57
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3
2020
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Miembros de Junta Fiscalizadora Suplente
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3
Sumario | ContentsVolúmen 57 #3 2020
TRABAJO ORIGINAL
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
04
SZUMAN G, TKATCH J, AGÜERO M, ALFIERI A, BALLARINO C, BAMBERGER E, BATTISTONE MF, BOERO L, CHERVIN A,
DANILOWICZ K, DIEZ S, DONOSO M, FAINSTEIN DAY P, FURIOSO A, GARCÍA BASAVILBASO N, GLEREAN M, GONZALEZ PERNAS M,
GUITELMAN M, KATZ D, LOTO MG, MALLEA GIL MS, MARTINEZ M, MIRAGAYA K, PIGNATTA A, SERVIDIO M, SLAVINSKY P, SOSA S,
VITALE M, ROGOZINSKI A
Hipo�sitis primaria: un desafío diagnóstico y terapéutico. Estudio multicéntrico 05
CASO CLÍNICO
ABREU LOMBA A., BUITRAGO GÓMEZ N.; ZAMBRANO URBANO J., BEDOYA JOAQUI V., OSORIO CORREA V., VELÁSQUEZ PA.,
MAYOR BARRERA A., SANTRICH SOTOMAYOR M., OSORIO TORO LM., HERNÁNDEZ CARRILLO M., CUBIDES MUNEVAR A.
Presentación clínica y respuesta al tratamiento de macroprolactinomas invasivos en mujeres. Cali-Colombia 13
GUZMÁN G, ARANGO LG, CAÑAS A, CORREA V, GARCÍA L, MARTÍNEZ JJ, MARTÍNEZ V
Tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea: Una serie de casos 26
PITOIA F, SMULEVER A.
“Vigilancia activa encubierta” y los costos de la ausencia de implementación de la “cirugía diferida” en Argentina 40
MARTÍNEZ. V, VIGGIANO. J, GUZMÁN G
¿Dos pandemias relacionadas? Obesidad y Covid-19 58
PEREYRA MC, RAMACCIOTTI CF, GECCHELIN RA, BRAXS MC, PUCCIO RG, DELLACASA JA, PAUTASSO MJ, BERTOLINO ML,
CHECA AV, COHEN EN
Tratamiento de enfermedad de Graves con plasmaféresis 22
BIELSKI L; FARIAS J; ABELLEIRA E; PITOIA F
Metástasis pancreática de cáncer diferenciado de tiroides: manejo multidisciplinario deuna entidad poco frecuente 34
LEDESMA, MV, GIACOIA, E., SCHIRÓ, L, RODRÍGUEZ P.
Síndrome hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula: reporte de un caso 46
MONOGRAFÍA
OLMEDO SOSA MV, BARAN JD, ARANGUREN M, BOQUETE HR.
Importancia de la reclasi�cación postparto de la diabetes gestacional para prevención delas complicaciones a mediano y largo plazo. 51
REVISIÓN
Hipo�sitis primaria: un desafío diagnóstico y terapéutico.Estudio multicéntrico
a,b,c a,d a,e a,f a,g hSZUMAN G* , TKATCH J , AGÜERO M , ALFIERI A , BALLARINO C , BAMBERGER E , BATTISTONE
a,i a,j a,k a,j a,l f a,mMF , BOERO L , CHERVIN A , DANILOWICZ K , DIEZ S , DONOSO M , FAINSTEIN DAY P , FURIOSO
a,n a,o a,m a,c,j a,d a,cA , GARCÍA BASAVILBASO N , GLEREAN M , GONZALEZ PERNAS M , GUITELMAN M , KATZ D ,
a,p a,g a,q a,r s a,tLOTO MG , MALLEA GIL MS , MARTINEZ M , MIRAGAYA K , PIGNATTA A , SERVIDIO M ,
a,c a,j a,k a,nSLAVINSKY P , SOSA S , VITALE M , ROGOZINSKI A
*Autor para correspondencia: [email protected]
La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente que plantea un desafío en el
diagnóstico y tratamiento de lesiones selares y disfunción hipofisaria. El objetivo de
este estudio fue describir las características de un grupo de pacientes con hipofisitis
primaria (HP), los métodos diagnósticos, y comparar la evolución con los diferentes
tratamientos utilizados. Se realizó un estudio retrospectivo, multicéntrico, de pacientes
con diagnóstico de HP atendidos entre 2007 y 2016 en 8 centros de salud de Argentina.
Se evaluó presentación clínica, radiológica y bioquímica al diagnóstico y la evolución
según el tratamiento recibido. Veintisiete pacientes (22 mujeres) con diagnóstico de HP
fueron analizados, con una mediana de edad de 37 años. En 4/22 mujeres (18%) se
relacionó con embarazo o puerperio. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea
(n=18, 67%), poliuria-polidipsia (n=14, 52%) y alteraciones visuales (n=13, 48%). En
el laboratorio inicial la disfunción adenohipofisaria se presentó en 19 pacientes (70%),
siendo el eje gonadal el más afectado. La conducta inicial fue expectante (CE) en 14
pacientes, cirugía de resección/descompresión en 7 e inmunosupresores en 6. Catorce
pacientes tuvieron confirmación histológica, 9 resultaron hipofisitis linfocitaria, 4
hipofisitis por IgG4 y una xantomatosa. El tamaño de la lesión disminuyó en 6/14
(43%) pacientes con CE, en 5/7 (71%) con la cirugía y en 3/6 (50%) con tratamiento
inmunosupresor. La mayor duración del tratamiento inmunosupresor se asoció a
reducción de tamaño de la lesión. Los síntomas compresivos mejoraron en los 3 grupos,
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Hipofisitis Primaria
Revisión: 10 de junio de 2020
Palabras clave:
Diabetes Insípida
Hipofisitis Linfocitaria
Hipofisitis por IgG4
Disfunción Adenohipofisaria
Historia del artículo:
Recibido el 25 de abril de 2020
Aceptado el 14 de junio de 2020
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
a bDepartamento de Neuroendocrinología SAEM, CABA, Argentina; Servicio Endocrinología Sanatorio Municipal Dr J Méndez,c dCABA, Argentina; Sección Neuroendocrinología, FLENI, CABA, Argentina; División de Endocrinología, Hospital Durand, CABA,
e fArgentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Tornú, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Posadas, g hBuenos Aires, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Militar Central, CABA, Argentina; Centro Privado de
i jEndocrinología, Mendoza, Argentina; Centro médico Cardales, Buenos Aires, Argentina; División de Endocrinología, Hospital k lde Clínicas, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Santa Lucía, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología,
m nHospital Pirovano, CABA, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Italiano, CABA, Argentina; División Endocrinología, o pHospital Ramos Mejía, CABA, Argentina; Sanatorio Las Lomas, Buenos Aires, Argentina; Servicio de Endocrinología,
q rHospital Británico, CABA, Argentina, Servicio de Endocrinología, Hospital Milstein, CABA, Argentina; Servicio de sEndocrinología, Sanatorio Güemes, CABA, Argentina; Servicio Endocrinología, Hospital Interzonal San Juan Bautista,
tCatamarca, Argentina; Servicio de Endocrinología, Hospital Álvarez, CABA, Argentina.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 05
Trabajo Original
A B S T R A C T
Primary hypophysitis (PH) is a rare disease that represents a challenge among
differential diagnosis and management of sellar masses. The aim of this study was to
describe clinical characteristics, diagnostic criteria and different treatment outcomes in
a group of patients with PH. A multicentric, retrospective study was conducted on
patients with PH diagnosed between 2007 and 2016. Clinical presentation, magnetic
resonance imaging findings, and endocrine function at diagnosis were recorded, as well
as treatment outcomes. Twenty-seven patients (22 women, 5 men) with PH were
included. Median age was 37 years old. Association with pregnancy or puerperium was
found in 4/22 women (18%). The most frequent symptoms were headache (n=18,
67%), polyuria-polydipsia (n=14, 52%) and visual disturbance (n=13, 48%). At
diagnosis, anterior pituitary deficiency was present in 19 (70%) patients, being
hypogonadotrophic hypogonadism the most frequent manifestation. Symmetric lesion
(n=22, 81%), homogeneous enhancement (n=21, 78%) and pituitary stalk thickening
(n=19, 70%) were the most frequent radiological findings. Fourteen patients did not
receive any treatment for mass reduction (“wait and see” group), 7 underwent surgery
for mass reduction or resection, and 6 were treated with immunosuppression therapy.
Among the 14 patients with histopathological diagnosis, 9 were lymphocytic
hypophysitis, 4 had IgG4 related hypophysitis and 1 xanthomatous hypophysitis.
Thirteen patients were diagnosed by established clinical criteria. Mass reduction was
observed in 6/14 (43%) patients of “wait and see group”, 5/7 (71%) patients who
underwent surgery and 3/6 (50%) patients with immunosuppression therapy. Longer
immunosuppression therapy was associated with mass reduction. Compressive
symptoms (headaches and visual disturbances) showed improvement in the 3 groups,
while diabetes insipidus did not resolve in any patient. Treatment had modest effect on
anterior pituitary function. PH is an increasingly recognized diagnosis that should be
suspected in patients with pituitary masses. In patients without severe headaches or
visual disturbances at diagnosis, a “wait and see” approach can be adopted. If PH
diagnosis is uncertain or compressive symptoms are refractory to immunosuppression,
transsphenoidal surgery performed by experienced pituitary neurosurgeons is
indicated.
