prolactinomas are the result of abnormal monoclonal

development of pituitary cells called lactotrophs, which are

found in the anterior pituitary, probably related to somatic (7)mutation . Its presence is associated with alterations of the

hypothalamic-pituitary axis, such as hyperprolactinemia,

hypothyroidism, kidney failure, hepatic failure and cirrhosis,

pituitary compression, among others. They manifest more

frequently in women (70%) with hormonal alterations, and are

characterized by sexual disorders, galactorrhea, amenorrhea,

decreased or lost libido, generally due to compressive effect (8-9)secondary to its growth .

This investigation was authorized by Endocrinology Unit, of

Imbanaco Medical Center, Cali – Colombia.

MATERIALS AND METHODS

(17)84% . Nevertheless, it has been found that exceeding the dose

3mg/week, therapeutic failure has been identified in 18% cases.

Regarding recurrence, the risk is 20% independent of age or

medical management; usually occurs in the first year of

treatment and 10% of this group of patients requires surgery,

which is indicated if there is visual symptomatology secondary (18-20)to tumor compression or drug resistance .

The use of dopaminergic agonists in a chronic way or with

higher doses can generate; spinal brain fistula, neuro-

ophtalmologic alterations, cranial nerve palsies associated with (21-22)intratumoral hemorrhage or pituitary ischemia .

Even it is true that in international literature there are case

reports and observational studies that support the therapeutic

effectiveness of dopaminergic agonists and the criteria for

surgical management of patients with prolactinomas, in Latin

America and more specifically Colombia, there is limited

information to determine if the behavior is equal to what has

been reported. The objective is to evaluate treatment response in

a group of female patients with invasive macroprolactinomas

with serological and imaging follow-up. We present the results

in 30 patients attended in Pituitary Diseases Clinic, of Imbanaco

Medical Center, Cali - Colombia.

A retrospective descriptive study was carried out on a series of

cases, based on the medical records of 30 female patients

attended in Pituitary Diseases Clinic, of Imbanaco Medical

Center, Cali – Colombia; in a 15-years period, from 2002 to

2017 with invasive macroprolactinoma diagnosis. Of each

patient participating in the study the following data were

extracted: demographic and clinic characteristics, results after

treatment with cabergoline or bromocriptine, and pituitary

adenoma surgical resection by transsphenoidal or transcranial

techniques. The follow-up analysis of tumor size was made

through the evaluation of diagnostic images with magnetic

resonance imaging (MRI) and serologic evolution of prolactin

levels, at three, six and eighteen months. In addition, the results

of TSH, total T3, free T4, FSH, LH, estradiol (day 3 of cycle)

were reviewed in order to determine the gonadotropic status of

the patients. The success of therapeutic intervention was defined

as the decrease over time of the size of macroprolactinoma

evaluated by MRI, and the decrease in serum prolactin levels in

three measurements moments with respect to the reference

parameter. The Dependent Variables were Prolactin and tumor

size. The Independent Variables were: demographic, signs and

symptoms, therapeutic intervention, laboratory tests –

hormones, complications.

For the statistical analysis, clinical and paraclinical

characteristics of patients were described, univariate analysis

was made using proportions and central tendency measures

according to the nature of each variable. In the analysis,

parametric tests were used when normality assumptions or


criteria were fulfilled through the Kolmogorov Smirnof test.

Fisher Snedecor F statistic was used for the comparison of

serum prolactin levels, and tumor size. The median was used as

the comparison value in the relative variation in prolactin levels

measurements, according to the measurement moments; these

changes are showed using box and whisker diagrams. The

relationship between tumor size and hormone values at patient’s

admission was established through Pearson correlation

coefficient. We considered for statistical significance, p values

less than 0,05. The data was stored in Excel 2007 database, and

it was analyzed by Stata 11.2®. To optimize the analysis, the

results were showed in tables and figures.

Average age was 35 years and a Standard Deviation (SD) ± 7

years. Average weight was 79 kg (SD ± 11 kg). Regarding

patient’s height, the average was 169 cm (SD ± 5-cm). Average

body mass index (BMI) was 28 (SD ± 3). (Table I).

RESULTS

The most frequent symptom was headache in 96,7% of cases,

followed by menstrual disturbances, hypopituitarism and visual

disturbances with 90,0%, 80,0% and 76% respectively. Fertility

issues were present in 60,0% and secondary amenorrhea in

23,3%. (Table II).

Kg: kilograms; cm: centimeters; BMI: body mass index; n:

number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod: mode;

Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD: standard

deviation

Table I. Description of demographic characteristics of patients with macroprolactinoma diagnosis. Cali – Colombia (2002 – 2017).

Table II. Description of clinic characteristics of patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017).

Of the total number of patients, 90% of them received

cabergoline, and 23% bromocriptine, however only 10%

received the drug until the end of the study. An average dose of

bromocriptine was used 7 mg (SD ± 3); average time of use of

21 months (SD ± 15). Regarding the use of cabergoline, the

average dose was 3 mg (SD ± 1), and an average time of use of

29 months (SD ± 20). According to the type of medical

intervention, dopaminergic agonists were used in 100% of

cases, transsphenoidal surgery in 43,3% and transcranial

surgery in 16,7% (Table III).

Table III. Description of therapeutic and surgical interventions in patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017).

The hormonal behavior at baseline study was: average cortisol

level 19 (SD ± 9), average TSH 2 (SD ± 2), average free T4 and

T3 1 (SD ± 0), average FSH 4 (SD ± 4), average LH 3 (SD ± 3),

average estradiol 25 (SD ± 14) (Table IV).

n: number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod:

mode; Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD:

standard deviation


Table IV. Description of serum tests in patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017)

Regarding the complications in the studied group, 20% had

empty sella syndrome. 3.3% had cerebrospinal fluid leakage

(rhinorrhea), however they were self-limited, with subsequent

successful evolution and recovery (Table V).

n: number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod:

mode; Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD:

standard deviation

Table V. Table of frequency of complications observed in patients. Cali – Colombia (2002 – 2017)

Regarding the tumor anterior-posterior diameter, it was found in

baseline a median of 23 mm (RIC:19-30), at 6 months of 18 mm

(78%) (RIC: 13-22), and at 12 months of 15 mm (RIC: 11-17),

showing a progressive reduction of tumor size, being this

difference statistically significant (p<0.0001) (Figure 1).

Figure 1. Macroprolactinomas anterior-posterior diameter tendency. Cali – Colombia (2002 – 2017)

Regarding the tumor vertical diameter, it was found a median at

baseline of 33 mm (RIC: 29-41), at 6 months 21 mm (RIC: 16-

27), and at 12 months of 12 mm (RIC: 9-18), showing a

decreasing tendency, besides of a statistically significant tumor

size reduction (p<0.0001) (Figure 2).

Figure 2. Macroprolactinomas vertical diameter tendency. Cali – Colombia(2002 – 2017)

Regarding the tumor lateral diameter, it was found a median at

baseline of 21 mm (RIC: 18-25), at 6 months of 16 mm (RIC:

14-19), and at 12 months of 15 mm (RIC: 12-17), showing a

decreasing tendency, besides of a statistically significant tumor

size reduction (p<0.0001) (Figure 3).

Figure 3. Prolactinoma lateral diameter tendency. Cali – Colombia (2002 – 2017)

Regarding the value variation in prolactin levels, it was found a

seven times reduction compared to baseline value. When

evaluating the gradual decrease in prolactin, we found in the

first follow-up a 67,7% reduction, in second follow-up a 59,3%

reduction, and at 18 months a 45,7% reduction (Figure 4).


Figure 4. Relative variation of prolactin according to the follow-up. Cali – Colombia (2002 – 2017)

It was found that the baseline median for prolactin was 266 ng/dl

(RIC: 207-342), at 6 months of 86 ng/dl (RIC: 50-126), at 12

months 35 ng/dl (RIC: 17-49), and at 18 months 19 ng/dl (RIC:

8-26). In serum prolactin levels it was found a gradual decrease

every 6 months, with statistically significant differences

(p<0.0001) (Figure 5).

Figure 5. Prolactin comparative values at different measurement moments.Cali – Colombia (2002 – 2017)

DISCUSSION (23)Usually prolactinomas affect pre-menopausal women which

agrees with this series where the average age was 35 years old.

Most prolactinomas are microadenomas and may be associated

with galactorrhea, amenorrhea, and represents 7-20% of female (24)infertility , and in a study as high as 50% of infertility in

(25-27)amenorrheic women , in our study infertility was

documented in 60% of patients with a great impact on quality of

life.

Our study population corresponds to 30 women diagnosed with

macroprolactinoma, which has the potential of causing

progressive mass effects, including visual field defects, (28)headaches, or development of hypopituitarism . The most

frequent symptom of our study population was headache

Other studies suggest that dopaminergic agonists therapy can be

discontinued with a high remission rate (72% of the patients

persisted in remission after dopaminergic agonists therapy

withdrawal). Lower median initial prolactin levels and longer

duration of treatment seemed to be associated with higher rates

of remission, however these variables did not reach statistical (22)significance . In our study there was no evidence of recurrence

of hyperprolactinemia at 18 months of follow-up with imaging

and serum evaluations, regardless of the therapy received,

unlike other studies that report a recurrence risk between 24% (34-35)and 69% .

(96.7%) unlike other studies where headache has been (29)described at onset in 12-70% of prolactinomas and the first

clinical signs of macroprolactinomas are more frequently (70%)

related with hormonal dysfunction (amenorrhea and (7,15-16)galactorrhea) than with the effect of the tumor mass .

In addition to the clinical and prolactin determination, the most

diagnostic studies are the imaging studies. The imaging test

indicated for the study of pituitary lesions is magnetic

resonance, being able to detect both suprasellar and parasellar

extension of the tumor in 100% of our study population. The

diagnosis of invasive macroprolactinoma imaging was made by

means of MRI, as well as its follow-up. Medical treatment was

established to each patient with dopaminergic agonists and

surgical management, if it was necessary, showing a therapeutic

response in 100% of patients, and an improvement in the

following parameters: tumor size AP with a 78% reduction in

the first 6 months of follow-up and serum prolactin levels with

normalization of levels in 75% of patients at 18 months follow

up after treatment: Compared with other studies, 10-year

follow-up study, prolactin level significantly decreased and was (14)within the normal range in 82% of all patients and

retrospective studies in which a 60% reduction in prolactin

levels was observed, with the dopaminergic agonists (30-32)treatment .

Regarding pharmacological treatment with dopaminergic

agonists, it was observed that only 10% of patients finished the

intervention with bromocriptine, while the rest of patients

received cabergoline, which shows the highest frequency of use

for this second drug, consistent with what is found in literature (33)This drug shows better control in tumor size reduction and is

associated with better outcomes in terms of pituitary function

and as such represents the optimal first-line therapy for (15)macroprolactinomas . In our study, regarding the use of

cabergoline, the average dose was 3 mg (SD ± 1), according to

other studies where using doses of 0.25 to 3 mg per

week, normoprolactinemia and the significant reduction

in tumor size are achieved in approximately 77% with (16)macroprolactinomas .

The limitation of our study is that it might be necessary the

follow up beyond 18 months to be able to perform better results

about long-term recurrences, likewise the respective

correlations of the serological follow-up. Taking into account

that this is an observational descriptive study, among its

limitations it is the difficulty to make efficacy or causal

relationship affirmations, presenting a selection bias given the


Right to privacy and informed consent: The authors have

obtained the informed consent of the patient and / or subject

referred to in the article. This document is in the possession of

the correspondence author.

FUNDING SOURCE

The authors declare that they have no conflicts of interest.

Protection of people and animals: The authors declare that no

experiments have been conducted on humans or animals for this

research.

Confidentiality of the data: The authors declare that they have

followed the protocols of their work center on the publication of

patient data.

The main strength of our study, is the accurate follow-up of

consecutive measurement of tumor size in each diameter,

analyzing its behavior and showing a positive effect with

respect to the reduction in prolactin levels used as the follow up

parameter, also the classification of each tumor with respect to

its initial diameters.

Our study describes the clinical characteristics and response to

treatment in women with invasive macroprolactinomas, being

an unusual presentation in this type of population. Our findings

have been consistent with the literature described to date and

guides to carry an adequate diagnostic and therapeutic

algorithm in this population group.

retrospective nature of the study, and this limits the possibility

of assessing the multicenter level experience, limiting the

variables inherent to the medical center where the data was

collected.

In conclusion, in the present study the therapeutic interventions

realized to patients with macroprolactinomas, had a favorable

result in the analyzed variables. We can show that dopaminergic

agonists represent the first-line therapy in the invasive

macroprolactinomas context, since these drugs have shown

adequate efficacy in tumor size reduction. Complications rates

are low, being the cerebrospinal fluid fistula the most frequent.

There was no evidence of mortality related to this disease. The

reduction of the tumor size in its 3 diameters with respect to

serum prolactin levels could be correlated, reaffirming that this

last serum marker serves for long-term follow-up. The main

symptom is headache, an unspecific symptom, that does not

facilitate the immediate clinical orientation towards a brain

tumor lesion: However, in the clinical context of woman,

amenorrhea and the confirmation of a hypo gonadotropic state

orients the need to rule out a central lesion.

ETHICAL RESPONSIBILITIES

CONFLICT OF INTERESTS

The authors declare that for the preparation of this manuscript

there has been no source of funding.

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Tratamiento de enfermedad de Graves con plasmaféresis 1 1 1 2 3 3PEREYRA MC , RAMACCIOTTI CF , GECCHELIN RA , BRAXS MC , PUCCIO RG , DELLACASA JA ,

1 1 1 1PAUTASSO MJ , BERTOLINO ML , CHECA AV , COHEN EN


El hipertiroidismo es una forma de tirotoxicosis debido a un aumento en la síntesis y

secreción de hormonas tiroideas, su causa más frecuente es la enfermedad de Graves.

La plasmaféresis puede ser indicada en pacientes con tirotoxicosis refractaria al

tratamiento convencional o cuando existen contraindicaciones para el mismo como

puente a la tiroidectomía. Se presenta el caso de un paciente masculino con reciente

diagnóstico de enfermedad de Graves, en el cual por alteraciones hematológicas y

compromiso hemodinámico se realizó plasmaféresis como puente a la tiroidectomía.



Recibido: 3 de marzo de 2020



Palabras clave:

Thyrotoxicosis

Keywords:

Plasmaféresis

Tirotoxicosis

Plasmapheresis


1 2Servicio de Endocrinología. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina. Servicio de Hematología. Clínica 3Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina. Servicio de Hemoterapia. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Arg.

Caso Clínico

Hyperthyroidism is a form of thyrotoxicosis due to an increase in thyroid hormones

synthesis and secretion; its most frequent cause is Graves’ disease. Plasmapheresis may

be indicated in patients with thyrotoxicosis refractory to conventional treatment or

when there are contraindications for it as a bridge to thyroidectomy. We present a case

of a male patient with Graves’ disease in which because of hematological alterations

and hemodynamic compromise we decided to initiate plasmapheresis and

subsequently performed a thyroidectomy achieving healing. In urgent cases it must be

started without delay since it is the fastest known method to decrease peripheral

hormones.

A B S T R A C T


La plasmaféresis es una técnica de purificación extracorpórea

de la sangre utilizada para remover moléculas del plasma, entre (3)ellas las HT periféricas unidas a albúmina . Adicionalmente el

volumen utilizado como reemplazo de la volemia proporciona

nuevos sitios de unión de la albúmina a las hormonas circulantes (3)produciendo una disminución en los niveles de las mismas .

Sin embargo, este efecto es transitorio, por lo cual se debe (3)buscar una solución permanente . Su rol en el tratamiento de la

patología tiroidea no está claramente establecido de acuerdo a lo

que expone la Sociedad Americana de Aféresis, y no se (4)considera un tratamiento de primera línea para la misma .