Primary Hypophysitis
Lymphocytic Hypophysitis
Keywords:
IgG4 related Hypophysitis
Anterior Pituitary Deficiency
Diabetes Insipidus
INTRODUCCIÓN La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente caracterizada
(1)por una inflamación de la glándula hipofisaria y/o de su tallo .
Clínicamente se manifiesta con síntomas compresivos (cefalea
y alteraciones visuales) y/o disfunción hipofisaria. Según la
etiología se clasifica en Primaria (HP) o Secundaria (HS). Si
bien en la HP no existe un agente etiológico identificable, la (2)autoinmunidad estaría implicada en su desarrollo . La HS
puede ser de etiología infecciosa (tuberculosis, sífilis),
farmacológica (interferón, interleukina-2, inhibidores de
CTLA-4, e inhibidores de PD-1), relacionada a una enfermedad
sistémica (sarcoidosis, enfermedad de Crohn, histiocitosis) o a
La HP tiene una prevalencia de 0,4-0,8% en series de pacientes (1,4,5,6,7,8)operados por lesiones selares . Se puede clasificar según
su histopatología en hipofisitis Linfocitaria (HL), hipofisitis
Granulomatosa (HG), hipofisitis Xantomatosa (HX), hipofisitis (3,9)Necrotizante (NH) e hipofisitis por IgG4 (HIgG4) , y según su
localización en adenohipofisitis, infundibuloneurohipofisits o (10) (1,3,9,10)panhipofisitis . La forma más frecuente de HP es la HL ,
siendo más prevalente en mujeres en la cuarta década de la vida (3,11)y relacionada con el embarazo en el 40% de los casos .
La enfermedad autoinmune relacionada con IgG4 fue descripta
tumores en la s i l la turca (adenomas hipofisarios, (1,3)craneofaringiomas, germinomas) .
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 06
pero la diabetes insípida en ninguno. En los pacientes con diagnóstico de HP sin
síntomas compresivos severos se puede adoptar una conducta expectante sin requerir
tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los cuales no hay certeza
sobre el diagnóstico o tienen síntomas compresivos severos que no responden a
inmunosupresores, la cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia es de
elección.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 07
El objetivo de este trabajo es aportar nuestra experiencia a los
datos ya disponibles en la literatura sobre esta enfermedad poco
frecuente. Describimos en forma retrospectiva las
características clínicas, bioquímicas y radiológicas de un grupo
de pacientes con HP, y comparamos la evolución según los
distintos tratamientos utilizados.
El diagnóstico fue confirmado histopatológicamente en todos
aquellos pacientes que fueron intervenidos quirúrgicamente
para realización de biopsia o para tratamiento. En el resto de los
pacientes el diagnóstico se realizó en base a criterios clínicos
(déficits hormonales y/o síntomas por efecto de masa) y
radiológicos, luego de descartar adenomas hipofisarios
funcionantes e HS.
Los datos clínicos que se tuvieron en cuenta fueron, edad de los
pacientes al momento del diagnóstico de la HP, motivo de
consulta, presencia de déficits hormonales, cefalea y/o
alteraciones visuales, tiempo de evolución de síntomas en el
momento de la primera consulta, antecedentes de enfermedades
autoinmunes y embarazo un año previo al inicio de los síntomas.
Desde el punto de vista bioquímico se evaluaron ejes tiroideos,
corticotropo, gonadal, lactotropo y la presencia de diabetes
insípida. En todos los pacientes con hiperprolactinemia se
descartó macroprolactinemia con el método de precipitación
con polietilenglicol y posterior determinación de prolactina. El
eje somatotropo no se incluyó en el análisis ya que en la mayoría
de los pacientes el mismo no había sido evaluado.
Si bien el diagnóstico de certeza es el estudio histopatológico,
en los últimos años varios autores propusieron distintos criterios
clínicos, bioquímicos y radiológicos para el diagnóstico de HP, (10,14)sin necesidad de una intervención quirúrgica . El tratamiento
de la HP consiste en la sustitución de los déficits hormonales y la (9)mejoría de los síntomas compresivos .
PACIENTES Y MÉTODOS
por primera vez en 2001 y se caracteriza por un infiltrado
linfoplasmocitario rico en células secretoras de IgG4 con (12)afección multisistémica . La hipófisis raramente está
involucrada en esta enfermedad, pero se postula que muchas HP
previamente diagnosticadas según la histopatología clásica o
aquellas sin diagnóstico anatomopatológico podrían ser (13)HIgG4 .
Estudio retrospectivo, multicéntrico, que incluyó pacientes
adultos mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, con
diagnóstico de HP provenientes de 8 centros de salud de
Argentina especializados en patología hipofisaria, atendidos
entre 2007 y 2016. Se analizaron parámetros clínicos,
bioquímicos, radiológicos y oftalmológicos de cada paciente,
antes y después de cada tratamiento recibido.
Con respecto a los hallazgos radiológicos por resonancia
magnética (RM) de región selar, las lesiones se clasificaron
según su localización en selar, selar/supraselar y supraselar; y
según sus características morfológicas y de tinción se utilizaron (15)los criterios radiológicos propuestos por Gutenberg et al 2009
(lesión simétrica, tinción temprana y homogénea post
Al momento de la primera consulta, la localización más
frecuente por RM fue selar/supraselar en 19 pacientes (70%),
supraselar en 6 (22%) y en 2 sólo afectaba región selar. Las
características morfológicas fueron lesión simétrica (n=22,
81%), tinción temprana y homogénea post contraste EV (n=21,
78%), engrosamiento del tallo (n=19, 70%) y desaparición de la
neurohipófisis (n=8, 30%). De los 15 pacientes con DI, 7 tenían
infundibuloneurohipofisitis, 6 panhipofisitis y 2 compromiso
adenohipofisario únicamente en la RM. (Tabla I).
A todos los pacientes que referían alteraciones visuales o que
presentaban lesiones supraselares se les solicitó campo visual
computarizado.
Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el tratamiento
inicial recibido: conducta expectante, inmunosupresor y
quirúrgico. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 60
meses (rango 3-204).
administración del contraste endovenoso, pérdida de la señal
brillante de la neurohipófisis y engrosamiento del tallo).
Se utilizó mediana y rango para expresar las variables
cuantitativas.
RESULTADOS Se incluyeron en el análisis 27 pacientes (22 mujeres, 81,5%)
que cumplían con los criterios para el diagnóstico de HP. En
14/27 de los casos (51,8%), el diagnóstico fue histopatológico
(7 cirugías para descompresión/resección y 7 para biopsia). Los
13 pacientes restantes fueron diagnosticados por criterios
clínicos y radiológicos ya mencionados. En 4/22 (18%) mujeres
la HP se relacionó con el embarazo, 3 pacientes fueron
diagnosticadas durante la gestación (1 en segundo trimestre, 2
en tercer trimestre) y 1 paciente durante el primer año postparto.
La mediana de edad al diagnóstico fue de 37 años para ambos
sexos (rango 19-59). Diez pacientes (37%) tenían antecedente
de otra/s enfermedad/es autoinmunes, siendo la más frecuente
la tiroiditis de Hashimoto, en un 70%.
Los motivos de consulta más frecuentes fueron cefalea (n=18,
67 %), poliuria-polidipsia (n=14, 52 %), alteraciones visuales
(n=13, 48%) y síntomas de insuficiencia adenohipofisaria
(n=12, 44%). El tiempo de evolución del cuadro clínico previo
al diagnóstico fue de 4 meses (0,5-24). Ningún paciente
presentó clínica compatible con insuficiencia suprarrenal
aguda.
En el laboratorio basal, 11 pacientes (41%) presentaban
disfunción adeno y neurohipofisaria, 8 pacientes (30%)
únicamente afección adenohipofisaria y 4 pacientes (14,5%)
diabetes insípida (DI) con función adenohipofisaria normal. En
4 pacientes (14,5%) no se constató hipofunción de los ejes
evaluados. Once pacientes (40,7%) tenían hiperprolactinemia
con prolactina sérica de 62,5 ng/ml (rango 36-430),
descartándose en todos los casos macroprolactinemia. El eje
gonadal fue el más frecuentemente afectado seguido por los ejes
corticotropo y tirotropo en igual proporción. En todos los casos
en que se constató deficiencia se realizó tratamiento sustitutivo.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 08
Tabla I. Características clínicas, bioquímicas, radiológicas e histológicas
EV: endovenoso NH: neurohipófisis
La cirugía de resección/descompresión se realizó en 7 pacientes
(26%). El abordaje quirúrgico fue por vía transesfenoidal en 6 y
transcraneal en 1 paciente. Con dicho tratamiento la lesión
disminuyó de tamaño en 5 pacientes, mientras que se mantuvo
estable en 2. No se presentaron complicaciones oftalmológicas
secundarias a la cirugía.
De los 14 pacientes intervenidos quirúrgicamente como
tratamiento o para biopsia, 9 (64%) tuvieron anatomía
patológica compatible con HL, 4 (28%) HIgG4 y 1 HX. Tres de
las 4 pacientes con HP asociada a embarazo fueron intervenidas
quirúrgicamente y todas tuvieron HL.
El tratamiento inicial fue conducta expectante (CE) en 14
pacientes (52%). En 6 de estos pacientes se redujo la lesión (2
presentaron aracnoidocele selar a los 2 y 5 años de
seguimiento), en 7 se mantuvo estable. En una paciente con
imagen de engrosamiento del tallo, se observó crecimiento de la
lesión durante la evolución, sin presentar cefaleas ni trastornos
visuales. Por este motivo se realizó cirugía para biopsia con
histología compatible con HL. No contamos con seguimiento
posterior.
Los fármacos inmunosupresores se utilizaron en 6 pacientes
(22%), de los cuales 4 tenían diagnóstico anatomopatológico (2
HL, 2 HIgG4). Los más utilizados fueron los glucocorticoides
vía oral (prednisona/meprednisona) por 12 semanas (rango 4-
E n l o s 3 g r u p o s d e t r a t a m i e n t o ( C E , c i r u g í a e
inmunosupresores) los pacientes tuvieron mejoría de los
síntomas compresivos (cefalea y alteraciones visuales). Ningún
paciente tuvo resolución de la diabetes insípida. El grupo
tratado con inmunosupresores, no presentó mejoría en la
función adenohipofisaria, mientras que 2/14 pacientes del grupo
CE y 1/7 paciente tras la cirugía presentaron mejoría en la
función adenohipofisaria con normalización de 1 eje (2
pacientes recuperaron eje adrenal y 1 paciente eje gonadal). Se
constató nueva disfunción adenohipofisaria en 3/14 pacientes
con CE y en 1/7 paciente operado; y nueva DI en 1 paciente tras
el tratamiento quirúrgico. De los 11 pacientes con
hiperprolactinemia, 3 normalizaron valores de prolactina en la
evolución (1 post cirugía, 1 con inmunosupresores y 1 con CE).
(Tabla II).
72), con dosis de 20 mg/día (rango 16-40 mg/día). Dos
pacientes recibieron pulsos de metilprednisolona endovenoso
(1 seguido de glucocorticoides vía oral) y metotrexato en un
paciente con diagnóstico de artritis reumatoidea. Con el
tratamiento inmunosupresor 3 pacientes presentaron
disminución de la lesión y en los otros 3 se mantuvo estable. El
tiempo de tratamiento fue mayor en quienes tuvieron reducción
de la lesión (72 semanas, rango 16-100) en comparación con los
que no mostraron cambios (4 semanas, rango 0,5-4).
AH: adenohipofisarios DI: diabetes insípida
pre-tratamiento.
1Un paciente deficiencia de todos los ejes evaluados
Tabla II. Características clínicas, y evolución bioquímica y radiológica segúntratamiento
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 09
DISCUSIÓN La hipofisitis es un término amplio usado para describir
condiciones que llevan a la inflamación de la glándula hipófisis
y su tallo. Puede presentarse como entidad primaria o
secundaria a otras enfermedades.
El objetivo de este trabajo es presentar nuestra experiencia
respecto a la epidemiología, imágenes, procedimientos
diagnósticos y el tratamiento de la HP.
La HL es una enfermedad rara que representa la forma más
común de inflamación crónica de la glándula hipofisaria. La
primera descripción fue hecha en 1962 por Goudie y (16)Pinkerton quienes reportaron el caso de una mujer de 22 años
que murió por una crisis adrenal aguda posterior a su segundo
parto. Documentaron en la necropsia la presencia de una
glándula hipofisaria pequeña con extensa infiltración de la
adenohipófisis por linfocitos y células plasmáticas, y tiroiditis
de Hashimoto. Por lo anterior se concluyó que la asociación
entre ambas lesiones no era fortuita con un probable origen
autoinmune. El infiltrado linfoplasmocitario, la asociación con
otras enfermedades autoinmunes, la mayor incidencia en
mujeres premenopáusicas, la respuesta al tratamiento
inmunosupresor y la evolución con remisión y recurrencias (9,10)avalarían esta teoría . En el presente trabajo, el 37% de los
casos estaba asociado a otras patologías autoinmunes. No hay
acuerdo sobre la utilidad del dosaje de anticuerpos (1,10,11,14)antipituitarios para el diagnóstico de HL , de todas
maneras, no están disponibles en Argentina.
La HP es una entidad rara, sin embargo, se debe tener en cuenta
Tres pacientes presentaron recidiva de la enfermedad. En los 3
casos se presentó con cefalea y en 2 también con alteraciones
visuales. Dos de estos pacientes habían sido tratados con GC, 1
caso EV por 3 días y el otro vía oral 4 semanas. El tercer paciente
había recibido tratamiento quirúrgico.
Ocho de los 27 pacientes realizaron segundo tratamiento. Tres
fue por recurrencia de los síntomas compresivos, 3 por el
resultado histopatológico (2 HIgG4, 1 HX) y en 2 casos no hay
datos. Seis pacientes recibieron glucocorticoides vía oral dosis
8-40 mg/día por 19 semanas (rango 3-80), 1 paciente recibió
azatioprina y metotrexato (secuenciales) y en 1 paciente se
realizó cirugía transesfenoidal descompresiva. Con el segundo
tratamiento 5 pacientes presentaron reducción de la imagen
hipofisaria y todos tuvieron mejoría de los síntomas. Ningún
paciente recuperó ni agregó nuevos déficits hormonales.
El curso de la enfermedad varía, así, algunos pacientes
presentan remisión, mientras que otros evolucionan a la fibrosis
y atrofia de la glándula hipofisaria. Estas consecuencias se ven
reflejadas en deficiencias hormonales persistentes y en silla
turca vacía observada en la RM.
Si bien clásicamente se postulaba que la HL era una enfermedad (1,14)asociada al embarazo , en nuestra serie sólo el 18% de las
mujeres presentaron el cuadro de HP durante el embarazo o
puerperio, en concordancia con otros trabajos de los últimos (11,17,18,19)años donde esta relación se observó en una minoría .
La HL fue el hallazgo más frecuente en los pacientes operados,
seguido de la HIgG4. A diferencia de la mayoría de las series
publicadas, incluimos pacientes con diagnóstico de HIgG4. (13)Bernreuther et al sugieren descartar dicha entidad en todos los
pacientes con diagnóstico de HP no granulomatosa ya que
encontraron que el 41 % de 29 pacientes previamente
diagnosticados como HL según el estudio histopatológico,
cumplían criterios de HIgG4. Dado que la HIgG4 es una
entidad nueva, en la mayoría de nuestros pacientes la misma no
fue descartada en base a inmunohistoquímica para IgG4 ni en (24)base a los criterios de Leporatti et al . Los 4 pacientes con
HIgG4 de nuestra serie, fueron diagnosticados en base
a hallazgos histológicos compatibles (infiltración hipofisaria
por plasmocitos con IgG4 y variables grados de fibrosis
estoriforme) y respuesta a los glucocorticoides. Los 4 pacientes
tenían panhipopituitarismo. Cabe destacar que 2 de estos
pacientes no presentaron lesiones en otros órganos ni imagen
selar sugestiva de hipofisitis, y uno de ellos se presentó con (25,26)escotoma perimacular .
En forma similar a otros trabajos, el diagnóstico de HP se realizó
en base a criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos en casi el (11,18,19,22)50% de los casos .
(1,3,10)en el diagnóstico diferencial de las masas selares sobre todo
en mujeres en la cuarta década de la vida. En nuestra serie la
relación mujer/hombre fue 4:1 con una mediana de edad de 37 (1,11,20,21)años, en concordancia con otras series .
Al tratarse de un estudio retrospectivo multicéntrico los
criterios que llevaron a la decisión del tratamiento no fueron
uniformes. En esta serie el tratamiento inicial más utilizado fue
La HP suele presentarse con síntomas compresivos (cefalea y/o (11,17,18,19,22)alteraciones visuales) en el 50-70% de los casos ,
hiposecreción de hormonas adenohipofisarias en el 57-97%, DI (11,17,18,19,22) (11,17,18,19,22)45-81% e hiperprolactinemia 14-43% . En
nuestra serie, los síntomas compresivos y la DI se presentaron
en más de la mitad de los pacientes (67% y 52%
respec t ivamen te ) . Con r e spec to a l a d i s func ión
adenohipofisaria, observamos que el eje gonadal fue el más
frecuentemente comprometido, seguido por los ejes adrenal y
tiroideo. Inicialmente se describía al eje corticotropo como el (1)más tempranamente afectado en pacientes con HP , sin
embargo, en series más actuales se reporta al eje gonadal como (11,18,19)el más comprometido, seguido del adrenal y/o tiroideo .
Once de los 27 pacientes estudiados tenían hiperprolactinemia.