Por lo expuesto anteriormente se recomienda que este método

alternativo puede ser utilizado como puente a la tiroidectomía

en casos de tirotoxicosis refractaria al tratamiento médico (5)convencional o si existen contraindicaciones para el mismo .

INTRODUCCIÓN

CASO CLÍNICO Paciente masculino de 35 años sin antecedentes patológicos,

consultó por pérdida de peso de 17 kg en 3 meses

(correspondiente al 20% de su peso corporal), insomnio,

temblor e intolerancia al calor. Al examen físico se constató FC:

120 lpm, TA: 170/90 mm Hg, temblor, piel caliente,

eritrodermia y bocio difuso grado I. Laboratorio: TSH: 0.01

uUI/ml (0.27-4.20 uUI/ml), T4 libre: 6.12 ng/dl (0.93-1.71

ng/dl), T4: 23.94 ug/dl (4.6-12 ug/dl), T3: 407 ng/dl (84-202

ng/dl), anticuerpos anti receptor TSH positivos, GB: 3000/ul

(3800-10000/ul), neutrófilos: 1000 cel/mm3 (1500-7500

cel/mm3) e hipogammaglobulinemia. Ecografía tiroidea:

glándula heterogénea, aumentada de tamaño. Por diagnóstico

de enfermedad de Graves, se indicaron propanolol y

colestiramina. Se realizaron módulos hematológicos seriados

donde se confirmó la neutropenia en promedio de 1000

neutrófilos/mm3 sin otra serie alterada.

El servicio de hematología recomendó abstención de toda

medicación que pudiese favorecer o acentuar la leucopenia, por

lo que se agregaron corticoides como único factor confusor

relacionado al estudio de la leucopenia. A pesar de la terapéutica

instaurada, el paciente evolucionó con incremento de la FC y

TA, lo cual se condecía con el ascenso de las HT; por lo que se

decidió su internación para realizar plasmaféresis como puente

a la tiroidectomía. Se realizó una sesión diaria de plasmaféresis

de 2 horas de duración por tres días, con un recambio de 2.5

litros de plasma, siendo reemplazado por 2.5 litros de plasma

fresco y 150 cc de albúmina. Luego de 3 sesiones de

plasmaféresis se logró un descenso del 32% de T4 libre (valor

inicial 6.12 ng/dl, valor final 4.13 ng/dl) y un 62% de T3 libre

(valor inicial 18.1 pmol/ml, valor final 6.7 pmol/ml). Se llevó a

La tirotoxicosis es una condición que cursa con aumento de los (1)niveles circulantes de hormonas tiroideas (HT) . La

enfermedad de Graves es la causa más común de

hipertiroidismo en menores de 40 años, su prevalencia es 0.1-

0.5 % en la población general y tiene predominio femenino 2.17 (2)vs 0.20 casos x 100.000 habitantes .

Garla V. y col. comunicaron en su revisión de pacientes con

diagnóstico de tirotoxicosis a los cuales se realizó plasmaféresis

como puente a la tiroidectomía mejoría bioquímica y/o clínica (8)en 54 de 55 pacientes revisados . Nuestro paciente presentó

mejoría clínica significativa luego del inicio de la plasmaféresis

requiriendo un total de 3 sesiones para poder obtener el nivel de

hormonas periféricas que le permitió someterse a la

tiroidectomía.

DISCUSIÓN

Se han comunicado hasta un 10% de reacciones adversas en

general por el uso de plasmaféresis, incluyendo desbalances

La plasmaféresis produce una disminución de las HT periféricas (3-6)del 20.7% por sesión y de un 57.4% tras 4 sesiones . Sin

embargo, existe gran variabilidad entre los comunicados

respecto al número total de sesiones necesarias para normalizar (7)las mismas requiriendo hasta 7 sesiones en total .

A los seis meses post-tiroidectomía, el paciente persistió con

leucopenia más neutropenia por lo que continuó bajo

seguimiento con el servicio de hematología.

cabo la tiroidectomía total, cursó postquirúrgico en UTI con

buena evolución (Fig 1- Fig 2). Anatomía patológica:

enfermedad de Graves. Se indicó alta con levotiroxina.

Figura 1. Evolución función tiroidea. T4 L: tiroxina libre

Figura 2. Evolución función tiroidea. T3 L: triyodotironina libre


Financiación

Esta investigación no tuvo fuentes de financiación.

Responsabilidades éticas

La plamasféresis es una terapia alternativa para tirotoxicosis

que puede ser considerada para reducir el exceso de hormonas

tiroideas en el preoperatorio de una tiroidectomía en pacientes

en los cuales esté contraindicado o no haya respuesta frente al

tratamiento convencional.

electrolíticos como hipocalcemia e hipovolemia, y

complicaciones severas en menos del 1% de los casos (eventos (9-12)cardiovasculares, respiratorios y anafilaxia) . Nuestro

paciente no presentó complicaciones secundarias a este método.

CONCLUSION

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los

pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento

obra en poder del autor de correspondencia.

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Tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea: Una serie de casos

1 1 2 2 3 3 4GUZMÁN G , ARANGO LG , CAÑAS A , CORREA V , GARCÍA L , MARTÍNEZ JJ , MARTÍNEZ V


La tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea son entidades clínicas que pueden ser

secundarias al hipertiroidismo. La manifestación más exagerada es la tormenta

tiroidea, entidad de baja prevalencia pero alta mortalidad y morbilidad. En esta

patología, la falta de reconocimiento rápido y oportuno empeora los resultados. Se

busca hacer una caracterización de los pacientes con esta entidad atendidos en la unidad

de cuidado intensivo de la institución.

Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, que incluyó pacientes

hospitalizados en unidad de cuidado intensivo, entre los años 2011-2017 con

diagnóstico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea. Se describieron características

demográficas, antecedentes médicos, presentación clínica, niveles de hormona

tiroidea, compromiso multiorgánico, mortalidad y días de hospitalización.

Se incluyeron 20 pacientes con diagnóstico de tormenta tiroidea o tirotoxicosis severa,

17 fueron mujeres, con edad promedio de 41.1 años. Fueron clasificados como

tormenta tiroidea altamente probable por escala de Burch- Wartofsky 6 pacientes y por

criterios de Akamizu 7 pacientes. No se encontró correlación entre los niveles de T4

libre y tormenta tiroidea. El promedio de días de hospitalización en unidad de cuidado

intensivo fue 4.5 días. A 6 pacientes (30%) se les realizó tiroidectomía. Falleció un

paciente.

La tormenta tiroidea, aunque es una entidad poco frecuente tiene alta mortalidad. En

nuestra serie primó el juicio clínico, antes que las escalas tradicionalmente utilizadas en

la evaluación de pacientes con sospecha de tormenta tiroidea, con el objetivo de

instaurar un manejo oportuno, buscando impactar en los desenlaces.


Recibido: 20 de noviembre de 2019

Hipertiroidismo

Tirotoxicosis

Tormenta tiroidea

Enfermedad de Graves

Unidad de Cuidados Intensivos

Aceptado: 20 de mayo de 2020



Palabras clave:


Trabajo Original

1Grupo Endocrinología, Fundación Valle del Lili, Cali (Colombia) - Universidad ICESI, Cali (Colombia). 2Residente medicina interna, Universidad ICESI, Cali (Colombia) 3Estudiantes de medicina, Universidad ICESI, Cali (Colombia) 4Grupo Medicina Interna, Fundación Valle del Lili, Cali (Colombia) - Universidad ICESI, Cali (Colombia)


The thyroid storm, although it is a rare entity, has high mortality. In our series, clinical

judgment prevailed, before the scales traditionally used in the evaluation of patients

with suspected thyroid storm, in order to establish timely management, seeking to

impact outcomes.

Severe thyrotoxicosis and thyroid storm are clinical entities that can be secondary to

hyperthyroidism. The most exaggerated manifestation is the thyroid storm, an entity of

low prevalence, but high mortality and morbidity. The lack of timely recognition

worsens the clinical outcome. A characterization of patients who have this entity

attended in the intensive care unit of the institution is sought.

20 patients who were diagnosed with severe thyroid storm or thyrotoxicosis were

included, 17 were women, with an average age of 41.1 years. 6 patients were classified

as highly probable thyroid storm by Burch-Wartofsky scale and 7 patients by Akamizu

criteria. A correlation between free T4 levels and thyroid storm was not found. The

average number of days of hospitalization in the intensive care unit was 4.5 days, and 6

patients (30%) underwent thyroidectomy. One patient died.

This was a retrospective observational study, of hospitalized patients in the intensive

care unit, between the years 2011-2017 with diagnosis of severe thyrotoxicosis and

thyroid storm. Demographic characteristics, medical history, clinical presentation,

thyroid hormone levels, multiple organ involvement, mortality and days of

hospitalization are described.

Thyrotoxicosis

Thyroid storm

Graves disease

Keywords:

Hyperthyroidism

Intensive Unite Care

A B S T R A C T

INTRODUCCIÓN La tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea son una

emergencia médica, corresponden a una manifestación grave de (1)hipertiroidismo , se genera por la liberación rápida y repentina

de la hormona tiroidea, desencadenando disfunción de uno o (2,3)múltiples órganos . La prevalencia reportada de tirotoxicosis

es baja, en Estados Unidos se ha estimado 1-1,5% de la

población, siendo la principal causa la enfermedad de Graves en (1,4)el 60 - 80% de los casos . La tormenta tiroidea, es una entidad

poco común, se caracteriza por una falla multisistémica, con

una muy alta mortalidad, que sin tratamiento oscila entre 80% -

100%, no obstante, con tratamiento adecuado este valor puede ir (5,6)de 10% - 50% . La falla orgánica múltiple es la causa más

común de muerte en pacientes con tormenta tiroidea, seguida de

insuficiencia cardiaca congestiva, falla respiratoria, arritmias,

coagulación intravascular diseminada, perforación

gastrointestinal y sepsis. Existen menos datos sobre la crisis (7,8)tirotóxica, que no cumple criterios de tormenta tiroidea .

Los criterios más utilizados para identificar la probabilidad de

tormenta tiroidea, son los propuestos por Burch-Wartofsky

(BWS) en 1993, que incluye disfunción termorreguladora,

compromiso del sistema nervioso central, gastrointestinal y (9,10)alteraciones cardiovasculares . En 2012 Akamizu T y col,

realizaron una revisión de la literatura y describen las

manifestaciones clínicas más frecuentes en tormenta tiroidea, (11)creándose así los criterios de Akamizu . El manejo de esta

patología, se basa en el uso de antitiroideos, terapia de soporte y (12)control de factores precipitantes , también se describe uso de

otros fármacos como el yodo inorgánico, beta-bloquedores y

Aunque es una entidad de baja prevalencia e incidencia, la falta

de reconocimiento rápido y oportuno aumenta la morbi-

mortalidad. El presente estudio busca dar a conocer las

características clínicas, paraclínicas y resultados en el manejo

de pacientes adultos con tirotoxicosis y tormenta tiroidea,

atendidos en unidad de cuidado intensivo la Fundación Valle de

Lili entre 2011-2017, buscando conocer sobre la presentación,

el enfoque diagnóstico y el manejo, a fin de tener una base que

permita mejorar el entendimiento de estas condiciones y poder

modificar los desenlaces, al momento no contamos con datos en

nuestra población al respecto.

MATERIALES Y MÉTODOS

(13,14)anticonvulsivantes . En casos refractarios se ha descrito la

plasmaferesis, terapia también usada como puente para la (13,15)tiroidectomía . El manejo quirúrgico está indicado cuando no

hay respuesta al tratamiento intensivo o cuando requieren (16)resolución inmediata de la crisis .

Pacientes: Previa aprobación por el comité de ética en

investigación biomédica institucional, se realizó un estudio

observacional, descriptivo y retrospectivo, en pacientes con

diagnóstico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea,

hospitalizados en la Fundación Valle del Lili, institución de alta

complejidad, ubicada en Cali, Colombia. Fueron elegibles

quienes tenían los diagnósticos mencionados, buscados

mediante los códigos CIE 10 (E05 de 1-9), de los registros de


historias clínicas, en el periodo comprendido entre 1 de enero de

2011 y 31 de agosto de 2017. Se incluyeron pacientes mayores

de 18 años, de ambos sexos, se excluyó embarazadas y quienes

tenían datos incompletos.

Se obtuvo registro de 1769 individuos evaluados por el servicio

de endocrinología en los servicios de urgencias y unidad de

cuidado intensivo, en el periodo comprendido entre 1 de enero

de 2011 y el 31 de agosto de 2017. De estos se seleccionaron 468

por sospecha de patología tiroidea, en 42 se confirmó el

diagnostico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea.

Posteriormente se excluyeron 22, por no contar con datos

completos o incumplir los criterios de inclusión, quedando así

para el análisis 20 individuos (Figura 1).

Recolección de datos: Posterior a la selección de los pacientes,

se procedió a la revisión de los expedientes médicos, se

construyó una base de datos para el registro electrónico en el

programa Microsoft Excel® 2016. Se incluyeron variables

demográficas como edad, género, antecedentes médicos como

hipertensión arterial, falla cardiaca, enfermedad coronaria,

fibrilación auricular, enfermedad renal crónica o patología

neurológica, también se tuvo en cuenta tiempo de diagnóstico

de la enfermedad tiroidea, manejos previos para la misma y se

determinó los factores desencadenantes del cuadro. Asimismo,

variables del examen físico como frecuencia cardiaca, estudios

de laboratorio como Hormona estimulante del tiroides (TSH),

T4 Libre (T4L), niveles de creatinina, electrolitos séricos,

aminotransferasas (AST, ALT), bilirrubinas y glucosa en suero.

Se determinó la severidad del compromiso de los pacientes a

través de Quick SOFA (Sequential Organ Failure Assessment),

SOFA y APACHE (Acute Physiology And Cronic Health

Evaluation). Se calculó para cada paciente criterios para

probabilidad de tormenta tiroidea por Burch-Wartofsky y

Akamizu. Se determinó pacientes con necesidad de ventilación

mecánica, terapia de reemplazo renal, compromiso de la

función hepática, cardiaca y neurológica; se estableció el tipo de

tratamiento recibido, los desencadenantes de la crisis. Se midió

días de hospitalización, determinados desde el día del ingreso

del paciente hasta el egreso, los cuales se clasificaron como

número de días en unidad de cuidado intensivo y días en sala de

hospitalización. También se estableció mortalidad durante la

hospitalización.

Análisis estadístico: Para el mismo, las variables cuantitativas

fueron reportadas como promedios o mediana, y medidas de

dispersión, desviación estándar y rango intercuartílico de

acuerdo con el cumplimiento de supuestos de normalidad. Para

las variables categóricas se describieron como el valor absoluto

y el porcentaje. Se evaluó y comparó valores de laboratorio en

pacientes con tormenta tiroidea inminente y poco probable. Se

estableció y categorizó según escalas de Burch-Wartofsky,

Akamizu, Quick SOFA, SOFA y APACHE.

RESULTADOS

E05 (1-9). E500: Tirotoxicosis con bocio difuso. E051: Tirotoxicosis con Nódulo tiroideo tóxico único. E052: Tirotoxicosis con Bocio multinodular tóxico. E053: Tirotoxicosis por tejido tiroideo ectópico. E054: Tirotoxicosis facticia. E058: Otras Tirotoxicosis. E059: Tirotoxicosis, no especificada.

Figura 1. Flujograma de pacientes en el estudio. CIE10 Clasificación internacional de enfermedades 10. CIE-10. Clasificación internacional de enfermedades 10.