La causa más aceptada para la hiperprolactinemia en la HP es la (1,23)compresión del tallo hipofisario . Otras hipótesis se basan en
que la inflamación hipofisaria podría destruir células lactotropas
produciendo liberación de PRL a la circulación general (similar
a lo observado en la tiroiditis destructiva), alterar la producción
de dopamina en hipotálamo o la expresión de receptores (1,23)dopaminérgicos en la hipófisis . La paciente que presentó
prolactina de 430 ng/ml, presentaba imagen sugestiva de
hipofisitis en la RM, déficit de todos los ejes adenohipofisarios y
DI. Fue intervenida quirúrgicamente por síntomas compresivos
sin respuesta a cabergolina con diagnóstico anatomopatológico
de HL. El resto de los pacientes con hiperprolactinemia, tenía
prolactina entre 36 y 125 ng/ml.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 10
En base a nuestros hallazgos y lo reportado por otros autores,
pacientes con diagnóstico de HP sin síntomas compresivos
severos pueden ser controlados periódicamente sin requerir
tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los
cuales no hay certeza sobre el diagnóstico o tienen síntomas
compresivos severos que no responden a inmunosupresores, la
cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia en
cirugía hipofisaria es de elección.
la conducta expectante (52%), seguido por la cirugía (26%) y el
tratamiento inmunosupresor (22%). (13)Como está descripto en la literatura , los síntomas neuro-
oftalmológicos tuvieron excelente respuesta tanto al
tratamiento quirúrgico como al tratamiento con fármacos
inmunosupresores, independientemente del tiempo de
tratamiento con estos últimos. Sin embargo, para lograr
disminución del tamaño de la lesión y evitar recidivas, fueron
necesarios tratamientos más largos (> 12 semanas). Wang et (18)al. hallaron que pacientes tratados con GC por un período
menor a 6 meses tenían una incidencia significativamente
mayor de recurrencia respecto a aquéllos con más de 6 meses de
tratamiento. Todos nuestros pacientes con CE también
resolvieron los síntomas compresivos.
En nuestra serie, el déficit adenohipofisario no tuvo respuesta al
tratamiento inmunosupresor y mejoró parcialmente con cirugía
y con CE (14% en ambos). Otros autores reportaron mejoría de
función adenohipofisaria con glucocorticoides en 40-75%, con (11,13,22)cirugía 0-20% y con CE hasta 20% . El hecho de no haber
evaluado el eje somatotropo en nuestros pacientes podría influir
en los resultados.
La DI tuvo muy poca o ninguna respuesta al tratamiento en los (18,20,21,22,27)trabajos publicados (0-13%) y ninguna en el nuestro.
Por último, debemos realizar diagnóstico diferencial con otras
entidades. El síndrome de Sheehan se presenta en el posparto y
desarrolla aracnoidocele selar con múltiples déficits
hormonales en la evolución, pero el antecedente de hemorragia
posparto y agalactia orientan a su diagnóstico. En el caso de los
adenomas hipofisarios, las imágenes de la RM y el patrón
hormonal que clásicamente comienza con déficit de GH,
seguido por LH/FSH, y subsecuentemente TSH y ACTH
sugieren su presencia. En la HP la insuficiencia adrenal puede (23)ser de aparición más temprana .
En conclusión, el presente trabajo es el estudio multicéntrico
argentino sobre HP con más pacientes publicado hasta el
momento.
El pronóstico de la HP depende de variables clínicas,
histopatológicas y de la respuesta al tratamiento.
E l manejo de la HP exige un t raba jo en equipo
multidisciplinario, con seguimiento frecuente del paciente,
monitoreando función e imagen hipofisaria.
Mayor investigación es requerida con el objetivo de elaborar
algoritmos de tratamiento y encontrar nuevos biomarcadores
que puedan ayudar a establecer un diagnóstico preciso sin
necesidad de hacer biopsia.
BIBLIOGRAFÍA
O’Dwyer DT, Clifton V, Hall A, Smith R, Robinson PJ,
Crock PA. Pituitary autoantibodies in lymphocytic
hypophysitis target both enolase – a link with pregnancy? Arch
Physiol Biochem. 2002; 110:94-9.
Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Buerger
OC, Rose NR. Autoimmune Hypophysitis. Endocr Rev. 2005;
26:599-614.
Honegger J, Fahlbusch R, Bornemann A, Hense J,
Buchfelder M, Muller M, Nomikos P. Lymphocytic and
granulomatous hypophysitis: experience with nine cases.
Neurosurgery. 1997;40: 713-22.
Sautner D, Saeger W, Ludecke DK, Jansen V, Puchner MJ.
Hypophysitis in surgical and autoptical specimens. Acta
Neuropathol (Berl). 1995; 90:637-44.
Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N,
Akamatsu T,Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda
N, Kiyosawa K. High serum IgG4 concentrations in patients
with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001; 344:732-8.
Leung GK, Lopes MB, Thorner MO, Vance ML, Laws Jr
ER. Primary hypophysitis: a single-center experience in 16
cases. J Neurosurg. 2004; 101:262-71.
Caturegli P, Lupi I, Landek-Salgado M, Kimura H, Rose
NR. Pituitary autoimmunity: 30 years later. Autoimmun. Rev.
2008; 7:631-7.
Bellastella G, Maiorino MI, Bizzarro A, Giugliano D,
Esposito K, Bellastella A, De Bellis A. Revisitation of
autoimmune hypophysitis: knowledge and uncertainties on
pathophysiological and clinical aspects. Pituitary. 2016; 625-
42.
Bauset MC, Gilsanz Peral A, Girbés Borràs J, Zugasti
Murillo A, Basilio Moreno E, Halperin Rabinovich I, Obiols
Alfonso G, Picó Alfonso A, Del Pozo Picó C, Soto Moreno A,
Torres Vela E, Tortosa Henzi F, Morante TL, Páramo
Fernández C, Varela Da Sousa C, Villabona Artero C. Guía
clínica de diagnóstico y tratamiento de las hipofisitis.
Endocrinol Nutr. 2008; 55:44-53.
Bernreuther C, Illies C, Flitsch J, Buchfelder M, Buslei R,
Glatzel M, Saeger W. IgG4-related hypophysitis is highly
prevalent among cases of histologically confirmed
hypophysitis. Brain Pathol. 2017; 27:839-845.
Crock PA. Cytosolic autoantigens in lymphocytic
hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:609-18.
Buxton R, Robertson I. Lymphocytic and granulocytic
hypophysitis: a single center experience. Br J Neurosurg. 2001;
15:242-5.
Angelousi A, Cohen C, Sosa S, Danilowicz K, Papanastasiou
L, Tsoli M, Pal A, Piaditis G, Grossman A, Kaltsas G.
Clinical, Endocrine and Imaging Characteristics of Patients
with Primary Hypophysitis. Horm. Metab. Res. 2018; 50:296-
302.
Fehn M, Somemr C, Ludecke DK, Plockinger U, Saeger W.
Lymphocytic Hypophysitis: light and electron microscopic
findings and correlation to clinical appearance. Endocr Pathol.
1998; 9:71-8.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 11
Khare S , Jagtap VS, Budyal SR, Kasaliwal R, Kakade HR,
Bukan A, Sankhe S, Lila AR, Bandgar T, Menon PS, Shah
NS. Primary (autoimmune) hypophysitis: a single centre
experience. Pituitary. 2015; 18:16-22.
Imber BS, Lee HS, Kunwar S, Blevins LS, Aghi MK.
Hypophysitis: a single center case series Pituitary. 2015;
18:630-41.
Sosa GA, Fainstein-Day P, Christiansen S, Ajler P,
Yampolsky C. Panhipopituitarismo y escotoma perimacular
como presentación de enfermedad relacionada a IgG4.
Medicina. 2018; 78:196.
Goudie RB, Pinkerton PH. Anterior hypophysitis and
Hashimoto’s disease in a woman. J Pathol Bacteriol. 1962;
83:584-5.
Honegger J, Schlaffer S, Menzel C, Droste M, Werner S,
Elbelt U, Strasburger C, Störmann S, Küppers A, Streetz-
van der Werf C, Deutschbein T, Stieg M, Rotermund R,
Milian M, Petersenn S. Diagnosis of primary hypophysitis in
Germany. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:3841-9.
Chiloiro S, Tartaglione T, Angelini F, Bianchi A, Arena V,
Giampietro A, Mormando M, Sciandra M, Laino ME, De
Marinis L. An overview of diagnosis of primary autoimmune
hypophysitis in a prospective single-center experience.
Neuroendocrinology. 2017; 104:280‐90.
Wang S, Wang L, Yao Y, Feng F, Yang H, Liang Z, Deng K,
You H, Sun J, Xing B, Jin Z, Wang R, Pan, Zhu H. Primary
lymphocytic hypophysitis: clinical characteristics and
treatment of 50 cases in a single centre in China. Clin
Endocrinol. 2017; 87:177-84.
Park SM, Bae JC, Joung JY, Cho YY, Kim TH, Jin SM, Suh
S, Hur KY, Kim KW. Clinical characteristics, management
and outcome of 22 cases of primary hypophysitis. Endocrinol
Metab. 2014; 29:470-8.
Kluczyński L, Gilis-Januszewska A, Rogoziński D,
Pantofliński J, Hubalewska-Dydejczyk A. Hypophysitis —
new insights into diagnosis and treatment. Endokrynol Pol.
2019; 70:260-9.