De los pacientes estudiados, fueron mujeres 17 (85%), la edad

promedio fue 41.1 años. Las comorbilidades más frecuentes

fueron falla cardiaca e hipertensión arterial, presentes en el 20%

y 15% respectivamente. El 80% tenían diagnóstico previo de

enfermedad tiroidea y el 75% se encontraba recibiendo

tratamiento, tenían enfermedad de Graves 18 (90%) y 2 (10%)

enfermedad nodular (Tabla I).

TABLA I. Características generales y antecedentes de los pacientes hospitalizados por tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea

*Promedio ± sd. Número (porcentaje).


En 45% de los casos, se logró identificar el factor

desencadenante de la crisis tiroidea, de éstos las infecciones

agudas fueron el más frecuente (25%) (Tabla I). De acuerdo a la

clasificación de tormenta tiroidea según los criterios de Burch-

Wartofsky (BWS) y Akamizu (AK), presentaban alta o mediana

probabilidad de estar cursando con una crisis tiroidea o estaban

en categorías AKT S1 o AKT S2, 30% y 35% de los pacientes

(Tabla II).

En relación a la severidad, se presentó compromiso cardiaco en

7 (35%), las manifestaciones más frecuentes fibrilación

auricular y falla cardiaca, la afección pulmonar estuvo presente

en 20% de los casos, fueron menos frecuentes la alteración

neurológica y hepática. Entre los hallazgos paraclínicos se

encontró que todos los individuos presentaban TSH suprimida,

los valores de T4L fueron mayores en pacientes clasificados

como tormenta tiroidea poco probable (BWS <25 o AkTS0)

(Tabla III).

TABLA II. Características de la Crisis tiroidea.

*Promedio ± sd. **Mediana (rango intercuartílico). Número (porcentaje). UCI: Unidad de Cuidado Intensivo. TRR: Terapia Reemplazo Renal.

TABLA III. Estudios de laboratorio según clasificación de Burch y Wartofsky (BWS) y Akamizu

Datos de laboratorio, unidad de medida. BWS: Burch y Wartofsky Score, AK: Akamisu. *Valores expresados en media (desviación estándar) y **Valores expresados en mediana (rango intercuartílico). TSH: hormona estimulante del tiroides. BUN: nitrógeno ureico. AST: aspartato aminotransferasa. ALT: alanino aminotransferasa. BT: bilirrubina total. BD: Bilirrubina directa


En relación a la estrategia terapéutica la más frecuente en

nuestro grupo de pacientes fue el manejo estándar, a 6 (30%) se

les realizó además tiroidectomía y 4 requirieron plasmaferesis.

El promedio de días de hospitalización en Unidad de terapia

intensiva fue 4.5 días y en sala general de 7 días. Un paciente

(5%) falleció, tenía un puntaje mayor de 45 por BWS y

correspondía AKT S1 por criterios de Akamizu (Tabla IV).

DISCUSIÓNEn el mundo, el total de pacientes admitidos al servicio de

urgencias con diagnostico de tormenta tiroidea no alcanza a ser (17)mas del 1 a 2% de los pacientes admitidos por tirotoxicosis ,

sin embargo a nivel de Latinoamérica no se encuentran reportes

al respecto. La tirotoxicosis, se caracteriza por tener un espectro

amplio de manifestaciones clínicas debido a que las hormonas

tiroideas intervienen en el funcionamiento de todos los

TABLA IV. Índices de severidad y compromiso multiorgánico según BWS y Akamizu.

Índices de severidad. BWS: Burch y Wartofsky Score, AK: Akamisu. *Valores expresados en media (desviación estándar) y **Valores expresados en mediana (rango intercuartílico). Valores n (porcentaje). TRR: terapia reemplazo renal. qSOFA: escala abreviada para identificar compromiso orgánico. SOFA: Acute Organ System Failure. APCHEII: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. 3UCI: Unidad de cuidado intensivo

(19)El debut se encuentra entre 20 y 50 años , para nosotros la edad

promedio de presentación fue 41.1 ± 16.8 años. La principal

etiología fue la Enfermedad de Graves en un 90%, semejante a (22)lo descrito en estudios previos (93.75%) , la enfermedad

nodular se ubica en el segundo puesto, comparable a lo

reportado, sin embargo en países con deficiencia de iodo puede (3)alcanzar una prevalencia del 50% . Se logró identificar evento

desencadenante de la tormenta tiroidea en 45% de los casos,

siendo las infecciones agudas y el cese abrupto de anti tiroideos,

los más comunes, Akamizu et al, logran identificarlos en el 70% (17)de los casos , sin diferencia en relación a las causas. La

patología cardiovascular, fue la comorbilidad más común entre

los pacientes estudiados, dato similar a lo descrito por la (21)literatura . La fibrilación auricular inducida por tormenta

tiroidea, según lo descrito por Frost et al, puede tener una

prevalencia hasta del 8.3%, nosotros encontramos esta (22,23)manifestación en 35%, otros la reportan en más del 50% .

Se han descrito las escalas de BWS y de Akamizu, para

identificar pacientes con tirotoxicosis severa o tormenta

tiroidea, siendo ésta definida como una puntación mayor de 45 (10)por la primera o ser clasificado en la categoría TS1 y TS2 por

(11)la segunda ; en nuestra serie, 6 pacientes (30%) tuvieron más

de 45 puntos y estuvieron en TS1 o TS2 7 (35%); Trevor et al,

reportan datos similares de 36.7% y 27.3% por BWS y Akamizu

respectivamente. Estos datos sugirieren que la escala de AkTS

podría ser más sensible para el diagnóstico de tormenta tiroidea

en nuestra población, aunque mundialmente la escala de BWS (24)es la más usada .

(18)órganos y sistemas del organismo . (17)Es una entidad más frecuente en las mujeres , en nuestro

estudio representaron el 85% de los casos, con una relación (19,20)mujer: hombre de 5,6:1 similar a la reportada en la literatura ,

(21)aunque series que reportan 2,5:1 .

En la literatura se ha descrito varias escalas para evaluar

pacientes severamente enfermos, APACHE II, qSOFA y SOFA,

también utilizadas en crisis tirotoxica; se ha encontrado que los

clasificados por BWS como de alta probabilidad y AKTS como

TS1 y TS2 son los que tuvieron mayor puntuación en APACHE (26) (27,28)II y qSOFA , no así para SOFA . En nuestro estudio

puntajes altos en el score APACHE II, se relaciona con puntajes

más altos para tormenta tiroidea tanto por BWS como AKTS, lo

En la literatura no se ha encontrado una correlación entre los (22)niveles de T4L y tormenta tiroidea o tirotoxicosis no

(16),complicada a excepción de un estudio realizado en 1980 por

Brooks et al, donde si bien los niveles totales de tiroxina totales

eran similares en pacientes con estas condiciones, los valores

promedios tanto para la fracción dializable de tiroxina total

como para la concentración absoluta de tiroxina libre fueron (25)significativamente mayores en la tormenta tiroidea . En

nuestro estudio, todos los pacientes tenían TSH suprimida pero

los niveles de T4 libre no se relacionaron con mayor

probabilidad de tormenta tiroidea, medida por las escalas y

tampoco se relacionan con la mortalidad. Pudo haber una

relación con niveles de T4 total o T3, pero estas mediciones no

se realizaron a todos los pacientes, por lo que es difícil sacar

conclusiones adicionales al respecto.


Financiación: ninguna

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún tipo

de conflicto de intereses.

mismo ocurrió con la puntuación en qSOFA. Sin embargo, en

nuestro caso es difícil establecer relaciones al respecto dado el

número de pacientes.

Agradecimientos: Los autores agradecen a la Fundación

Clínica Valle del Lili y al equipo del centro de investigación por

su colaboración en el análisis estadístico de los datos, de igual

manera a la Universidad Icesi que en su alianza con Fundación

Valle del Lili permitió la participación de estudiantes en su

realización.

La alteración hepática se ha documentado hasta en el 76% de los (24,29)pacientes , siendo el aumento de las transaminasas el

(30)hallazgo más común , en la cohorte descrita se documentó en

15% de los casos. Se reporta una relación poco significativa (11)entre estas entidades y la presencia de falla renal aguda .

Nosotros encontramos alteración en la función renal en 10%. El (31)compromiso respiratorio, se ha descrito desde 1989 , éste

(32)puede ser por las alteraciones hidroelectrolíticas o falla (33)cardiaca congestiva . El requerimiento de ventilación

mecánica es uno de los factores asociados a mortalidad (21)intrahospitalaria, con OR de 10.67 (6.01–18.94) . En el

presente estudio no es posible llegar a esta conclusión ya que se

encontró una baja mortalidad. No se encontró una relación entre

mayores puntajes de tormenta tiroidea y los días de

hospitalización en cuidado intensivo y sala general, como ha (22)sido reportado en la literatura .

En cuanto al manejo la terapia estándar es la base del

tratamiento, en nuestra serie 50% de los pacientes requirieron (13,14,16)además plasmaferesis, tiroidectomía o ambos , lo cual nos

puede hablar de la severidad de los casos tratados. La

mortalidad en este tipo de entidad oscila entre el 8% y (11,22,34)30% . Para Ono et al, ésta se ha visto asociada a edad >60

años, disfunción del sistema nervioso central al ingreso,

requerimiento de ventilación mecánica, no uso de anti tiroideo o (21)beta bloqueadores . En nuestro caso la mortalidad fue menor,

siendo solo un paciente (5%), con diagnóstico de enfermedad de

graves dos años previos a su ingreso sin consumo de anti

tiroideo en el último año, ingresando en disfunción

multiorgánica y requerimiento de soporte ventilatorio y

vasopresor, fue clasificado por BWS con más de 45 puntos y

TS1 retrospectivamente, con puntajes altos para APACHE II,

SOFA y qSOFA.

En conclusión, la tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea, son

entidades de alta complejidad. En nuestra serie primó el juicio

clínico, antes que las escalas tradicionalmente utilizadas en la

evaluación de pacientes con sospecha de tormenta tiroidea, con

el objetivo de instaurar un manejo oportuno, buscando impactar

en los desenlaces. El presente estudio tuvo limitaciones, como

el bajo número de pacientes y el tratarse de un estudio

retrospectivo, lo cual dificulta establecer relaciones en cuanto a

factores asociados con resultados y pronostico. Sin embargo, es

un primer paso en el conocimiento de esta patología en nuestra

población.

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Metástasis pancreática de cáncer diferenciado de tiroides: manejo multidisciplinario de una entidad poco frecuente

1 1 2 2BIELSKI L ; FARIAS J ; ABELLEIRA E ; PITOIA F


Las metástasis a distancia ocurren en alrededor del 10% de los pacientes con cáncer

diferenciado de tiroides (CDT), y la mitad de éstas serán refractarias al radioyodo.

Existen sitios inusuales de las mismas como sistema nervioso central, hígado, riñones,

piel y glándulas adrenales. Dentro de ellas, las metástasis pancreáticas son

extremadamente infrecuentes, y se describen en la literatura como reportes de casos

aislados. El impacto de las metástasis inusuales en el pronóstico de estos pacientes es

aún desconocido, aunque probablemente sean indicadoras de una mala evolución. En

este artículo, presentamos nuestra experiencia en el manejo de un paciente con CDT

radiorresistente con enfermedad avanzada y progresiva con metástasis en páncreas.

Debido a la escasa casuística de esta entidad, su diagnóstico y tratamiento representan

un desafío y se requiere de un equipo multidisciplinario para su abordaje.


Recibido: 25 de mayo de 2020

Palabras clave:

Endoscopic ultrasound



Metástasis pancreática

Tomografía por emisión de positrones

con 18-fluorodeoxiglucosa

Advanced differentiated thyroid cancer

Radioiodine-refractory

Cáncer diferenciado de tiroides avanzado

Radiorefractariedad


18(PET/TC- FDG)

Ecoendoscopia

Keywords:

Pancreatic metastasis18FDG-PET/CT scan


1Servicio de Endocrinología y Metabolismo, Sanatorio Güemes, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina 2División Endocrinología, Hospital de Clínicas ¨José de San Martín¨, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autónomade Buenos Aires, Argentina

Caso Clínico


A B S T R A C T

Distant metastases occur in around 10% of patients with differentiated thyroid cancer

(DTC), and half of them will be radioiodine refractory. There are unusual sites of distant

metastasis as the central nervous system, liver, kidneys, skin, and adrenal glands.

Among them, pancreatic metastasis is extremely infrequent, and it is described in the

literature as isolated case reports. The impact of unusual metastases in patient prognosis

is largely unknown but probably linked to a worse outcome. In this paper, we present

our experience in the management of a patient with an advanced, progressive, and

radioiodine refractory DTC with pancreatic metastasis. The diagnostic and therapeutic

management of this entity represents a challenging situation and a multidisciplinary

team is required for its approach.

(Figura 3).

Se inició tratamiento con ácido zoledronico 4 mg / mensual para

el manejo de las metástasis óseas. Se decidió en forma conjunta

con los cirujanos de abdomen realizar una ecoendoscopia con

toma de biopsia de una lesión hipoecoica redondeada sólida

homogénea y de bordes definidos de 1,5 x 1,3 cm localizada en

cabeza de páncreas y región periampular. La anatomía

patológica fue compatible con secundarismo de CDT con

inmunomarcación positiva para tiroglobulina, factor de

transcripción tiroideo tipo 1 (TTF-1) y citoqueratina 7


El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) tiene un (1)pronóstico excelente con una sobrevida a 10 años del 85-93% .

Sin embargo, un subgrupo de pacientes (menos del 10%)

presentará metástasis a distancia. Los sitios más frecuentes de (2)las mismas son en pulmones y huesos . Existen sitios inusuales

de metástasis a distancia como sistema nervioso central, hígado,

riñones, piel y adrenales. Dentro de ellas, las metástasis

pancreáticas son extremadamente infrecuentes, siendo

descriptas en la literatura en un bajo número de pacientes como (3-14)reportes de casos . Del subgrupo de pacientes con metástasis

a distancia, aproximadamente la mitad de ellos serán

refractarios al radioyodo, con disminución considerable de la

supervivencia enfermedad específica que suele ser, en (15,16)promedio, de 3 a 5 años. El objetivo de esta publicación es

dar a conocer nuestra experiencia en el manejo de un paciente

con CDT refractario al radioyodo con enfermedad avanzada,

progresiva y sintomática con metástasis pancreática. Debido a

la escasa casuística de esta entidad, el algoritmo diagnóstico y el

manejo terapéutico implican un desafío en nuestra práctica

asistencial.

INTRODUCCIÓN

CASO CLÍNICO Varón de 42 años en seguimiento por un carcinoma papilar

variante clásica. El tratamiento quirúrgico inicial consistió en

una tiroidectomía total y vaciamiento ganglionar central,

radical lateral derecho y de niveles II y III izquierdos. En el acto

quirúrgico se evidenció compromiso de la vena yugular interna

derecha y compromiso anterolateral derecho de tres anillos

traqueales, con necesidad de shaving de los mismos. La

anatomía patológica informó un tumor de 8 cm en el lóbulo

derecho, con infiltración de cápsula y tejidos peritiroideos,

embolias neoplásicas vasculolinfáticas, con metástasis en 11 de

18 ganglios resecados, siendo las de mayor diámetro de 3,3 cm y

4,8 cm latero-cervical derecha e izquierda, respectivamente. 131Recibió una dosis inicial de 150 mCi de I luego de TSH

recombinante humana (tiroglobulina estimulada de 11200

ng/ml y anticuerpos anti-tiroglobulina negativos), con rastreo

corporal total (RCT) que demostró lesiones metastásicas:

pulmonar bilateral, esternón y cresta ilíaca izquierda.