Gutenberg A, Larsen J, Lupi I, Rohde V & Caturegl P. A
radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from
non-secreting pituitary adenoma preoperatively. Am J
Neuroradiol. 2009; 30:1766-72.
Leporati P, Landek-Salgado MA, Lupi I, Chiovato L,
Caturegli P. IgG4-Related Hypophysitis: A New Addition to
the Hypophysitis Spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2011;
96:1971-80.
Sosa GA, Bell S, Christiansen SB, Pietrani M, Glerean M,
Loto M, Lovazzano S, Carrizo A, Ajler P, Fainstein Day P.
Histologically confirmed isolated IgG4-related hypophysitis:
two case reports in young women. Endocrinol Diabetes Metab
Case Rep. 2014; 2014:140062.
Lupi I, Cosottini M, Caturegli P, Manetti L, Urbani C,
Cappellani D, Scattina I, Martino E, Marcocci C, Bogazzi F.
Diabetes insipidus is an unfavorable prognostic factor for
response to glucocorticoids in patients with autoimmune
hypophysitis. Europ J Endocrinology. 2017; 177:127-35.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Presentación clínica y respuesta al tratamiento demacroprolactinomas invasivos en mujeres. Cali-Colombia
1 2 2 3ABREU LOMBA A , BUITRAGO GÓMEZ N , ZAMBRANO URBANO J , BEDOYA JOAQUI V ,
4 5 5 6OSORIO CORREA V , VELÁSQUEZ PA , MAYOR BARRERA A , SANTRICH SOTOMAYOR M , 7 8 9
OSORIO TORO LM , HERNÁNDEZ CARRILLO M , CUBIDES MUNEVAR A
*Autor para correspondencia: [email protected]
Los adenomas productores de prolactina son los tumores pituitarios más comunes en la
práctica clínica y su frecuencia varía con la edad y el género, siendo más frecuente en
mujeres entre 20 y 50 años, con una relación entre mujeres y hombres de 10:1. Los
prolactinomas varían de tamaño en su presentación, siendo los microprolactinomas
más comunes en mujeres, mientras que en los hombres es más común que presenten
macroadenomas al diagnóstico. El objetivo de este trabajo fue describir las
características clínicas y evaluar los diámetros del tumor y los valores de la prolactina
sérica a los 6 y 12 meses con respecto al estándar de referencia, en respuesta al
tratamiento establecido de un grupo de mujeres con macroprolactinomas invasivos. Un
estudio descriptivo retrospectivo se llevó a cabo basados en las historias clínicas de 30
mujeres con macroprolactinomas diagnosticados en el centro médico Imbanaco, Cali –
Colombia (2002-2017), rango de edad entre 18-50 años. Se analizaron las
características clínicas, demográficas, signos y síntomas, niveles hormonales,
imágenes anatómicas de la región pituitaria por resonancia magnética nuclear,
tratamiento médico, procedimiento quirúrgicos y complicaciones. Se realizó análisis
multivariado con la estimación de proporciones y medidas de tendencia central. El
éxito en el tratamiento fue definido como un descenso en el tiempo en el tamaño de los
macroprolactinomas evaluados por resonancia magnética, y un descenso en los niveles
de prolactina sérica. Se usaron test paramétricos para comparar los niveles de
prolactina sérica; y se usó para el tamaño del tumor Fisher Snedecor F. La relación entre
el tamaño del tumor y los valores hormonales en la admisión del paciente fueron
establecidos a través del coeficiente de Pearson.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Aceptado: 19 de junio de 2020
Hiperprolactinemia
Revisión: 28 de mayo de 2020
Historia del artículo:
Recibido: 23 de diciembre de 2020
Agonistas de dopamina
Prolactinoma
Mujeres
Palabras clave:
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Trabajo Original
1 2Endocrinologist, Imbanaco Medical Centre. Cali – Valle, Colombia. Resident Internal Medicine, Libre University. Cali – Valle,3 4Colombia. Internist, Libre University. Cali – Colombia. Endocrinology fellowship, Salvador Gautier Hospital, Santo Domingo,
5 6Dominican Republic. Gynecologist, Libre University. Cali – Valle, Colombia. Physician, Pontificia Javeriana University. Cali7 8– Valle, Colombia. Physician, Santiago de Cali University. Cali – Valle, Colombia. Researcher public health research group
(GISAP). Epidemiologist and statistics, Libre University, Valle University and San Martin University. Cali – Valle, Colombia. 9Director public health research group (GISAP). Epidemiologist, Libre University, Valle University, Santiago of Cali University
and and San Martin University. Cali – Valle, Colombia.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 13
Prolactin-producing pituitary adenomas are the most common pituitary tumors in
clinical practice and its frequency varies with age and gender, being more frequent in
women between 20 and 50 years, female:male ratio 10:1. Prolactinomas vary in size at
presentation with most women presenting with microadenomas, whereas men more
often tend to have macroadenomas at diagnosis. The objective was to describe clinical
characteristics and evaluate tumor diameters and serum prolactin values at 6 and 12
months with respect to the reference standard, in response to treatment established of a
group of female patients with invasive macroprolactinomas. A retrospective descriptive
study was carried out based on the medical records of 30 female patients with
macroprolactinoma diagnosed in Imbanaco Medical Center, Cali – Colombia (2002-
2017), age range 18 – 50 years old. Demographic-clinical characteristics, signs-
symptoms, hormone levels, anatomical images of the hypothalamic-pituitary region by
magnetic resonance imaging (MRI), medical treatment, surgical procedures and
complications were analyzed. Univariate analysis was performed with the estimation of
proportions and measures of central tendency. Therapeutic success was defined as a
decrease over time in macroprolactinomas size evaluated by magnetic resonance
imaging, and as decrease in serum prolactin levels. Parametric tests were used to
compare serum prolactin levels; for tumor size Fisher Snedecor F was used. The
relationship between tumor size and hormonal values at patient admission were
established through the Pearson correlation coefficient.
Average age was 35 years (SD ± 7): The most frequent symptom was headache (96,7%),
followed by menstrual disturbances, hypopituitarism and visual disturbances with
90,0%, 80,0% and 76% respectively. Fertility issues were present in 60,0% and
secondary amenorrhea in 23,3%. According to the type of medical intervention,
dopaminergic agonists were used in 100% of cases (10% used bromocriptine and 86%
cabergoline). Complications: 20% had empty sellar syndrome, and 3,3% cerebrospinal
fluid (CSF) leak as rhinorrhea. Measurements at 6 and 12 months in the three diameters
with respect to the reference standard, showed statistically significant differences
(p<0.0001), as well as serum prolactin values.
In conclusion, the therapeutic interventions realized to patients with invasive
macroprolactinomas in women, had a favorable result in the analyzed variables. The
treatment with dopamine agonists is the first line treatment of choice in invasive
macroprolactinomas.
A B S T R A C T
Keywords:
Prolactinoma
Women
Hyperprolactinemia
Dopamine Agonists
La edad promedio fue 35 años (Ds±7). El síntoma más frecuente fue cefalea (96.7%),
seguido de alteración menstrual, hipopituitarismo y alteraciones visuales con 90%,
80% y 76% respectivamente. Los problemas de fertilidad estuvieron presentes en un
60% y la amenorrea secundaria en 23.3%. Respecto al tipo de intervención médica, los
agonistas dopaminérgicos fueron usados en el 100% de casos (10% usaron
bromocriptina y 86% cabergolina). Complicaciones: 20% tenían síndrome de silla
turca vacía, y 3.3% fuga de líquido cefalorraquídeo como rinorrea. Las medidas entre 6
y 12 meses en los tres diámetros con respecto al estándar de referencia, mostró
diferencias estadísticamente significativas (p<0.0001), así como los niveles de
prolactina sérica.
En conclusión: las intervenciones terapéuticas realizadas a los pacientes con
macroprolactinomas invasivos en mujeres, tuvieron un resultado favorable en las
variables analizadas. El tratamiento con agonistas de dopamina son la primera línea de
elección en macroprolactinomas invasivos.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 14
Prolactinoma are the most common hormonally-active pituitary
tumors and its frequency varies with age and gender, being more
frequent in women between 20 and 50 years, with female : male (1-3)ratio of 10:1 . Prolactinomas vary in size at presentation with
most women presenting with microadenomas, whereas (4)macroprolactinomas have a male predominance . The risk of
progression from microadenomas to macroadenomas is low, as (5)this occurs in only about 3–6.9% . Prolactinomas represent
around 40% of all pituitary tumors, and 30% of these are related
with other tumors of endocrine origin; the previous association (6)is less predictable and with worse prognosis .
The diagnosis is based in two components, first is the hormones
behavior, and second is the tumoral dimensions analysis, being
of choice the magnetic resonance imaging (MRI), both for
initial stages and for clinical follow-up, and evolution after
medical treatment initiation; providing not only tumor size data,
but also verification of the affectation of adjacent structures
according to their location and development. The imaging
pattern of this tumor in MRI, is characterized by being
isointense or smoothly hyperintense in T1, where it intensifies
its image compared to the normal image of the pituitary, after
the contrast administration, and a little more intense after (10)contrast in T2 . The follow-up with MRI is recommended to
demonstrate the tumor size reduction, discarding the
coexistence of alterations such as intratumor hemorrhage,
intrasellar affection of optic chiasm, optical nerve and empty
sella syndrome. Tumor size is directly proportional to prolactin
levels, and therefore to the symptom’s patients complain of
serum prolactin level above 250 ng/dl, make it necessary to
suspect the presence of this adenoma; considering prolactin (11-12)level above 500 ng/dl an almost accurate diagnosis .
In terms of surgical management, it is indicated when there is
intolerance to pharmacological treatment, or when there is not
an adequate treatment response. Being the transsphenoidal (13-14)adenectomy the surgical technique of choice . Finally,
radiotherapy as third line treatment is reserved for those cases of
drug resistance to dopaminergic agonists, and poor response (15-16)after surgery . The aim of the treatment is to reach a state of
eugonadism and to control tumor size, associated with the (7)gradual reduction of serum prolactin levels .
Dopamine agonists are the initial therapy of choice. Therapy
with Cabergoline (0.25-3.5 mg/week) normalizes prolactin
level in 76% of patients, significantly reduce tumor size with a
percentage reduction of the maximum tumor diameter of
INTRODUCTION
Prolactinomas are the result of abnormal monoclonal
development of pituitary cells called lactotrophs, which are
found in the anterior pituitary, probably related to somatic (7)mutation . Its presence is associated with alterations of the
hypothalamic-pituitary axis, such as hyperprolactinemia,
hypothyroidism, kidney failure, hepatic failure and cirrhosis,
pituitary compression, among others. They manifest more
frequently in women (70%) with hormonal alterations, and are
characterized by sexual disorders, galactorrhea, amenorrhea,
decreased or lost libido, generally due to compressive effect (8-9)secondary to its growth .
This investigation was authorized by Endocrinology Unit, of
Imbanaco Medical Center, Cali – Colombia.
MATERIALS AND METHODS
(17)84% . Nevertheless, it has been found that exceeding the dose
3mg/week, therapeutic failure has been identified in 18% cases.
Regarding recurrence, the risk is 20% independent of age or
medical management; usually occurs in the first year of
treatment and 10% of this group of patients requires surgery,
which is indicated if there is visual symptomatology secondary (18-20)to tumor compression or drug resistance .
The use of dopaminergic agonists in a chronic way or with
higher doses can generate; spinal brain fistula, neuro-
ophtalmologic alterations, cranial nerve palsies associated with (21-22)intratumoral hemorrhage or pituitary ischemia .
Even it is true that in international literature there are case
reports and observational studies that support the therapeutic
effectiveness of dopaminergic agonists and the criteria for
surgical management of patients with prolactinomas, in Latin
America and more specifically Colombia, there is limited
information to determine if the behavior is equal to what has
been reported. The objective is to evaluate treatment response in
a group of female patients with invasive macroprolactinomas
with serological and imaging follow-up. We present the results
in 30 patients attended in Pituitary Diseases Clinic, of Imbanaco
Medical Center, Cali - Colombia.
A retrospective descriptive study was carried out on a series of
cases, based on the medical records of 30 female patients
attended in Pituitary Diseases Clinic, of Imbanaco Medical
Center, Cali – Colombia; in a 15-years period, from 2002 to
2017 with invasive macroprolactinoma diagnosis. Of each
patient participating in the study the following data were
extracted: demographic and clinic characteristics, results after
treatment with cabergoline or bromocriptine, and pituitary
adenoma surgical resection by transsphenoidal or transcranial
techniques. The follow-up analysis of tumor size was made
through the evaluation of diagnostic images with magnetic
resonance imaging (MRI) and serologic evolution of prolactin
levels, at three, six and eighteen months. In addition, the results
of TSH, total T3, free T4, FSH, LH, estradiol (day 3 of cycle)
were reviewed in order to determine the gonadotropic status of
the patients. The success of therapeutic intervention was defined
as the decrease over time of the size of macroprolactinoma
evaluated by MRI, and the decrease in serum prolactin levels in
three measurements moments with respect to the reference
parameter. The Dependent Variables were Prolactin and tumor
size. The Independent Variables were: demographic, signs and
symptoms, therapeutic intervention, laboratory tests –
hormones, complications.
For the statistical analysis, clinical and paraclinical
characteristics of patients were described, univariate analysis
was made using proportions and central tendency measures
according to the nature of each variable. In the analysis,
parametric tests were used when normality assumptions or
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 15
criteria were fulfilled through the Kolmogorov Smirnof test.
Fisher Snedecor F statistic was used for the comparison of
serum prolactin levels, and tumor size. The median was used as
the comparison value in the relative variation in prolactin levels
measurements, according to the measurement moments; these
changes are showed using box and whisker diagrams. The
relationship between tumor size and hormone values at patient’s
admission was established through Pearson correlation
coefficient. We considered for statistical significance, p values
less than 0,05. The data was stored in Excel 2007 database, and
it was analyzed by Stata 11.2®. To optimize the analysis, the
results were showed in tables and figures.
Average age was 35 years and a Standard Deviation (SD) ± 7
years. Average weight was 79 kg (SD ± 11 kg). Regarding
patient’s height, the average was 169 cm (SD ± 5-cm). Average
body mass index (BMI) was 28 (SD ± 3). (Table I).
RESULTS
The most frequent symptom was headache in 96,7% of cases,
followed by menstrual disturbances, hypopituitarism and visual
disturbances with 90,0%, 80,0% and 76% respectively. Fertility
issues were present in 60,0% and secondary amenorrhea in
23,3%. (Table II).
Kg: kilograms; cm: centimeters; BMI: body mass index; n:
number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod: mode;
Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD: standard
deviation
Table I. Description of demographic characteristics of patients with macroprolactinoma diagnosis. Cali – Colombia (2002 – 2017).
Table II. Description of clinic characteristics of patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017).
Of the total number of patients, 90% of them received
cabergoline, and 23% bromocriptine, however only 10%
received the drug until the end of the study. An average dose of
bromocriptine was used 7 mg (SD ± 3); average time of use of
21 months (SD ± 15). Regarding the use of cabergoline, the
average dose was 3 mg (SD ± 1), and an average time of use of
29 months (SD ± 20). According to the type of medical
intervention, dopaminergic agonists were used in 100% of
cases, transsphenoidal surgery in 43,3% and transcranial
surgery in 16,7% (Table III).
Table III. Description of therapeutic and surgical interventions in patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017).
The hormonal behavior at baseline study was: average cortisol
level 19 (SD ± 9), average TSH 2 (SD ± 2), average free T4 and
T3 1 (SD ± 0), average FSH 4 (SD ± 4), average LH 3 (SD ± 3),
average estradiol 25 (SD ± 14) (Table IV).
n: number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod:
mode; Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD:
standard deviation
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 16
Table IV. Description of serum tests in patients with macroprolactinomas. Cali – Colombia (2002 – 2017)
Regarding the complications in the studied group, 20% had
empty sella syndrome. 3.3% had cerebrospinal fluid leakage
(rhinorrhea), however they were self-limited, with subsequent
successful evolution and recovery (Table V).
n: number; Min: minim; Max: maxim; Aver: average; Mod:
mode; Q1: quartile 1; Q2: quartile 2; Q3: quartile 3; SD:
standard deviation
Table V. Table of frequency of complications observed in patients. Cali – Colombia (2002 – 2017)
Regarding the tumor anterior-posterior diameter, it was found in
baseline a median of 23 mm (RIC:19-30), at 6 months of 18 mm
(78%) (RIC: 13-22), and at 12 months of 15 mm (RIC: 11-17),
showing a progressive reduction of tumor size, being this
difference statistically significant (p<0.0001) (Figure 1).
Figure 1. Macroprolactinomas anterior-posterior diameter tendency. Cali – Colombia (2002 – 2017)
Regarding the tumor vertical diameter, it was found a median at
baseline of 33 mm (RIC: 29-41), at 6 months 21 mm (RIC: 16-
27), and at 12 months of 12 mm (RIC: 9-18), showing a
decreasing tendency, besides of a statistically significant tumor
size reduction (p<0.0001) (Figure 2).
Figure 2. Macroprolactinomas vertical diameter tendency. Cali – Colombia(2002 – 2017)
Regarding the tumor lateral diameter, it was found a median at
baseline of 21 mm (RIC: 18-25), at 6 months of 16 mm (RIC:
14-19), and at 12 months of 15 mm (RIC: 12-17), showing a
decreasing tendency, besides of a statistically significant tumor
size reduction (p<0.0001) (Figure 3).
Figure 3. Prolactinoma lateral diameter tendency. Cali – Colombia (2002 – 2017)
Regarding the value variation in prolactin levels, it was found a
seven times reduction compared to baseline value. When
evaluating the gradual decrease in prolactin, we found in the
first follow-up a 67,7% reduction, in second follow-up a 59,3%
reduction, and at 18 months a 45,7% reduction (Figure 4).