Asimismo, el RCT evidenció un foco de intensa captación en

retroperitoneo superior (Figura 1).

Según el TNM 8 Ed.(17), el paciente presentaba un Estadio II

(T4a N1b M1), con un alto riesgo de recurrencia inicial según la

American Thyroid Association. Posteriormente, para optimizar

la estadificación, se realizó una tomografía por emisión de 18positrones con 18-fluorodeoxiglucosa (PET/TC- FDG) que

evidenció captación en regiones yugulo carotideas bilaterales,

hueco supraclavicular izquierdo, región paravertebral cervical

derecha, mediastino pre vascular y paratraqueal superior

derecho. Además, se observó captación ósea en esternón con

componente de partes blandas con un SUVmáx de 8,6; una

lesión lítica en cuerpo de D12 con SUVmáx de 3,7 y captación

en topografía de cabeza y proceso uncinado de páncreas con

SUVmáx 4,9 sin correlato en TC (Figura 2).

Figura 1. Rastreo corporal total post dosis ablativa de radioyodo. Se objetiva foco de intensa captación de radioyodo en retroperitoneo.

Figura 2. Tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodeoxiglucosa 18(PET/TC- FDG). Hipercaptación en cabeza y proceso uncinado de páncreas

(SUVmáx 4,9).


Figura 3. Inmunomarcación de biopsia de lesión pancreática

Se resolvió que, debido al compromiso metastásico de varios

órganos, el paciente no era candidato a intervención quirúrgica

de la lesión pancreática. A los 10 meses de la cirugía inicial, el

paciente fue sometido a una reintervención quirúrgica cervical

debido a compromiso local sintomático (11 de 18 ganglios

metastásicos, foco mayor de 1,5 cm, con compromiso capsular

ganglionar y de tejidos peri ganglionares).

A los 13 meses del tratamiento inicial, el paciente debutó con

paraplejía e incontinencia urinaria interpretándose el cuadro

como síndrome medular agudo, por lo cual realizó radioterapia

de columna dorsolumbar (2000 Gy), y recibió pulsos de

corticoterapia. Ante la presencia de enfermedad progresiva y

sintomática se mantuvo el uso de glucocorticoides orales y se

inició tratamiento con lenvatinib 24 mg/día. Al mes de su inicio,

presentó diarrea y síndrome mano-pie grado 1 junto a

trombocitopenia grado 3 como efectos adversos, lo que llevó a

una reducción de la dosis del fármaco a 14 mg/día, la que

mantuvo durante los 6 meses subsiguientes. Los efectos

adversos con dicho fármaco se pueden apreciar en la Tabla I.

A los 7 meses de tratamiento con lenvatinib se evidenció

progresión a nivel: i) local (duplicación del tamaño de

adenopatía cervical posterior izquierda y aparición de nuevas

adenopatías mediastinales y lesiones pseudonodulares en la

lodge quirúrgica), ii) óseo (múltiples nuevos focos) y iii)

aparición de una nueva imagen hipodensa de 1,5 cm en

segmentos II/IV del hígado. Ante la presencia de enfermedad

progresiva bajo tratamiento con lenvatinib, se indicó como

segunda línea de tratamiento sorafenib 800 mg por día. A los 30

días de su inicio, el paciente desarrolló un síndrome mano-pie

grado 3 y diarrea grado 2 con necesidad de reducción de la dosis

a 400 mg por día. Los efectos adversos producidos por sorafenib

pueden apreciarse en la Tabla II.

Tabla I. Efectos adversos observados con el tratamiento con lenvatinib.

Tabla II. Efectos adversos observados con el tratamiento con sorafenib

El paciente evolucionó con progresión de la enfermedad con

nuevo compromiso ganglionar, óseo múltiple, hepático,

pulmonar, pancreático, y aparición de nueva metástasis a nivel

renal por lo cual se indicó como tercera línea de tratamiento

pazopanib 800 mg/día. Para el manejo de las metástasis óseas se

indicó denosumab 120 mg/mensual. Finalmente, a 30 meses del

tratamiento inicial el paciente falleció a causa del CDT.


CONCLUSIONES

DISCUSIÓN En la literatura son escasos los reportes de pacientes con

(3-14)presencia de metástasis pancreáticas secundarias a un CDT .

En una revisión reciente se describe que existían tan solo 11

casos publicados desde el año 1991 hasta el 2017. En la mayoría

de estos, el promedio de tiempo para la detección de las

metástasis pancreáticas desde el diagnóstico del tumor fue de 7 (3) 18años . Asimismo, se describe la utilidad del PET/TC- FDG en

forma conjunta con la ecoendoscopia con toma de biopsia para (6,9,14)su correcta identificación . En nuestro paciente, a diferencia

de lo reportado, el diagnóstico de la metástasis pancreática se

realizó tempranamente, a partir de la imagen captante en el

retroperitoneo luego de la dosis ablativa con radioyodo y, al 18igual que lo descripto en la literatura, el PET/TC- FDG y la

ecoendoscopia colaboraron en una correcta identificación de la

etiología de la lesión pancreática. La mediana de la sobrevida

global luego del diagnóstico de la metástasis a distancia

refractaria al radioyodo, en la era pre inhibidores multikinasa (16)(IMK), era de 3 años . Con el uso de IMK, la sobrevida global

descripta en estudios de vida real de nuestro país es del 68% a 14 (18)meses, y la sobrevida libre de progresión de 31,5 meses . Con

el tratamiento con lenvatinib (con o sin otro IMK previo), la

sobrevida global descripta es del 57% a 24 meses y una (19)sobrevida libre de progresión de 13,7 meses .

Las metástasis inusuales suelen ser metacrónicas, sintomáticas 131y refractarias al I . La mediana de sobrevida global desde el

(20)diagnóstico de las mismas es de 24 meses . En el caso de las

metástasis pancreáticas la sobrevida descripta varía entre los

trabajos entre 11 y 32 meses desde el diagnóstico de la (7,8,14)misma. Nuestro paciente presentó una enfermedad

progresiva y sintomática, y su evolución fue tórpida a pesar de la

terapia con diferentes IMK. Probablemente se podría considerar

la presencia de metástasis a distancia en sitios infrecuentes

como marcador pronóstico de mala evolución, como ocurrió en

este caso.

El manejo de las metástasis pancreáticas del CDT representa

una situación clínica desafiante que requiere de un equipo

multidisciplinario para su correcto abordaje. Este caso ilustra 18que el rastreo pos-dosis ablativa, el PET/TC- FDG y la

ecoendoscopia con toma de biopsia e inmunomarcación jugaron

un rol fundamental en su diagnóstico. Las metástasis inusuales

se asocian a peor pronóstico y alta frecuencia de mortalidad. En

el futuro, la identificación de alteraciones genéticas específicas

que puedan ser tratadas con fármacos dirigidos (como

larotrectinib, selpercatinib, etc), probablemente ayudará a

cambiar de manera radical el pronóstico de estos pacientes.

El Dr. Fabián Pitoia es consultor y speaker de Bayer,

Laboratorio Raffo y Grupo Biotoscana. El resto de los autores

no presenta conflictos de interés.

Responsabilidades éticas

Declaración de conflictos de interés

Confidencialidad de los datos.

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los

familiares del paciente. Este documento obra en poder del autor

de correspondencia.

Agradecimientos.

Al Dr. Juan Pablo Santilli de la División Patología, Hospital

Universitario, Fundación Favaloro, por el análisis anatomo-

patológico de las muestras de páncreas y el aporte de las

imágenes histológicas.

A la Dra. Magali Hovsepian del Servicio de PET/TC, Centro de

Diagnóstico TCba, por la colaboración en la interpretación de

las imágenes y orientación diagnostica.

BIBLIOGRAFÍA Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, y Menck HR.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su

centro de trabajo sobre la publicación de datos del paciente.

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20.

“Vigilancia activa encubierta” y los costos de la ausenciade implementación de la “cirugía diferida” en Argentina PITOIA F, SMULEVER A.


La vigilancia activa se considera como una alternativa válida a la cirugía según la

última guía de la Asociación Americana de Tiroides para manejo de pacientes con

diagnóstico de cáncer de tiroides. Por otro lado, la misma guía propone que no se

debieran punzar los nódulos tiroideos menores a 1 cm de diámetro, inclusive aquellos

con un patrón ecográfico sospechoso. Esto es lo que hemos denominado como

“vigilancia activa encubierta”, la cual creemos puede realizarse, siempre y cuando

consideremos las mismas variables que determinan que un carcinoma papilar de bajo

riesgo (CPT) pueda acceder a la “cirugía diferida”, en caso de ser necesario. En nuestro

medio, la tiroidectomía total continua siendo el tratamiento de elección frente al

diagnóstico de cáncer papilar de tiroides, la cual suele asociarse a una elevada

frecuencia de complicaciones post quirúrgicas. En esta investigación, nuestro objetivo

fue comparar los costos de la cirugía (lobectomía y tiroidectomía total) con el de la

vigilancia activa de 10 pacientes hipotéticos con el diagnóstico de un CPT durante 10

años de seguimiento. La cirugía se asoció a costos 3 a 4 veces mayores que el originado

por la vigilancia activa (lobectomía y tiroidectomía total, respectivamente).

Cuando se ofrecen las diferentes alternativas a pacientes con diagnóstico de un CPT de

bajo riesgo, el costo en salud debiera ser tenido en cuenta para balancear las decisiones

correctamente.


Costo

Palabras clave:

Recibido: 13 de diciembre de 2019

Vigilancia activa encubierta


Cirugía diferida

Tiroidectomía total

Revisión: 10 de abril de 2020

Aceptado: 22 de abril de 2020

Microcarcinoma papilar de tiroides


División Endocrinología – Hospital de Clínicas – Universidad de Buenos Aires

Trabajo Orginal


When offering the available alternatives to patients with low risk PTC, health costs

should also be considered to balance the best decision.

Active surveillance is now considered as a valid alternative to surgery by the American

Thyroid Association guidelines for the management of patients with a diagnosis of

papillary thyroid microcarcinoma. On the other side, the same guideline propose that

those thyroid nodules smaller than 1 cm with ultrasonographic suspicious pattern

should not undergo a fine needle aspiration biopsy. This is what we have named as

“undercover active surveillance”, which we believe is feasible to be performed, as long

as we consider all the variables that make a patient an ideal or appropriate candidate for

a “deferred surgery”. In our media, total thyroidectomy continues to be the surgical

treatment of choice for most patients with a diagnosis of papillary thyroid carcinoma

(PTC), which is usually associated to a high rate of post-surgical complications. In this

investigation, we aimed to compare the costs of surgery (lobectomy and total

thyroidectomy) compared with that of active surveillance in 10 hypothetic patients

with a diagnosis of a low risk PTC for a period of 10 years of follow-up. Lobectomy or

total thyroidectomy resulted to be 3 to 4 times higher, respectively, than implementing a

ten year prospective active surveillance.

A B S T R A C T

Keywords:

Undercover active surveillance

Deferred surgery

Thyroidectomy

Papillary thyroid microcarcinoma

Cost

Se definió como carcinoma papilar de bajo riesgo a todo nódulo

con una citología Categoría V o VI de Bethesda, menor a 1,5 cm

de diámetro, sin extensión extratiroidea evidenciada por

La vigilancia activa (VA) de microcarcinomas papilares se

propuso como una alternativa válida a la cirugía en la última

edición de la guía de la Asociación Americana de Tiroides de

manejo de pacientes con carcinoma de tiroides, consistente con

los datos inicialmente publicados por el grupo de Akira (1,2)Miyauchi en Japón . La misma guía también propuso que

aquellos nódulos menores a un cm de diámetro, aún con un

patrón ecográfico sospechoso, no debieran punzarse, con el

objetivo principal de disminuir el diagnóstico epidémico de esta (1)entidad . Esto es lo que FP ha denominado en varios foros

nacionales e internacionales como “vigilancia activa

encubierta”. Por otro lado, los costos de la VA, parecen ser

menores a los generados por el tratamiento quirúrgico en varios (3,4)países . En nuestro país la vigilancia activa comenzó a

(5)implementarse en el año 2014 , pero no existen datos de costos

asociados a las modalidades terapéuticas de carcinomas

papilares de bajo riesgo. En esta investigación, nuestro objetivo

fue comparar los costos de la cirugía (lobectomía y

tiroidectomía total) comparados con el de la vigilancia activa de

10 pacientes hipotéticos con un diagnóstico de carcinoma

papilar de tiroides (CPT) de bajo riesgo durante 10 años de

seguimiento.

MATERIALES Y MÉTODOS

INTRODUCCIÓN ecografía, cN0 y cM0. Se consideró el algoritmo que utilizamos

en nuestro estudio previo de 136 pacientes con CPT de bajo

riesgo a los que se les ofreció tres alternativas: (i) vigilancia (5)activa; (ii) lobectomía o (iii) tiroidectomía total .Se evaluaron

los costos asociados a diferentes situaciones hipotéticas: (i) la

VA de 10 pacientes, considerando que uno de estos se sometería

a una cirugía por presentar un crecimiento tumoral mayor a los 3

mm y/o desarrollo de metástasis ganglionares regionales en el (2,5)seguimiento durante 10 años , (ii) la lobectomía o, (iii) la

tiroidectomía total, en ambos casos con el seguimiento posterior

por 10 años, sin considerar la presencia de respuestas

estructurales incompletas. El cálculo de costos durante el

seguimiento se consideró para la modalidad de VA, la medición

de un perfil tiroideo, ecografía de tiroides con doppler color y

ecografía de partes blandas de cuello. Para la tiroidectomía

total, se consideró una medición anual del perfil hormonal (TSH

y T4l) y marcadores tumorales (tiroglobulina y anticuerpos

antitiroglobulina, aTg) asociados a una ecografía de partes

blandas de cuello en búsqueda de adenopatías sospechosas,

también de manera anual. Para el caso de la lobectomía, se

consideraron los mismos estudios que para la tiroidectomía

total, adicionando el costo de una ecografía de tiroides de

manera anual. No se tuvieron en cuenta los costos hipotéticos

generados por la presencia de efectos adversos post quirúrgicos

ni los determinados por la decisión de ablación con radioyodo.

El costo del reemplazo hormonal se estableció considerando su

requerimiento en la mitad de los pacientes que recibirían

hemitiroidectomía, y en todos los que serían sometidos a la (6)tiroidectomía total. Los precios fueron calculados de acuerdo a

lo reportado por el nomenclador común del Programa de


Atención Médica Integral (PAMI) disponible en:

https://datos.pami.org.ar/dataset/nomenclador y el precio de la

levotiroxina se consultó en: https://www.kairosweb.com,

publicados al momento de escribirse este trabajo (diciembre

2019).

RESULTADOS Con este cálculo aproximado de costos, la cirugía de tiroides

terminará siendo entre 3 a 4 veces más cara que la vigilancia

activa (lobectomía y tiroidectomía total, respectivamente). La

información detallada de los costos aproximados por

procedimiento y la comparación entre las tres opciones se

resumen en las tablas I y II.

Tabla I. Costos de procedimientos diagnósticos, terapéuticos y consultamédica en Argentina según nomenclador PAMI 2019. Datos obtenidos en: https://datos.pami.org.ar/dataset/nomenclador

Tabla II. Comparación entre los costos aproximados de la vigilancia activa versus cirugía inmediata (anual y por diez años), sin considerar efectos adversos post-quirúrgicos

* incluye medición de TSH, T4 libre ** incluye medición de TSH, T4 libre, tiroglobulina y anticuerposanti-tiroglobulina PAAF: punción aspirativa con aguja fina VA: vigilancia activa

* Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), ecografía de tiroides con doppler color y ecografía de partes blandas de cuello ** Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), medición de tiroglobulina (Tg) y anticuerpos antitiroglobulina (aTg) y ecografía de partes blandas de cuello *** Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), medición de Tg y aTg, ecografía de tiroides con doppler color y ecografía departes blandas de cuello HT: hemitiroidectomía. TT: tiroidectomía total. REI: respuesta estructuralincompleta


DISCUSIÓN En el año 2016, inmediatamente después de la publicación de la

guía de la Asociación Americana de Tiroides, emitimos con el

Dr. Miyauchi, nuestra opinión en contra de no realizar la

punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de nódulos tiroideos

menores a un cm de diámetro con un patrón ecográfico (7)sospechoso . En varios foros nacionales e internacionales, FP

denominó al hecho de soslayar la punción aspirativa de estos

nódulos como “una vigilancia activa encubierta”, y más aún,

propuso que si se optara por no realizar el diagnóstico de estos

tumores, se deberían considerar todas las características que

hacen que la VA sea una alternativa inapropiada, ya que de otra (8)manera, podemos estar poniendo en riesgo a nuestro paciente .

Es por eso que en nuestra práctica cotidiana, ante la presencia de

un nódulo menor a 1 cm con un patrón ecográfico sospechoso

(p.ej., marcadamente hipoecogénico, con bordes irregulares y/o

microcalcificaciones), inicialmente analizamos si se trata de un

paciente ideal o apropiado para una “vigilancia activa

encubierta” y le planteamos la opción de someterse o no a la

PAAF, dejando en claro la elevada probabilidad de malignidad (1)(70-90%) . Si se decidiera no realizar la PAAF, evaluaremos al

paciente como si estuviera bajo una vigilancia activa

prospectiva o ̈ cirugía diferida” como también se denominó a la (5,9)VA en EEUU (Figura 1). La VA parece ser poco aceptada en

nuestro medio, solo un 25% de nuestros pacientes evaluados en

forma prospectiva aceptó esta modalidad. Los argumentos

principales fueron: el temor a la progresión de la enfermedad y

el potencial desarrollo de metástasis, a pesar de una exhaustiva (5)explicación de los datos publicados hasta el momento . Sin

embargo, es una alternativa implementable y fácilmente

realizable en centros con experiencia, en la medida en la que el (5)paciente y el entorno permitan el enfoque minimalista .

Figura 1. Algoritmo de decisiones ante un paciente con nódulo tiroideo sospechoso en nuestra práctica


Diversos autores alrededor del mundo han informado sobre los

elevados costos médicos implicados en el diagnóstico y (3,4,11)tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides . El valor

estimado en 2013 para la atención de pacientes diagnosticados

en Estados Unidos después de 1985 fue de USD 1,6 mil

millones y se proyecta que aumente a USD 3,55 mil millones (11)para el año 2030 . En consonancia, investigadores en Japón y

Hong Kong compararon el costo total de la cirugía inmediata y

e l s egu imien to pos tope ra to r io de pac ien te s con (3,4)microcarcinomas papilares durante 10 años con el de la VA .

Encontraron de manera similar a nuestra investigación, que el

costo total en diez años de la cirugía inmediata fue 4,7 a 6,5

veces mayor que el de la VA. Aún más, incluyendo el valor de

una eventual cirugía diferida durante la VA, el costo total de la

cirugía inmediata continuó siendo 4,1 veces más cara que el de

la VA, durante el mismo periodo de tiempo, datos similares a los (3,4)que encontramos en esta investigación .

En nuestro medio, la lobectomía, que debiera ser la cirugía de

elección para tumores intratiroideos menores a 4 cm de (1)diámetro , se aplica poco frecuentemente. En nuestra

experiencia, la mayoría de los pacientes enviados a cirugía por

un CPT de bajo riesgo (el 75% restante que no aceptó la VA),

finalmente recibió una tiroidectomía total. Esta conducta fue

tomada conforme a la preferencia del mismo paciente y/o del

cirujano, o ante nuevas opiniones de otros profesionales

endocrinólogos, que continúan eligiendo a esta modalidad

como de elección frente al diagnóstico de cualquier tumor

tiroideo maligno. La frecuencia de efectos adversos

temporarios o definitivos en los pacientes sometidos a cirugía (10)ascendió a un 24% en este mencionado grupo .

Debe considerarse, que los costos evaluados por el

nomenclador nacional de PAMI, podrían subestimar de manera

importante los costos observados en la vida real en donde el

escenario podría incluir a pacientes con diferentes coberturas de

salud que paguen mayores valores o más aún, considerar que un

porcentaje de pacientes podrían realizar estudios y

procedimientos pagados de manera privada.

En conclusión, la cirugía de tiroides resulta entre 3 a 4 veces más

cara que la vigilancia activa en Argentina. Cuando se ofrecen las

diferentes alternativas a pacientes con este diagnóstico, el costo

en salud debiera ser tenido en cuenta para balancear

correctamente las decisiones, considerando que la modalidad de

VA va asociada a un bajo riesgo de respuesta estructural

incompleta y la cirugía de “rescate” seguirá presentando una

Por otro lado, en este estudio no se consideraron otros

potenciales escenarios que replantearían los costos aquí

presentados. Por un lado, no se tomó en cuenta que los pacientes

más jóvenes al momento del diagnóstico que elijan la vigilancia

activa tendrán un mayor porcentaje de crecimiento tumoral que (12)requerirá cirugía a los 10 años , o que en nuestro medio,

alrededor del 5% de los sometidos a tiroidectomía por

c a r c i n o m a p a p i l a r d e b a j o r i e s g o d e s a r r o l l a r á n (10)hipoparatiroidismo definitivo postoperatorio , asociado a

costos adicionales en relación a su tratamiento. Por lo tanto,

ambas situaciones podrían subestimar los costos originados por

una u otra conducta (VA o decisión quirúrgica).

elevada frecuencia de respuesta excelente, aunque la cirugía sea

“diferida” por algunos años.

Los autores declaran no poseer conflicto de intereses.

Declaración de conflicto de intereses

Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM,

Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka

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11.

12.

Síndrome hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula: reporte de un caso LEDESMA, MV*, GIACOIA, E., SCHIRÓ, L, RODRÍGUEZ P.


El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad causada por la secreción

autónoma excesiva de hormona paratiroidea (PTH) a partir de una o más glándulas.

Puede ocurrir como trastorno aislado, o asociarse a síndromes genéticos/familiares. El

síndrome de Hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT) es una rara variante,

con herencia autosómico dominante que predispone a desarrollar fibromas osificantes

del maxilar, adenomas y carcinomas de paratiroides, tumores renales y uterinos. Está

relacionado con la mutación del gen CDC73. Caso: paciente masculino de 22 años con

madre con HPP normocalcémico; hermana con litiasis renal, insuficiencia renal

crónica, miomas uterinos y epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno

esfenoidal. Consulta por lumbalgia con limitación funcional de un año de evolución. En

lóbulo tiroideo izquierdo (LI) se palpa nódulo de 3 cm. Laboratorio:

hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia. Ecografía tiroidea: imagen nodular

mixta, de 34 x 15 x 19 mm en LI. PAAF con PTH del líquido de punción >36390 pg/ml,

con tiroglobulina y antitiroglobulina negativas. Centellograma paratiroideo con

99mTc-MIBI: captación en región inferior de LI compatible con presencia de tejido

paratiroideo. A los 2 meses, intercurre con fractura patológica de cadera derecha por

trauma leve. Se indica hidratación amplia, pamidronato (EV). Se realiza

paratiroidectomía inferior izquierda: adenoma paratiroideo sin invasión perineural,

invasión capsular ni vascular, índice de proliferación KI67 <2%. Laboratorio

postoperatorio con mejoría de parámetros. Se efectuó artrodesis de cadera con buena

evolución. Estudios genéticos para mutación del gen CDC73: positivo, heterocigota,

variante c.1242delA (G416AfsX12), confirmando la sospecha diagnóstica inicial de

HPT-JT. Ante un cuadro de hipercalcemia con gran impacto clínico asociado a fractura

patológica en un paciente joven es importante descartar el PHPT de origen

genético/familiar como MEN y HPT-JT. El examen genético sumado al contexto

clínico y anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un diagnóstico y el

manejo óptimo de estos pacientes.



Hiperparatiroidismo

Síndrome hiperparatiroidismo-tumor

Palabras clave:

Aceptado: 8 de mayo de 2020

de mandíbula


Recibido: 30 de setiembre de 2019


Servicios de Endocrinología y Bioquímica. Hospital Nacional Prof. A. Posadas. Buenos Aires.

Caso Clínico


His sister with renal lithiasis, chronic renal failure, uterine fibromyoma and recurrent

epistaxis secondary to ossifying fibroma in the sphenoid sinus. The patient reports one

year of lumbar and right flank pain that impairs mobility. A firm palpable nodule of

approximately 3 cm in the left thyroid lobe was found. Laboratory: primary

hyperparathyroidism with hypercalcemia. Thyroid ultrasonography: partially cystic

nodule in thyroid left lobe, with heterogeneous echogenicity, regular margins, 34 x 15 x

19 mm sized, intranodular and peripheral vascularity. US-guided FNA, PTH

measurement in FNA fluid >36390 pg / ml. 99mTc-MIBI Parathyroid Scintigraphy:

Focal Uptake in the lower region of the left thyroid lobe consistent with a presence of

parathyroid tissue. 2 months later, the patient suffered a pathologic right hip fracture

following minor trauma. Extensive hydration and IV Pamidronate 90 mg were needed

for treatment of hypercalcemia. Left Lower Parathyroidectomy was performed.

Pathological anatomy: Parathyroid adenoma 3 x 1.5 cm, 5 g Weight, without perineural

invasion, necrosis areas, capsular or vascular invasion. KI67 proliferative index <2%.

Post-surgical laboratory with improvement of parameters. Hip arthrodesis was

performed with good evolution. After CDC73 gene mutational analysis (HRPT2):

positive result, heterozygous, variant c.1242delA (G416AfsX12), with parafibromin

deficiency, the initial diagnosis of HPT-JT was confirmed. Conclusions: When

symptomatic hypercalcemia with large clinical impairment and pathological fracture in

a young patient is present, genetic/ familial origin should be recognized including MEN

and HPT-JT syndrome. Gene mutation testing in a clinical and anatomopathological

context is of great help to establish the diagnosis and optimal management in these

patients.

Primary hyperparathyroidism (HPP) is a metabolic disease caused by autonomous

parathyroid hormone (PTH) overproduction from one or many parathyroid glands. It

usually occurs as the result of an isolated disorder or it can be part of familial syndromes

including multiple endocrine neoplasia and the hyperparathyroidism-jaw tumor

syndrome (HPT-JT). HPT-JT is a rare autosomal dominant condition, characterized by

HPP due to parathyroid adenomas or carcinomas, multiple jaw ossifying fibromas and

renal and uterine tumors. It results from germline inactivating mutations of the CDC73

gene. Case: A 22-year-old male. Family history: mother with normocalcemic HPP.

A B S T R A C T

Hyperparathyroidism

Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome

Keywords:

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad

metabólica común causada por la secreción autónoma excesiva

de hormona paratiroidea (PTH) a partir de un adenoma

paratiroideo benigno solitario (85-90%), o por más glándulas

(hiperplasia) (10-15%) y muy raramente por carcinoma (1,2)paratiroideo (1-5%) . No hay datos epidemiológicos

argentinos sobre HPP (3). (1,4,5,6)El 95% de los casos de HPP son esporádicos y el 5% son

formas hereditarias que pueden ser sindrómicas cuando ocurren

junto con otros tumores endocrinos o no endocrinos, como ser,

neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tipo 2A

( M E N 2 A ) , t i p o 4 ( M E N 4 ) y e l s í n d r o m e d e

hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT).

Alternativamente, puede presentarse como un trastorno aislado

(no sindrómico), que se repite en los miembros familiares

afectados, hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), HPP

INTRODUCCIÓN severo neonatal (NSHPT) y HPP aislada familiar (FIHPT). A

diferencia del NSHPT, que muestra patrón de herencia

autosómico recesivo, todos los trastornos hiperparatiroideos

mencionados anteriormente tienen una herencia autosómica (4,7)dominante . El HPP sindrómico y hereditario a menudo se

(1,7,8)asocia con múltiples tumores paratiroideos .

El HPT-JT es una rara variante familiar, se debe a mutaciones

del gen CDC73, ubicado en el cromosoma 1q25-q31, que

codifica parafibromina. Se caracteriza por HPP (80%),

adenomas (76%) y carcinomas de paratiroides (15%), fibromas

osificantes múltiples del maxilar y mandíbula (30%), tumores (1,7,8,9)renales y uterinos . Se requiere un alto índice de sospecha

para el diagnóstico y el manejo adecuado. No se cuenta con

datos nacionales publicados de casos de HPT-JT, por lo que

resulta de interés la presentación de este caso clínico de una

patología infrecuente.


UCSC hg19 y se analizó la variante de secuencia familiar

conocida. Se informaron alteraciones de la secuencia según las

pautas de nomenclatura de la Sociedad de Variación del

Genoma Humano (HGVS). El resultado fue positivo para el

estudio de la mutación germinal del Gen CDC73, heterocigota,

variante c.1242delA (G416AfsX12) (Tabla II), confirmando la

sospecha diagnóstica inicial de HPT-JT. Esta supresión provoca

un desplazamiento del marco que comienza con el codón

Glicina 416, cambia este aminoácido a un residuo de alanina y

crea un codón de parada prematura en la posición 12 del nuevo

marco de lectura, denotado p.Gly416AlafsX12. Esta mutación

específica variante c.1242delA no fue encontrada en la (5,10,11,12)bibliografía consultada .

CASO CLÍNICO Paciente masculino de 22 años con antecedentes familiares de

madre con h iper tens ión a r te r ia l asoc iado a HPP

normocalcémico. Hermana con litiasis renal, insuficiencia renal

crónica, antecedentes de una muerte fetal, miomas uterinos y

epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno esfenoidal.

Consultó por lumbalgia con limitación funcional y dolor en

flanco derecho de un año de evolución. Al examen físico

presentaba FC 64 lpm, TA 130/80 mmHg. En LI tiroideo se

palpaba un nódulo de 3 cm de consistencia aumentada.

Laboratorio: PTH 1172 pg/ml (vn 12-88), Ca 17.5 mg/dl (vn

8.6-10.2), P 2.9 mg/dl (vn 2.5-4.5), Mg 1.6 mg/dl (vn 1.6-2.6),

FAL 816 U/L (vn 35-105), FAO >128 U/L (vn 8.6-20.1),

25(OH)D 33 ng/ml (vn mayor a 30) (Tabla I). El screening para

MEN resultó negativo, al excluirse otras endocrinopatías con

prolactinemia normal, glucemia e insulinemia normales,

metanefrinas negativas, IGF1 y GH normales, calcitonina

normal, otros ejes hormonales normales, ausencia de tumores

adrenales o digestivos. Ecografía tiroidea con imagen nodular

mixta, sólida líquida, heterogénea, de bordes definidos, de 34 x

15 x 19 mm en LI con vascularización mixta. Centellograma

paratiroideo con 99mTc-MIBI (Fig. 1): captación en región

inferior de LI tiroideo compatible con presencia de tejido

paratiroideo. Punción aspiración con aguja fina (PAAF): se

drenaron 4 ml de líquido, Bethesda I. PAAF con PTH del líquido

de punción >36390 pg/ml, con tiroglobulina y antitiroglobulina

negativas. ECG: ritmo sinusal, FC 50. QTc 365 mseg.

Informe anatomopatológico: adenoma paratiroideo de 3 x 1.5

cm, peso 5 gr. No presentaba invasión perineural, áreas de

necrosis, invasión capsular ni vascular. Inmunomarcación:

Índice de proliferación KI67 <2%. En la República Argentina

no está disponible la tinción de parafibromina, no pudo

derivarse a otros países la muestra. Laboratorio: PTH 26 pg/ml,

Ca 9.9 mg/dl, P 4.4 mg/dl, Mg 1.7 mg/dl, FAL 146 U/L, FAO 32

U/L, Vit D 46 ng/ml (Tabla I). En tratamiento con calcio,

calcitriol, citrato de magnesio, Vit D3, se realizó artrodesis de

cadera con buena evolución. Se realizaron estudios genéticos

para mutación del gen CDC73 (HRPT2). La muestra de sangre

en EDTA del paciente fue enviada al laboratorio GeneDx, en

Estados Unidos. Se realizó el estudio del ADN genómico,

amplificándose por PCR y mediante la secuenciación de ácidos

nucleicos por electroforesis capilar. La secuencia bidireccional

se ensambló, se alineó con las secuencias de genes de referencia

basadas en la construcción de genoma humano GRCh37 /

A los 2 meses, intercurrió con fractura patológica de cadera

derecha por trauma leve. TAC de pelvis: múltiples imágenes

hipodensas que respetan la cortical en el espesor de ambos

fémures e ilíacos, quistes óseos. Trazo de fractura sin

desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso

ilíaco derecho (Fig. 2). Radiografía del cráneo y panorámica de

mandíbula sin particularidades. Se indicó tratamiento con

hidratación amplia y pamidronato 90 mg endovenoso. Se

realizó paratiroidectomía inferior izquierda con exploración

bilateral de cuello y medición de PTH intraoperatoria con

descenso >50%. Evolucionó son síndrome de hueso

hambriento.


Tabla I. Laboratorios

FAL: fosfatasa alcalina, FAO: fosfatasa alcalina ósea.

Figura 1: Centellograma paratiroideo 99mTc-MIBI.

Captación en región inferior de lóbulo tiroideo izquierdo compatiblecon presencia de tejido paratiroideo

Figura 2. Reconstrucción 3D de tomografía de pelvis

Trazo de fractura sin desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso ilíaco derecho


DISCUSIÓN Los síndromes familiares de HPP representan del 2 al 5% de los

casos. Son causados por mutaciones genéticas de la línea

germinal y se asocian a tumores endocrinos y no endocrinos.

Incluyen a MEN1, MEN2A, MEN 4 y el hiperparatiroidismo (4,7,8,13,14)asociado a tumor de mandíbula (HPT-JT) . La secreción

excesiva y desregulada de PTH en las formas hereditarias de

HPP se relaciona con la inactivación de genes supresores de

tumores (MEN1, MEN4, FIPHT y HPT-JT) o la activación de

oncogenes con un aumento de proliferación celular (MEN2A) o

la desregulación del punto de ajuste de calcio con pérdida del

control de retroalimentación normal sobre la secreción de PTH (13)(FHH y NSHPT) .

HPT-JT es una enfermedad extremadamente rara. No se cuenta

con datos nacionales ni internacionales de prevalencia de esta

patología. La literatura disponible incluye solo informes de

casos, series de casos y estudios retrospectivos de muestras (3,13,14)pequeñas .

El HPP es el principal hallazgo del síndrome HPT-JT y se (13,14)encuentra en casi el 100% de los portadores . La

hipercalcemia, sus complicaciones y la enfermedad ósea son las (13)principales causas de mortalidad y morbilidad . El HPP en

HPT-JT generalmente es causado por un solo adenoma

paratiroideo benigno (70-76%) o debido a carcinoma (13,14,15)paratiroideo (15-21.6%) . Iacobone y sus colegas

informaron que el 11.8% de su cohorte tuvo carcinoma

paratiroideo y una extensa revisión de la literatura de ese estudio

reveló que la prevalencia de carcinoma paratiroideo fue del (13) (6)18,7% , siendo en la revisión de Mehta del 37.5% . En caso de

sospecha de carcinoma paratiroideo en HPT-JT, se recomienda

la exploración bilateral del cuello y la resección en bloc del

tumor y la hemitiroidectomia ipsilateral en bloque de tumores (6,13,14,16, 18)paratiroideos sospechosos . Debido a la hipercalcemia

severa con fractura patológica de cadera en nuestro paciente se

realizó la paratiroidectomía total del adenoma con exploración

bilateral del cuello, sin necesidad de resección en bloque al no

tener características infiltrantes.

El HPT-JT es un síndrome autosómico dominante causado por

la mutación inactivante de la línea germinal del gen Cell

Division Cycle 73 (CDC73 o HRPT2), en el cromosoma (6,13,15)1q31.2, que codifica la proteína parafibromina . Se

caracteriza por penetrancia incompleta y expresión variable,

pueden presentar diferentes fenotipos que incluyen cáncer de

paratiroides aparentemente esporádico, hiperparatiroidismo

familiar aislado (FIPHT) con o sin cáncer de paratiroides o (14,15)expresión completa de HPT-JT .

A pesar de la nomenclatura del síndrome, los tumores de la

mandíbula (fibromas osificantes) son poco frecuentes (25-

30.5%), lo que puede contribuir al subdiagnóstico del HPT-JT.

Son tumores benignos, que pueden ser bilaterales/multifocales

La remisión se define como la normalización postoperatoria de

los niveles séricos de calcio y de PTH durante más de 6 meses (6,14)después de la paratiroidectomía . Consideramos por lo tanto a

nuestro paciente en remisión, luego de tres años de seguimiento

postquirúrgico, con buena evolución. Debido al riesgo de (13)recurrencia, se recomienda controles de por vida .

Conflicto de intereses: Los autores no presentan conflictos de

interés.

con tendencia a reaparecer y crecer. Son radiolúcidos y deben

diferenciarse por los tumores pardos asociados con HPP grave (13,14,15).

El análisis de la línea germinal CDC73 se debe realizar en casos

de HPP familiar con antecedentes de HPT-JT, histología

paratiroidea quística, atípica y/o maligna, niños con fibromas

osificantes del maxilar, HPP con inicio joven (<40 años), y en

HPP con ausencia por inmunohistoquímica de tinción nuclear (13)de parafibromina . Las pruebas genéticas son útiles para

evaluar el riesgo de desarrollar carcinoma paratiroideo; tumores

asociados (tumores renales y uterinos); implementación del

tratamiento apropiado; así como asesoramiento y vigilancia (5,8,11,13,17)genética familiar . En nuestro paciente se confirmó el

diagnóstico de HPT-JT por el estudio bioquímico y genético, sin

presencia de otros tumores asociados.

Otras manifestaciones del HPT-JT incluyen tumores uterinos

benignos y malignos (57.3-75% de las mujeres afectadas) y

anomalías renales (13.3-20%); hamartomas, quistes, (13,15)adenocarcinomas y, raramente, tumor de Wilms .

En conclusión, ante un cuadro de hipercalcemia sintomático

con gran impacto clínico asociado a fractura patológica en un

paciente joven es importante descartar el HPP de origen

genético/familiar como MEN, y el síndrome de HPT-JT. El

e x a m e n g e n é t i c o s u m a d o a l c o n t e x t o c l í n i c o y

anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un

diagnóstico oportuno y el manejo óptimo de estos pacientes

para evitar la morbilidad y la mortalidad de HPT-JT. Pacientes

con este síndrome deben continuar en seguimiento de por vida,

debido a la tendencia a recurrencia de lesiones paratiroideas, y a

la posibilidad de desarrollar carcinoma de paratiroides, así

como otros tumores descriptos en esta entidad (útero, riñón). El

diagnóstico genético es de suma importancia, ya que define las

características de seguimiento de estos pacientes e identifica a

familiares portadores de la mutación, lo cual incidirá en el

consejo genético y screening para detección de tumores y su

temprano tratamiento.

Responsabilidades éticas: Para esta publicación se contó con

el consentimiento informado del paciente.

Agradecimientos: Al Dr. William Simonds y equipo por la

realización del estudio genético.

Tabla II: Resultado de estudio genético gen CDC73: POSITIVO.

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Importancia de la reclasi�cación postparto de la diabetesgestacional para prevención de las complicacionesa mediano y largo plazo.OLMEDO SOSA MV*, BARAN JD, ARANGUREN M, BOQUETE HR.


Las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional (DG) tienen un alto riesgo de

presentar alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado luego del embarazo. Se han

identificado diferentes factores que pueden incrementar este riesgo, y a su vez justificar

la mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Si bien existen

recomendaciones para la reclasificación, una importante proporción de estas mujeres

no son estudiadas. Además, el modo y la frecuencia con que deben ser evaluadas, son

objeto de discusión. Por otro lado, diferentes estudios han demostrado que el desarrollo

de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) puede posponerse o evitarse mediante cambios en el

estilo de vida y/o con tratamiento farmacológico, lo cual propone grandes desafíos en la

práctica clínica.




Recibido: 16 de abril de 2020



Unidad de Endocrinología, Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, CABA, Argentina.

Monografía


A B S T R A C T

Women with a history of gestational diabetes have a high risk of persisting with

carbohydrate metabolism abnormalities after delivery. Different factors have been

identified as increasing this risk and at the same time justified the greater probability of

developing a cardiovascular disease. Although there are recommendations for the

reclassification, a significant proportion of these women are not studied. In addition, the

way and frequency with which they should be evaluated are subject of discussion. On

the other hand, different studies have shown that the development of DM2 can be

postponed or avoided by changes in lifestyle and / or pharmacological treatment, which

poses challenges in clinical practice.

Esta monografía tiene como objetivo evaluar las distintas

recomendaciones y la efectividad de la reclasificación post

parto, así como la incidencia, factores de riesgo y medidas

preventivas para el desarrollo de DM2. Además, se analizará el

riesgo de enfermedad cardiovascular (RECV) que estas

pacientes presentan.

Clásicamente la DG se ha definido como la intolerancia a los

hidratos de carbono de gravedad variable, iniciada o reconocida (2, 3)por primera vez durante el embarazo .

Ÿ HbA1c ≥ 6,5%.

DIABETES GESTACIONAL

DEFINICIÓN Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

En el año 2010, la IADPSG (International Association of

Diabetes and Pregnancy Study Groups), recomendó un cambio (4)en la definición clásica . Se propuso dividir a la entidad en dos

grupos: el primero, diabetes manifiesta o pre gestacional (DPG)

y el segundo, DG. Se determinó como DPG al cuadro en que la

paciente cumple con alguno de los siguientes criterios en su

primer control, especialmente cuando este fue anterior a las 20

semanas de gesta:

INTRODUCCIÓNLas mujeres con DG presentan un riesgo hasta 7,5 veces

superior de desarrollar DM2 luego del embarazo, comparadas (1)con mujeres sin antecedentes . Se encuentran en discusión

diferentes recomendaciones para la reclasificación del

metabolismo hidrocarbonado luego del parto, aun sin consenso

general. Existe evidencia que el desarrollo de DM2 puede

prevenirse o retrasarse mediante diferentes terapéuticas. Por lo

tanto, realizar una reevaluación temprana, permite identificar

las pacientes con mayor vulnerabilidad, que serían beneficiadas

con la implementación de estas medidas.

Ÿ Glucemia plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dL (7

mmol/L).

Ÿ Glucemia aleatoria ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) que se

confirma posteriormente con una GPA o una HbA1c (2)elevada .


Actualmente la prevalencia de la DG a nivel mundial varía entre (5)1 a 25% según la población estudiada . Parte de esta

variabilidad se debe a que existen diferentes valores glucémicos

propuestos para el diagnóstico de DG, dependiendo de cuál

sociedad se considere al momento de la evaluación (tabla 1).

FISIOPATOLOGIA

Existen por lo menos 3 causas posibles que producirían

disfunción de las células β pancreáticas en pacientes con DG, las

cuales, a su vez, podrían explicar las alteraciones en el (6)metabolismo hidrocarbonado luego del parto .

En primer lugar, algunas mujeres pueden tener el diagnóstico de

diabetes mellitus tipo 1 (DM1) durante la gesta. Mucho menos

frecuente, es que presenten variantes genéticas, como los

diferentes subtipos de “diabetes del adulto de instauración en la (7)juventud” (MODY Maturity Onset Diabetes of the Young) .

Por último, se encuentran las causas más frecuentes por las que

se producen los defectos de las células β, como son la obesidad y (6)la resistencia crónica a la insulina .

(8)Kim postula que la DG es consecuencia de una alteración en la

sensibilidad y secreción de insulina ya presente antes del

embarazo, y que, frente a factores metabólicos temporales,

sumados a los hábitos de la paciente, determinan el

metabolismo glucémico postparto (Figura 1).

Tabla 1. Criterios de diabetes gestacional según diferentes sociedades

RECOMENDACIONES

Si bien es mundialmente aceptada la importancia de una nueva

evaluación al finalizar el embarazo en pacientes con DG, existe

falta de consenso sobre indicaciones precisas para la

reclasificación postparto. Las diferentes recomendaciones por

las distintas sociedades se exponen en la Tabla 3. En general se

recomienda realizar una GPA antes del alta hospitalaria para

excluir una hiperglucemia persistente en el puerperio (11, 12, 13, 14)inmediato .

La reclasificación postparto en las mujeres con DG es de gran (9)importancia y los motivos se describen en la Tabla 2 :

(11)La SAD (Sociedad Argentina de Diabetes) considera

clasificar a la paciente según los resultados que se muestran en el

algoritmo diagnostico en la Figura 2. (12)La ADA (American Diabetes Association) en la guía del 2018 ,

(10)La OMS (Organización Mundial de la Salud) enfatiza en

realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con

75 gr de glucosa luego de haber transcurrido por lo menos 6

semanas de la finalización del embarazo. Cabe destacar que la

OMS no considera una GPA en el periodo de post parto

inmediato, ni proporciona recomendaciones para el

seguimiento luego de la reclasificación.

RECLASIFICACIÓN DE LA DIABETES

GESTACIONAL. JUSTIFICACIÓN

1. Identificar mujeres con alto riesgo de desarrollar DM2 en el futuro.2. Retrasar o prevenir el desarrollo de DM2 mediantes cambios de estilo de vida o tratamiento farmacológico.3. Pacientes que poseen RECV elevado y las intervenciones pueden reducir la aparición de complicaciones.4. Reducir el riesgo de pérdida temprana del feto y malformaciones congénitas en futuros embarazos.


Tabla 2. Reevaluación luego del parto en mujeres con diabetes gestacional. La guía NICE (National Institute for Health and Care

(13)Excellence) del año 2015 se diferencia de las anteriores ya que

incorpora la utilización de HbA1c como herramienta

diagnostica para la reclasificación posterior, siempre que se

realice mediante un método estandarizado. Otra diferencia

fundamental de la guía, es que no recomienda solicitar

rutinariamente una PTOG.

Las Guías de Diagnóstico y Tratamiento de Diabetes (14)Gestacional: ALAD 2016 , sugieren la realización de una

PTOG a las 6 semanas post parto, sólo en aquellas mujeres que

presenten un metabolismo glucémico alterado en el puerperio

inmediato. Cabe destacar que, si bien la guía ALAD 2016 refiere (13)adaptarse a la Guía NICE 2015 , la misma no recomienda la

HbA1c para el diagnóstico de DG, herramienta fundamental en

esta última. En cuanto al seguimiento, sugieren repetir la PTOG

sólo en aquellas pacientes con alguna alteración, no

siendoclaras las recomendaciones para las mujeres con

metabolismo glucémico normal. (12)Por otro lado, la guía de la ADA 2018 recomienda la PTOG

sobre la HbA1c al momento de la reclasificación posparto,

debido a que esta última, en los primeros meses postparto,

puede estar disminuida por el aumento del recambio de glóbulos

rojos relacionado con el mismo embarazo, o por la hemorragia

en el momento del parto. Del mismo modo, se enfatiza que la

PTOG es más sensible para detectar cualquier alteración en el

metabolismo hidrocarbonado. Estas diferencias en las

recomendaciones entre las distintas sociedades podrían

justificarse debido a que no se han realizado estudios que

comparen la sensibilidad y la especificidad de las diferentes (2)estrategias .

sugiere efectuar la reevaluación postparto mediante la PTOG

entre 4-12 semanas y la misma debe repetirse cada 1-3 años. La

frecuencia de las futuras pruebas dependerá de otros factores de

riesgo. Las mismas podrían realizarse con cualquier método (12)recomendado (HbA1c, GPA o PTOG) .


Figura 2. Algoritmo diagnóstico SAD 2008

11Adaptado de Faingold y col

En la Argentina, en un estudio realizado en la Unidad de

Endocrinología del Hospital General de Agudos Dr. T. (16)Álvarez , se evaluaron 263 historias clínicas de mujeres con

diagnóstico de DG que habían sido atendidas en los últimos 3

años. Sólo el 33% de las pacientes fueron reevaluadas y

reclasificadas, en su mayoría, luego de que se las citara

telefónicamente en varias oportunidades y otorgándoles gran

flexibilidad en la atención médica. No se encontraron

diferencias entre las diferentes variables sociales que justifiquen

la falta de reclasificación.

EFECTIVIDAD

Si bien todas las sociedades recomiendan la reclasificación post

parto, la misma no llega a ser realizada en un gran porcentaje de

pacientes. (15)Un metaanálisis realizado por Tovar y col. , evidenció que el

porcentaje de reclasificación post parto de las mujeres con

antecedentes de DG era del 34% al 61%, y que el tiempo

transcurrido entre el parto y la reevaluación fue mayor de lo

recomendado en la mayoría de los estudios analizados. Los

factores predictores para realizarla fueron: edad avanzada,

primíparas y mayor nivel socio-económico o educacional.

También se observó mayor frecuencia de reclasificación en las

mujeres tratadas con insulina, con antecedentes familiares de

DM2 y en aquellas que realizaron la consulta a las 6 semanas (15)post parto .

P E R S I S T E N C I A D E A LT E R A C I O N E S E N E L

METABOLISMO HIDROCARBONADO

PREVALENCIA

La prevalencia de las alteraciones del metabolismo glucémico

luego del embarazo presenta gran variación dependiendo, entre

otras variables, de los criterios diagnósticos utilizados para DG, (17)el tiempo de seguimiento y la población estudiada . Kitzmiller

y col., analizaron más de 20 estudios observacionales de

diferentes regiones incluyendo Norteamérica, Europa, Asia y (9)Oceanía . El tiempo de seguimiento luego del parto varió en los

diferentes ensayos, desde 6 semanas a 15 años. La prevalencia

de alteración en mujeres que padecieron DG fue la siguiente:

glucemia alterada en ayunas (GAA): 0.5-9.4%. Tolerancia a la

glucosa alterada (TGA): 7-29% y DM: 3-37%.

En el estudio realizado en la Unidad de Endocrinología del (16)Hospital Dr. T. Álvarez , del total de las 83 pacientes incluidas,

81.6% presentaron PTOG normal, mientras que el 17.9%

presentaron alguna alteración glucémica (TGA: 9, GAA: 2,

TGA y GAA: 2 y DM2: 1).

FACTORES DE RIESGO

Existen factores independientes asociados con el desarrollo de

alteración en el metabolismo glucémico luego del parto en

mujeres con DG, entre los que se han descripto: el grado de

hiperglucemia durante el embarazo (siendo la GPA la que

muestra la asociación más fuerte comparada con otras (18) (19)variables) , el índice de masa corporal previo al embarazo , el

(20)requerimiento de tratamiento con insulina , la edad (21) (22)gestacional y la etnia .

Si bien los antecedentes familiares de DM2, la edad materna y la

multiparidad se encuentran relacionados con el desarrollo

futuro de DM2, los resultados en diversos estudios son (23, 24)inconsistentes . Por otra parte, se observó que la lactancia

materna se asocia con mejores índices glucémicos en el período (25)postparto temprano .

Las pacientes con DG habitualmente presentan mayor RECV, (26)como hipertensión arterial (HTA) y dislipidemia . Otro factor

muy importante a considerar es el síndrome metabólico (SM), el

cual se encontró con una prevalencia de hasta 3 veces superior (27)en mujeres con antecedentes de DG . Además, se debe

considerar que los pacientes diabéticos tienen un RECV de 2 a 4

veces mayor que la población general. En cuanto al desarrollo

de enfermedad cardiovascular (ECV), diversos estudios han

demostrado que una historia de DG aumenta el riesgo de la

misma, y a su vez, estaría relacionado con la progresión a (28 29) (30)DM2 . Sin embargo, Goueslard y col. , demuestran que la

mayor tasa de ECV en mujeres con DG sería independiente al

desarrollo posterior de DM2. Los autores diseñaron un estudio

retrospectivo donde evaluaron mujeres con y sin antecedentes

de DG, por un periodo de seguimiento de 7 años. Sólo el 2% de

las pacientes con DG desarrolló DM posterior. La angina de

RIESGO CARDIOVASCULAR EN MUJERES CON

DIABETES GESTACIONAL PREVIA


La bibliografía actual propone que las mujeres con antecedentes

de DG presentan un mayor RECV, sin dilucidarse todavía, si es

sólo por dicho antecedente o por su progresión a DM2. Además,

estas mujeres presentan con mayor frecuencia HTA, obesidad y

dislipemia. Un enfoque inicial del manejo del RECV, debería

basarse en reducir la progresión a DM2, así como minimizar

otros factores de riesgo, como los componentes del SM.

P R E V E N C I O N D E A LT E R A C I O N E S E N E L

METABOLISMO HIDROCARBONADO LUEGO DE

DIABETES GESTACIONAL

Tanto el estudio TRIPOD (Troglitazone in Prevention of (31)Diabetes) , como el posterior ensayo PIPOD (Pioglitazone in

(32)Prevention of Diabetes) , demostraron que tanto la

Troglitazona, como la Pioglitazona fueron eficaces para

disminuir la incidencia de DM2 en pacientes con antecedentes

de DG. Los autores justificaron dichos resultados, por la

probable reducción de la insulino-resitencia mediante la

utilización de estos fármacos. Cabe mencionar que la

Troglitazona fue retirada del mercado por hepatotoxicidad.

Existen diferentes estrategias para la prevención de DM2 en

pacientes con antecedentes de DG. Entre ellas merecen

destacarse, la implementación de un estilo de vida saludable,

incluyendo plan alimentario y actividad física regular, la

promoción de lactancia materna, así como, la incorporación de

farmacoterapia.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP: Diabetes (33)Prevention Program) , ha sido uno de los mayores estudios

pecho y el infarto de miocardio fueron significativamente más

frecuentes en el grupo con DG, no encontrando una mayor

probabilidad de accidente cerebrovascular. El estudio concluye

que el antecedente de DG debe ser considerado como factor

independiente de riesgo para ECV.

Existen limitados ensayos clínicos aleatorizados que hayan

estudiado la efectividad de diferentes fármacos en la prevención

de DM2 en mujeres con antecedentes de DG.

Se analizaron los resultados de las mujeres con y sin (34)antecedentes de DG de este mismo estudio , y se observó que

los cambios en el estilo de vida fueron igualmente efectivos en

la reducción del riesgo de DM2 en mujeres con y sin

antecedentes de DG. Curiosamente, la MTF fue más efectiva en

mujeres con un historial de DG que sin él (50% versus 14%, (34)respectivamente) (Figura 3) . Por lo tanto, la MTF podría ser

particularmente efectiva para reducir el riesgo de DM2 en (34)mujeres con antecedentes de DG .

diseñados para demostrar la efectividad de la intervención del

estilo de vida, con dieta y ejercicio, en disminuir la incidencia de

DM2. Este ensayo de intervención aleatorizado, multicéntrico,

incluyó 3234 personas obesas con GAA y/o TGA, las mismas

fueron divididas en tres grupos: 1) recomendaciones habituales

sobre estilo de vida más metformina (MTF) 850 mg dos veces

por día; 2) recomendaciones habituales sobre estilo de vida más

placebo; 3) programa intensivo para modificar el estilo de vida,

que consistía 150 minutos de actividad física por semana con el

objetivo de pérdida de peso del 7%. Se observó una reducción

de la incidencia de DM2 en un 58% en el grupo de intervención

intensiva en modificaciones en el estilo de vida, y en un 31% en

el grupo que recibió MTF, en comparación con el grupo de

placebo.

CONCLUSION Las mujeres con antecedentes de DG, tienen mayor riesgo

postparto de presentar cualquier tipo de alteración en el

metabolismo hidrocarbonado, incluyendo el desarrollo de

DM2.

En la actualidad existe discrepancia sobre el momento y forma

de realizar la reclasificación entre las distintas sociedades. En

Argentina se siguen las directrices de la SAD, no existiendo

hasta la actualidad, estudios epidemiológicos representativos

que demuestren la tasa de mujeres que realizan la reclasificación

postparto ni su progresión a DM2.


Resulta fundamental que la reclasificación de estas mujeres sea

considerada como la oportunidad de poder identificar

tempranamente una alteración en el metabolismo glucémico y

desarrollar medidas preventivas para evitar el desarrollo de

DM2 y sus complicaciones, considerando que la epidemia de

DM2 continúa en aumento, en particular en los países en

desarrollo.

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34.

¿Dos pandemias relacionadas? Obesidad y Covid-19

1 2 3MARTÍNEZ. V *, VIGGIANO. J , GUZMÁN G


La COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por el nuevo coronavirus,

SARS-CoV-2, cuya rápida propagación lo han convertido en una pandemia. El

confinamiento y las medidas restrictivas para evitar la propagación parecen ser un

sustrato para empeorar el problema de la obesidad en la población mundial, al aumentar

la disponibilidad de ciertos alimentos y elevar las horas de inactividad física.

Si bien, COVID-19 puede afectar a cualquier persona, se han identificado factores que

aumentan el riesgo de enfermedad severa y mortalidad, entre ellos la Obesidad y más

recientemente el hígado graso. Es importante conocer las bases fisiopatológicas de la

relación entre estas patologías, para evaluar aspectos que son modificables y buscar

nuevas alternativas terapéuticas que permitan controlar la obesidad, con impacto en la

severidad y mortalidad de la infección por SARS-CoV-2. Se requieren estudios a largo

plazo que evalúen el efecto del control del peso en las manifestaciones más graves de la

enfermedad y muerte.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define como “Pandemia” aquellas

enfermedades de propagación mundial. Hace unos años la obesidad, se ha venido

convirtiendo en un grave problema de salud pública mundial y ha sido considerada una

pandemia, de orden no infecciosa.



Recibido: 20/7/2020

Revisión: 22/7/2020

Coronavirus

Aceptado: 25/7/2020

Obesidad

Palabras claves:

Pandemia


1Médica Internista, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali (Colombia). Docente Departamento de Medicina Interna2 3 – Universidad ICESI, Cali (Colombia). Residente de Medicina Interna-Universidad ICESI Cali (Colombia). Médico Internista

y Endocrinólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali (Colombia). Docente Departamento de Endocrinología - UniversidadICESI, Cali (Colombia)

Revisión


The World Health Organization (WHO) defines "Pandemic" as diseases that spread

globally. Since a few years ago, obesity has become a serious global public health

problem and has been considered a pandemic, of a non-infectious type.

On the other hand, COVID-19 is a respiratory disease caused by the new coronavirus,

SARS-CoV-2, and given its rapid spread it is considered a pandemic. While

confinement and other restrictive measures help to prevent the spread of COVID-19,

these measures also make obesity a larger problem in the world population, by

increasing the availability of certain foods and increasing hours of physical inactivity.

Although anyone could be affected by the COVID-19, risk factors associated with

severe morbidity and mortality have been identified, which include obesity and more

recently fatty liver. It is essential to know the pathophysiological bases of this

relationship, in order to control the risk factors that are modifiable and look for new

therapeutic alternatives that decrease the severity and mortality of SARS-CoV-2

infection. Long-term studies evaluating the impact of weight control interventions on

the severity of SARS-COV2 infection and mortality rate are required.

A B S T R A C T

Pandemic

Keywords:

Severe acute respiratory syndrome (SARS)

Coronavirus (CoV)

INTRODUCCION COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por el nuevo

coronavirus, SARS-CoV-2, se describió por primera vez en la (1,2)ciudad de Wuhan en China en diciembre de 2019 . La

prevalencia de la enfermedad ha venido en aumento y fue

declarada por la organización mundial de la salud (OMS) como (1)una Pandemia en marzo de 2020 . Si bien la COVID-19 puede

afectar a todos los grupos, la patología grave y la mortalidad, es

más alta en pacientes de edad avanzada y en aquellos con

comorb i l idades subyacen tes como enfe rmedades

cardiovasculares, diabetes mellitus, enfermedades pulmonares

crónicas, hipertensión y cáncer, también en individuos con (4-6)tabaquismo . Dentro de las comorbilidades que implican

mayor riesgo de desarrollar enfermedad severa y necesidad de

ventilación mecánica, esta la obesidad, situación que se empezó

a describir en Seattle, donde el 85% de los pacientes obesos

requirieron ventilación mecánica vs 64% de los no obesos, la

mortalidad en los que padecían esta enfermedad fue de 62% vs (3)36% que no la tenían , condición también referenciada en la

(4)cohorte de Nueva York y Francia, donde a mayor índice de (5)masa corporal mayor necesidad de ventilación mecánica . Esta

circunstancia complica más el estado de la enfermedad dado la

alta prevalencia de obesidad a nivel mundial. Según la OMS

desde 1980, esta patología se ha duplicado en todo el mundo,

llegando en el año 2016 a más de 1900 millones de adultos

mayores de 18 años con sobrepeso y más de 650 millones con (6)obesidad , teniendo que el 40% de las mujeres y el 39% de los

hombres mayores de 18 años tenían sobrepeso y el 13% (7)obesidad .

En general se conoce que la obesidad altera la respuesta (11)inmune , inicialmente la hipertrofia del adipocito, conlleva a

aterogenesis que es limitada, conduciendo a hipoxia y fibrosis,

con cambios inflamatorios y necrosis. Este tejido enfermo

genera citoquinas inflamatorias como TNF alfa y la

interleuquina 6, que conducen a disfunción endotelial y un

estado inflamatorio crónico, desbalance entre las sustancias pro

y antiinflamatorias, predominando las proinflamatorias. Es así

que el paciente obeso tiene mayor susceptibilidad a procesos

La obesidad, además de asociarse a un aumento de la

prevalencia de enfermedades cardiovasculares, diabetes

mellitus (DM) tipo 2, enfermedades articulares degenerativas y

algunos tipos de cáncer, también se ha relacionado con el

aumento en la frecuencia y severidad de las enfermedades (8)respiratorias . Se ha observado, en pacientes con infecciones

respiratorias de origen viral, como la generada por AH1N1, que

la obesidad es un factor de riesgo relacionado con la necesidad

de hospitalización y ventilación mecánica. En California, de los (9)afectados, el 58% tenia obesidad y el 67% obesidad mórbida ;

además el 66% de pacientes con obesidad tenían otras

enfermedades concomitantes como enfermedades pulmonares

crónicas, alteraciones cardiacas o DM. En 2009 en Nuevo

Mexico las cifras fueron similares; 46% de los afectados tenían

obesidad, 56% de los que necesitan ventilación mecánica tenían (10)obesidad severa . Se observó que a mayor índice de masa

corporal (IMC) mayor riesgo de síndrome dificultad

respiratoria.

OBESIDAD Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS



OBESIDAD Y COVID-19

Hasta el momento se conoce que no todas las personas

expuestas al SARS-CoV-2 resultan infectadas y no todos los

pacientes infectados desarrollan una enfermedad respiratoria (15)grave . La infección por SARS-CoV-2 se puede dividir en tres

etapas: etapa I: un período de incubación asintomático con o sin

virus detectable; etapa II: período sintomático no grave con

presencia de virus; etapa III: fase sintomática respiratoria grave (16)con alta carga viral . La respuesta inmune inducida por la

infección por SARS-CoV-2 se da en dos fases, durante la

incubación y las etapas no severas, una respuesta inmune

adaptativa específica para eliminar el virus y evitar la

progresión de la enfermedad; cuando se altera una respuesta

inmunitaria protectora, el virus se propagará y se producirá una

destrucción masiva de los tejidos afectados. La segunda solo se

da en algunos pacientes, en la que hay una respuesta (17)inmunológica exagerada, con liberación de citoquinas .

Cuando no se contiene la infección, el virus se propaga con

destrucción de tejidos. Los pacientes obesos tienen varios

factores que pueden contribuir a una mayor severidad de la

infección (Tabla I), primero tienen mayor expresión del gen del (18)receptor ACE2 y reducción de los linfocitos TCD8 , lo cual

confiere menor posibilidad de generar respuesta inmune. El

infecciosos respiratorios, sepsis, neumonías e infección de

heridas. También se ha observado que tienen disminución de la

expresión del interferón alfa y beta; por tanto, la respuesta a las

entidades infecciosas es tardía, las células dendríticas no son

efectivas como presentadoras de antígenos. Los pacientes con

esta entidad presentan una respuesta exagerada a las infecciones

virales, lo cual lleva a destrucción del tejido graso y tejidos

vecinos, los linfocitos TCD8 tienen memoria disfuncional, así

conllevan a menor protección y menor respuesta a reactivación (12)viral .

De estudios realizados en sujetos con infección por H1N1 se ha

descrito la importancia de la leptina como regulador en la (13)maduración, desarrollo y función de los linfocitos B . En 2013

Zhang y col. propusieron que la resistencia a la leptina era un

factor importante en el desarrollo de la influenza pandémica A

(H1N1) 2009, relacionando esta con alteraciones numéricas y

funcionales de los linfocitos, tanto T CD8+ como linfocitos B,

lo que conduce a una disfunción tanto de la respuesta celular

como humoral a la infección por el virus.

Desde una perspectiva cardiovascular, los ensayos y la

evidencia genética demuestran de manera concluyente que la

obesidad (y el exceso de tejido adiposo) esta relacionada con

comorbilidades como la hipertensión, diabetes, enfermedad

coronaria, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular,

enfermedad renal e insuficiencia cardíaca, entidades que

contribuyen a desenlaces adversos en infecciones (14)respiratorias . La resistencia a la insulina y función reducida de

las células beta en pacientes con obesidad limitan la capacidad

de evocar un metabolismo apropiado en respuesta al desafío

inmunológico, lo que lleva a disglucemias durante infecciones

graves, lo que se relaciona también con peores desenlaces en (14)sepsis severa .

En los pacientes obesos, a nivel pulmonar, se han descrito

alteraciones en la biomecánica respiratoria normal: hipertrofia

del paladar blando, estenosis laringotraqueal, disminución de la

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica severa, una

complicación común en COVID-19 grave, es promovido por la

activación de monocitos inflamatorios CD14+ y CD16+ que

producen una gran cantidad de la interleucina 6 (IL-6) y otros (19)factores proinflamatorios . Lo que sugiere un papel importante

de la IL-6 como factor proinflamatorio que desencadena la

"tormenta de citoquinas" en los pacientes con formas graves de

la enfermedad. Los pacientes obesos tienen una mayor

concentración de varias citocinas proinflamatorias como TNF

alfa e IL-6, producidas principalmente por tejido adiposo (23,24)visceral y subcutáneo , que podrían tener un papel sinérgico

en la infección por SARS COV-2, promoviendo formas graves

de la enfermedad. Se propone que el tejido adiposo pudiera

servir de reservorio para el SARS-COV2, ya que éste expresa la (20)proteína ACE2 , utilizada por el virus como puerta de entrada

para infectar a las células. De este modo, las personas con

obesidad tardarían más en eliminar el virus y serían más

infecciosas al exhalar mayor a cantidad de virus en el aliento.

Respiratorios:

Ÿ La grasa abdominal ejerce una fuerza mecánica, que disminuye de la excursión diafragmática, lo que dificulta la ventilación.

Ÿ La obesidad disminuye el volumen espiratorio forzado y la capacidad vital forzada.

Inmunológicos:Ÿ Estado inflamatorio crónico y respuesta inmune retardada e

ineficazŸ Respuesta de las células B y T están deterioradas en pacientes

obesos y diabéticos obesos.Ÿ Desequilibrio entre la secreción de adipocinas antiinflamatorias y

proinflamatorias de los depósitos de grasa viscerales torácicos, como el epicárdico y el mediastinal.

Ÿ Expresión del receptor ACE2 en el tejido adiposo humano, posible reservorio del virus.

Ÿ La obesidad se asocia con una disminución del volumen de reserva espiratoria, la capacidad funcional y el compliance del sistema respiratorio.

Ÿ La obesidad es un riesgo independiente para el síndrome de hipoventilación en pacientes de UCI y por lo tanto podría contribuir a la insuficiencia respiratoria en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Ÿ La obesidad está relacionada con mayor comorbilidad (por ejemplo diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, entre otras)

Ÿ La resistencia a la insulina y función reducida de las células beta en la obesidad limitan la capacidad de evocar un metabolismo apropiado en respuesta al desafío inmunológico, lo que lleva a disglucemias durante infecciones graves.

Ÿ La resistencia a la leptina conduce a una disfunción tanto en la respuesta celular como humoral a la infección por el virus.

Coagulación:Ÿ La obesidad favorece la trombosis, evento responsable de

complicaciones en pacientes con COVID-19 severo. (asociación entre COVID-19 severo, coagulación intravascular diseminada y altas tasas de tromboembolismo venoso)

Metabólicos:

Tabla I. Factores asociados a la infección por SARS CoV 2 en paciente conObesidad.


Esto se traduce en una disminución de la reserva

cardiorrespiratoria y metabólica, lo que sumado a una

hiperreactividad inmune, conlleva a mayor riesgo de

enfermedad severa y mortalidad por infección con COVID-(14)19 .

expansión torácica, reducción del volumen de reserva

respiratoria, la capacidad funcional y el sistema de

distensibilidad pulmonar, dando lugar a una reserva respiratoria

comprometida. Además, en los pacientes con obesidad

abdominal la función pulmonar se encuentra comprometida por (18)restricción en la actividad del diafragma . La infección por

SARS-COV2 afecta principalmente los pulmones, y en

pacientes obesos, su reserva respiratoria comprometida los hace

susceptibles a peores desenlaces.

A nivel cardiovascular, la evidencia demuestra de manera

concluyente que la obesidad (y el exceso de tejido adiposo)

están causalmente relacionados con comorbilidades como la

hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria, accidente

cerebrovascular, fibrilación auricular, enfermedad renal e

insuficiencia cardíaca.

La obesidad por si sola favorece la trombosis, una de las

complicaciones frecuentes reportadas en series de casos de

análisis anatomopatológicos de pacientes fallecidos por

COVID-19 severo, estableciendo una asociación entre COVID-

19 severo, coagulación intravascular diseminada protrombótica

y altas tasas de tromboembolismo venoso, favorecida por la (14)obesidad .

El aislamiento de casos positivos, el distanciamiento social y la

cuarentena, son intervenciones que se han mostrado eficaces en (23)el control de la enfermedad COVID-19 . Sin embargo, ésta

última ha llevado a un cambio en los hábitos no solo (24)alimentarios , sino que también se ha aumentado las horas de

(25)sueño y disminuido las horas de actividad física , lo cual ha

generado un incremento en el riesgo de sobrepeso y obesidad.

OBESIDAD Y CUARENTENA

Algunos estudios recientes sugieren que el confinamiento por el

COVID-19 ha generado un aumento en el consumo de

legumbres, frutas y verduras, sin mejorar la calidad general de la (26)dieta .

Según una reciente publicación la presencia de hígado graso se

asoció con un mayor riesgo de COVID-19 sintomático (OR:

1.85, p=0.03). En los participantes obesos, solo en aquellos con

hígado graso (≥10%) se observó mayor riesgo (OR: 2.96,

p=0.02), y aquellos con grasa hepática normal (<5%) no (21)mostraron un mayor riesgo (OR: 0.36, p=0.09) . En otro

estudio la presencia de obesidad en pacientes con hígado graso

no alcohólico se asoció con un riesgo aproximadamente 6 veces

mayor de enfermedad grave de COVID-19 (OR no ajustado: (22)5.77, IC 95% 1.19-27.9, p=0,029) . La obesidad es la causa

más frecuente de hígado graso no alcohólico. Muy pocos

estudios actuales que relacionan obesidad y severidad del

COVID-19 describen la prevalencia de hígado graso en estos

pacientes y se requieren más estudios que evalúen esta posible

asociación.

Publicaciones recientes corroboran un aumento de peso durante

el confinamiento en un porcentaje importante de la población (25)estudiada . Si los individuos permanecen sedentarios, su gasto

calórico resulta ser menor que cuando realizan mayor actividad

física, generando un balance calórico positivo, que es la base

para el desarrollo de obesidad, aumentando así el riesgo de

diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hipertensión y dislipidemia.

Fisiopatológicamente el aumento de peso, da como resultado la

expansión de la grasa visceral, que resulta en la activación de la

respuesta inflamatoria en los adipocitos, y también una

disminución del tejido adiposo pardo y un aumento en el tejido

adiposo blanco, responsables del empeoramiento de la

resistencia a la insulina y sus complicaciones metabólicas (25)asociadas , generando un sustrato de riesgo ante una infección

por SARS COV 2.

El confinamiento en la pandemia de la infección por SARS-

COV2 tiende a modificar los hábitos de la población, lo cual

puede afectar negativamente el peso y predisponer a las

personas al riesgo de descompensación metabólica,

configurando un riesgo ante la pandemia actual.

En los estudios de cohortes iniciales de China no hay

descripción de la obesidad como factor importante en severidad

y mortalidad por infección por SARS COV 2. Fue

posteriormente, en estudio de Estados unidos y Europa, donde

se identificó la obesidad como un posible factor de riesgo para (9,33)severidad . En la revisión de la cohorte de paciente de New

(4)York , tenían obesidad grado I: 41.7% e IMC mayor de 35:

19%; se encontró que en los menores de 60 años, la probabilidad

de ingresar a unidad de cuidado intensivo (UCI) aumentaba de

acuerdo al IMC, cuando éste estaba entre 30-34 el riesgo era 1.8

veces mayor que cuando era <30 y cuando estaba por encima de

35 era 3.6 veces mayor, lo cual indica que la obesidad es un

predictor de severidad. En una cohorte retrospectiva, que

incluyó 238 pacientes con COVID-19 entre el 1 de marzo y el 18

de abril de 2020, con edad media de 58,5 años, 61.3% eran

obesos (IMC> 30 kg / m2), y se identificó la obesidad como un

predictor de mortalidad con OR 1.7 (1.1- 2.8, p=0.016 ), al igual

que el sexo masculino y la edad avanzada; los pacientes con

obesidad también tenían más probabilidad de presentar (28)hipoxemia . Más recientemente en China se realizó un estudio

en el que se incluyeron 150 pacientes de los cuales 75 tenían

obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2 en población asiática). En los

análisis de regresión logística, la presencia de obesidad se

asoció con un aumento de aproximadamente tres veces mayor

de tener COVID-19 grave (OR no ajustado 2.91, IC 95%

1.31–6.47). Además, cada aumento de 1 unidad en el IMC fue

también asociado con un aumento del 12% en el riesgo de

OBESIDAD- COVID EN CIFRAS

Ford et al. documentaron que un aumento de peso de 5 kg (27)aumenta en un 27% el riesgo de desarrollar DMT2 ; si este

incremento se presenta en un paciente que ya presenta obesidad

el riesgo aumenta un 26.2% adicional, lo que indica que el

riesgo de DMT2 aumenta continuamente por cada kilogramo de (27)peso ganado .


(29)COVID-19 grave (OR no ajustado 1.12, IC 95% 1.01–1.23) .

En un meta análisis reciente de estudios publicados hasta antes

del 22 de abril de 2020 se encontró que los pacientes obesos con

COVID-19 tuvieron un compromiso más severo, en

comparación con los pacientes no obesos, OR ajustado: 2.31 (IC (30)95%, 1.3-4.12) .

En la población latina también hay publicaciones que apoyan la

asociación entre obesidad y COVID-19 severo. En un estudio en

México, que buscaba explorar la asociación entre obesidad,

diabetes tipo 2, hipertensión y COVID-19 grave, evaluaron

23.593 muestras de SARS-COV2 por PCR tomadas en un

laboratorio del Instituto Mexicano de Diagnóstico y Referencia

Epidemiológica, de lo cuales 18.443 fueron negativos para (31)COVID-19 y 3.844 fueron positivos para COVID-19 . Al

comparar los pacientes que dieron positivo para COVID-19 con

los que dieron negativo, los primeros tuvieron una mayor

proporción de obesidad (17.4%), diabetes (14.5%) e

hipertensión (18.9%). Los análisis posteriores permitieron

concluir que los pacientes con obesidad tenían 1,42 veces más

probabilidades de desarrollar COVID-19 grave que los (31)pacientes no obesos .

CONCLUSION La obesidad, al igual que la enfermedad por COVID-19, son

enfermedades cuya prevalencia viene en aumento en el mundo

entero. Si bien se trata de dos entidades diferentes, se ha visto

que, en presencia de obesidad, la segunda tiene mayor severidad

y mortalidad. Recientemente también se ha relacionado el

hígado graso con mayor mortalidad, entidad estrechamente

relacionada con la obesidad. Se han descrito numerosos

mecanismos fisiopatológicos que sustentan esta asociación. Se

debe por tanto, además de encaminar esfuerzos en manejo de los

pacientes comprometidos por la infección por SARS-COV2,

desarrollar estrategias para el control de peso y mejorar la

respuesta inmune a través de la restricción calórica y el

Cuando inició la pandemia, se pensaba que la gravedad de la

infección por el virus SARS-COV2 era directamente

proporcional a la edad, sin embargo hay cada vez más evidencia

que sitúa a la obesidad como un factor de riesgo de mayor

relevancia para desarrollar COVID-19 severo que la edad. En

una cohorte de Veneto (Italia) de 92 pacientes que

permanecieron al menos un día hospitalizados con diagnóstico

de infección por SARS-COV2 del 23 de marzo al 11 de abril de (32)2020, se desprende información muy importante . Los

pacientes con sobrepeso y obesidad eran más jóvenes que los

pacientes con un peso normal (68.0 ± 12.6 y 67.0 ± 12.6 años vs.

76.1 ± 13.0 años, p <0.01). Se observó una mayor necesidad de

ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) y un mayor

ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) o semi-

intensivos en pacientes con sobrepeso y obesidad (p<0.01 y

p<0.05, respectivamente). Concluyen que, a pesar de ser más

jóvenes, los pacientes con sobrepeso y obesidad requirieron

ventilación asistida y hospitalización en UCI con mayor (32)frecuencia que los pacientes de peso normal .

ejercicio. Se requieren estudios a largo plazo que evalúen el

impacto de intervenciones en los pacientes para controlar el

peso e hígado graso en la severidad de la infección por SARS-

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