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 17
Figure 4. Relative variation of prolactin according to the follow-up. Cali – Colombia (2002 – 2017)
It was found that the baseline median for prolactin was 266 ng/dl
(RIC: 207-342), at 6 months of 86 ng/dl (RIC: 50-126), at 12
months 35 ng/dl (RIC: 17-49), and at 18 months 19 ng/dl (RIC:
8-26). In serum prolactin levels it was found a gradual decrease
every 6 months, with statistically significant differences
(p<0.0001) (Figure 5).
Figure 5. Prolactin comparative values at different measurement moments.Cali – Colombia (2002 – 2017)
DISCUSSION (23)Usually prolactinomas affect pre-menopausal women which
agrees with this series where the average age was 35 years old.
Most prolactinomas are microadenomas and may be associated
with galactorrhea, amenorrhea, and represents 7-20% of female (24)infertility , and in a study as high as 50% of infertility in
(25-27)amenorrheic women , in our study infertility was
documented in 60% of patients with a great impact on quality of
life.
Our study population corresponds to 30 women diagnosed with
macroprolactinoma, which has the potential of causing
progressive mass effects, including visual field defects, (28)headaches, or development of hypopituitarism . The most
frequent symptom of our study population was headache
Other studies suggest that dopaminergic agonists therapy can be
discontinued with a high remission rate (72% of the patients
persisted in remission after dopaminergic agonists therapy
withdrawal). Lower median initial prolactin levels and longer
duration of treatment seemed to be associated with higher rates
of remission, however these variables did not reach statistical (22)significance . In our study there was no evidence of recurrence
of hyperprolactinemia at 18 months of follow-up with imaging
and serum evaluations, regardless of the therapy received,
unlike other studies that report a recurrence risk between 24% (34-35)and 69% .
(96.7%) unlike other studies where headache has been (29)described at onset in 12-70% of prolactinomas and the first
clinical signs of macroprolactinomas are more frequently (70%)
related with hormonal dysfunction (amenorrhea and (7,15-16)galactorrhea) than with the effect of the tumor mass .
In addition to the clinical and prolactin determination, the most
diagnostic studies are the imaging studies. The imaging test
indicated for the study of pituitary lesions is magnetic
resonance, being able to detect both suprasellar and parasellar
extension of the tumor in 100% of our study population. The
diagnosis of invasive macroprolactinoma imaging was made by
means of MRI, as well as its follow-up. Medical treatment was
established to each patient with dopaminergic agonists and
surgical management, if it was necessary, showing a therapeutic
response in 100% of patients, and an improvement in the
following parameters: tumor size AP with a 78% reduction in
the first 6 months of follow-up and serum prolactin levels with
normalization of levels in 75% of patients at 18 months follow
up after treatment: Compared with other studies, 10-year
follow-up study, prolactin level significantly decreased and was (14)within the normal range in 82% of all patients and
retrospective studies in which a 60% reduction in prolactin
levels was observed, with the dopaminergic agonists (30-32)treatment .
Regarding pharmacological treatment with dopaminergic
agonists, it was observed that only 10% of patients finished the
intervention with bromocriptine, while the rest of patients
received cabergoline, which shows the highest frequency of use
for this second drug, consistent with what is found in literature (33)This drug shows better control in tumor size reduction and is
associated with better outcomes in terms of pituitary function
and as such represents the optimal first-line therapy for (15)macroprolactinomas . In our study, regarding the use of
cabergoline, the average dose was 3 mg (SD ± 1), according to
other studies where using doses of 0.25 to 3 mg per
week, normoprolactinemia and the significant reduction
in tumor size are achieved in approximately 77% with (16)macroprolactinomas .
The limitation of our study is that it might be necessary the
follow up beyond 18 months to be able to perform better results
about long-term recurrences, likewise the respective
correlations of the serological follow-up. Taking into account
that this is an observational descriptive study, among its
limitations it is the difficulty to make efficacy or causal
relationship affirmations, presenting a selection bias given the
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 18
Right to privacy and informed consent: The authors have
obtained the informed consent of the patient and / or subject
referred to in the article. This document is in the possession of
the correspondence author.
FUNDING SOURCE
The authors declare that they have no conflicts of interest.
Protection of people and animals: The authors declare that no
experiments have been conducted on humans or animals for this
research.
Confidentiality of the data: The authors declare that they have
followed the protocols of their work center on the publication of
patient data.
The main strength of our study, is the accurate follow-up of
consecutive measurement of tumor size in each diameter,
analyzing its behavior and showing a positive effect with
respect to the reduction in prolactin levels used as the follow up
parameter, also the classification of each tumor with respect to
its initial diameters.
Our study describes the clinical characteristics and response to
treatment in women with invasive macroprolactinomas, being
an unusual presentation in this type of population. Our findings
have been consistent with the literature described to date and
guides to carry an adequate diagnostic and therapeutic
algorithm in this population group.
retrospective nature of the study, and this limits the possibility
of assessing the multicenter level experience, limiting the
variables inherent to the medical center where the data was
collected.
In conclusion, in the present study the therapeutic interventions
realized to patients with macroprolactinomas, had a favorable
result in the analyzed variables. We can show that dopaminergic
agonists represent the first-line therapy in the invasive
macroprolactinomas context, since these drugs have shown
adequate efficacy in tumor size reduction. Complications rates
are low, being the cerebrospinal fluid fistula the most frequent.
There was no evidence of mortality related to this disease. The
reduction of the tumor size in its 3 diameters with respect to
serum prolactin levels could be correlated, reaffirming that this
last serum marker serves for long-term follow-up. The main
symptom is headache, an unspecific symptom, that does not
facilitate the immediate clinical orientation towards a brain
tumor lesion: However, in the clinical context of woman,
amenorrhea and the confirmation of a hypo gonadotropic state
orients the need to rule out a central lesion.
ETHICAL RESPONSIBILITIES
CONFLICT OF INTERESTS
The authors declare that for the preparation of this manuscript
there has been no source of funding.
Tirosh A, Shimon I. Management of macroprolactinomas. Clin
Diabetes Endocrinol. 2015; 1:5. DOI 10.1186/s40842-015-
0006-4.
Schlechte J, Dolan K, Sherman B, F. Chapler F, Luciano A.
The natural history of untreated hyperprolactinemia: a
prospective analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 68:
412–8.
Cocks Eschler D, Javanmard P, Cox K, Geer EB.
Prolactinoma through the female life cycle. Endocrine. 2018;
59:16-29.
Jaime MN, López FI, Cabrera GP. Patología de los adenomas
hipofisarios. Rev Esp Patol. 2003; 36:357-72.
REFERENCES
Khare S, Lila AR, Patt H, Yerawar C, Goroshi M, Bandgar
T, et al. Gender differences in macroprolactinomas: A single
center experience. Endocr Connect. 2016; 5:20-7.
Shimon I. Giant prolactinomas. Neuroendocrinology 2019;
109:51-6.
Iglesias P, Díez JJ. Macroprolactinoma: a diagnostic and
therapeutic update. QJM. 2013; 106:495-504.
Rastogi A, Bhansali A, Dutta P, Singh P, Vijaivergiya R,
Gupta V, et al. A comparison between intensive and
conventional cabergoline treatment of newly diagnosed patients
with macroprolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79:409-
15.
Andereggen L, Frey J, Andres RH, El-Koussy M, Beck J,
Seiler RW, et al. 10-Year Follow-Up Study Comparing Primary
Medical Vs. Surgical Therapy in Women With Prolactinomas.
Endocrine. 2017; 55:223-30.
Green AI, Sherlock M, Stewart PM, Gittoes NJ, Toogood
AA. Extensive exper ience in the management of
macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 81:85-92.
Melgar V, Espinosa E, Sosa E, Rangel MJ, Cuenca D,
Ramírez C, et al. Diagnóstico y tratamiento actual de la
hiperprolactinemia. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;
54:111-21.
Al Homyani DK, Al Khalifah RA, Al Tuwaijri IS, Al
Jurayyan RN, Al Jurayyan N. Giant Prolactinoma, a case
report and review of the literature. J Clin Transl Endocrinol
Case Rep. 2019; 12:100048.
Moraes AB, Marques Dos Santos Silva C, Vieira Neto L,
Gadelha MR. Giant prolactinomas: The therapeutic approach.
Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79:447-56.
Shimatsu A, Hattori N. Macroprolactinemia: Diagnostic,
clinical, and pathogenic significance. Clin Dev Immunol. 2012;
2012:167132. DOI: 10.1155/2012/167132.
Maiter D, Delgrange E. Therapy of endocrine disease: The
challenges in managing giant prolactinomas. Eur J Endocrinol.
2014; 170:213–27.
Prabhakar VKB, Davis JRE. Hyperprolactinaemia. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22:341-53.
Raverot G, Jacob M, Jouanneau E, Delemer B, Vighetto A,
Pugeat M, et al. Secondary deterioration of visual field during
cabergoline treatment for macroprolactinoma. Clin Endocrinol
(Oxf). 2009; 70:588-92.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
14.
15.
17.
11.
12.
13.
16.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 19
Oh MC, Kunwar S, Blevins L, Aghi MK. Medical Versus
Surgical Management of Prolactinomas. Neurosurg Clin N Am.
2012; 23:669-78.
Pałubska S, Adamiak-Godlewska A, Winkler I, Romanek-
Piva K, Rechberger T, Gogacz M. Hyperprolactinaemia - A
problem in patients from the reproductive period to the
menopause. Prz Menopauzalny. 2017; 16:1-7.
Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL,
Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:273-88.
Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V,
Bronstein MD, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the
diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol
(Oxf). 2006; 65:265-73.
Jethwa PR, Patel TD, Hajart AF, Eloy JA, Couldwell WT,
Liu JK. Cost-Effectiveness Analysis of Microscopic and
Endoscopic Transsphenoidal Surgery Versus Medical Therapy
in the Management of Microprolactinoma in the United States.
World Neurosurg. 2016; 87:65-76.
Bahamondes L, Faúndes A, Tambascia M, Trevisan M,
Dachs JN, Pinotti JA. Menstrual pattern and ovarian function
in women with hyperprolactinemia. Int. J. Gynaecol. Obstet.
1985; 23:31-36.
Teixeira M, Souteiro P, Carvalho D. Prolactinoma
management: predictors of remission and recurrence after
dopamine agonists withdrawal. Pituitary. 2017; 20:464-70.
Bussone G, Usai S, Moschiano F. How to Investigate and
Treat: Headache and Hyperprolactinemia. Curr Pain Headache
Rep. 2012; 16:365-70.
Kars M, Van der Klaauw AA, Onstein CS, Pereira AM,
Romjin JA. Quality of life is decreased in female patients
treated for microprolactinoma. Eur. J. Endocrinol. 2007;
157:133-9.
Kredentser JV, Hoskins CF, Scott JZ. Hyperprolactinemia-a
significant factor in female infertility. Am. J. Obstet. Gynecol.
1981; 139:264-67.
Unuane D, Tournaye H, B. Velkeniers B, Poppe K. Endocrine
disorders & female infertility. Best. Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2011; 25:861-73.
Espinosa A, Chang AY, Jensen JR, Khan Z, Erickson D.
Approach to the management of rare clinical presentations of
macroprolactinomas in reproductive-aged women. Case Rep
Womens Health. 2015; 8:9-12.
Rutkowski MJ, Aghi MK. Medical versus surgical treatment
of prolactinomas: an analysis of treatment outcomes. Expert
Rev Endocrinol Metab. 2018; 13:25-33.
Barber TM, Kenkre J, Garnett C, Scott R V, Byrne J V, Wass
JAH. Recurrence of hyperprolactinaemia following
discontinuation of dopamine agonist therapy in patients with
p r o l a c t i n o m a o c c u r s c o m m o n l y e s p e c i a l l y i n
macroprolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 75:819-24.
Vroonen L, Daly AF, Beckers A. Epidemiology and
management challenges in prolactinomas. Neuroendocrinol
2019; 109:20-27.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Molitch ME. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas: A
review. JAMA. 2017; 317:516–24.
Kharlip J, Salvatori R, Yenokyan G, Wand GS. Recurrence
of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term
cabergoline therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94:2428-
36.
Biswas M, Smith J, Jadon D, McEwan P, Rees DA, Evans
LM, et al. Long-term remission following withdrawal of
dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas.
Clin. Endocrinol. 2005; 63:26-31.
33.
34.
35.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 20
Tratamiento de enfermedad de Graves con plasmaféresis 1 1 1 2 3 3PEREYRA MC , RAMACCIOTTI CF , GECCHELIN RA , BRAXS MC , PUCCIO RG , DELLACASA JA ,
1 1 1 1PAUTASSO MJ , BERTOLINO ML , CHECA AV , COHEN EN
*Autor para correspondencia: [email protected]
El hipertiroidismo es una forma de tirotoxicosis debido a un aumento en la síntesis y
secreción de hormonas tiroideas, su causa más frecuente es la enfermedad de Graves.
La plasmaféresis puede ser indicada en pacientes con tirotoxicosis refractaria al
tratamiento convencional o cuando existen contraindicaciones para el mismo como
puente a la tiroidectomía. Se presenta el caso de un paciente masculino con reciente
diagnóstico de enfermedad de Graves, en el cual por alteraciones hematológicas y
compromiso hemodinámico se realizó plasmaféresis como puente a la tiroidectomía.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Recibido: 3 de marzo de 2020
Revisión: 9 de junio de 2020
Aceptado: 20 de junio de 2020
Palabras clave:
Thyrotoxicosis
Keywords:
Plasmaféresis
Tirotoxicosis
Plasmapheresis
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
1 2Servicio de Endocrinología. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina. Servicio de Hematología. Clínica 3Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina. Servicio de Hemoterapia. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Arg.
Caso Clínico
Hyperthyroidism is a form of thyrotoxicosis due to an increase in thyroid hormones
synthesis and secretion; its most frequent cause is Graves’ disease. Plasmapheresis may
be indicated in patients with thyrotoxicosis refractory to conventional treatment or
when there are contraindications for it as a bridge to thyroidectomy. We present a case
of a male patient with Graves’ disease in which because of hematological alterations
and hemodynamic compromise we decided to initiate plasmapheresis and
subsequently performed a thyroidectomy achieving healing. In urgent cases it must be
started without delay since it is the fastest known method to decrease peripheral
hormones.
A B S T R A C T
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 22
La plasmaféresis es una técnica de purificación extracorpórea
de la sangre utilizada para remover moléculas del plasma, entre (3)ellas las HT periféricas unidas a albúmina . Adicionalmente el
volumen utilizado como reemplazo de la volemia proporciona
nuevos sitios de unión de la albúmina a las hormonas circulantes (3)produciendo una disminución en los niveles de las mismas .
Sin embargo, este efecto es transitorio, por lo cual se debe (3)buscar una solución permanente . Su rol en el tratamiento de la
patología tiroidea no está claramente establecido de acuerdo a lo
que expone la Sociedad Americana de Aféresis, y no se (4)considera un tratamiento de primera línea para la misma .
Por lo expuesto anteriormente se recomienda que este método
alternativo puede ser utilizado como puente a la tiroidectomía
en casos de tirotoxicosis refractaria al tratamiento médico (5)convencional o si existen contraindicaciones para el mismo .
INTRODUCCIÓN
CASO CLÍNICO Paciente masculino de 35 años sin antecedentes patológicos,
consultó por pérdida de peso de 17 kg en 3 meses
(correspondiente al 20% de su peso corporal), insomnio,
temblor e intolerancia al calor. Al examen físico se constató FC:
120 lpm, TA: 170/90 mm Hg, temblor, piel caliente,
eritrodermia y bocio difuso grado I. Laboratorio: TSH: 0.01
uUI/ml (0.27-4.20 uUI/ml), T4 libre: 6.12 ng/dl (0.93-1.71
ng/dl), T4: 23.94 ug/dl (4.6-12 ug/dl), T3: 407 ng/dl (84-202
ng/dl), anticuerpos anti receptor TSH positivos, GB: 3000/ul
(3800-10000/ul), neutrófilos: 1000 cel/mm3 (1500-7500
cel/mm3) e hipogammaglobulinemia. Ecografía tiroidea:
glándula heterogénea, aumentada de tamaño. Por diagnóstico
de enfermedad de Graves, se indicaron propanolol y
colestiramina. Se realizaron módulos hematológicos seriados
donde se confirmó la neutropenia en promedio de 1000
neutrófilos/mm3 sin otra serie alterada.
El servicio de hematología recomendó abstención de toda
medicación que pudiese favorecer o acentuar la leucopenia, por
lo que se agregaron corticoides como único factor confusor
relacionado al estudio de la leucopenia. A pesar de la terapéutica
instaurada, el paciente evolucionó con incremento de la FC y
TA, lo cual se condecía con el ascenso de las HT; por lo que se
decidió su internación para realizar plasmaféresis como puente
a la tiroidectomía. Se realizó una sesión diaria de plasmaféresis
de 2 horas de duración por tres días, con un recambio de 2.5
litros de plasma, siendo reemplazado por 2.5 litros de plasma
fresco y 150 cc de albúmina. Luego de 3 sesiones de
plasmaféresis se logró un descenso del 32% de T4 libre (valor
inicial 6.12 ng/dl, valor final 4.13 ng/dl) y un 62% de T3 libre
(valor inicial 18.1 pmol/ml, valor final 6.7 pmol/ml). Se llevó a
La tirotoxicosis es una condición que cursa con aumento de los (1)niveles circulantes de hormonas tiroideas (HT) . La
enfermedad de Graves es la causa más común de
hipertiroidismo en menores de 40 años, su prevalencia es 0.1-
0.5 % en la población general y tiene predominio femenino 2.17 (2)vs 0.20 casos x 100.000 habitantes .
Garla V. y col. comunicaron en su revisión de pacientes con
diagnóstico de tirotoxicosis a los cuales se realizó plasmaféresis
como puente a la tiroidectomía mejoría bioquímica y/o clínica (8)en 54 de 55 pacientes revisados . Nuestro paciente presentó
mejoría clínica significativa luego del inicio de la plasmaféresis
requiriendo un total de 3 sesiones para poder obtener el nivel de
hormonas periféricas que le permitió someterse a la
tiroidectomía.
DISCUSIÓN
Se han comunicado hasta un 10% de reacciones adversas en
general por el uso de plasmaféresis, incluyendo desbalances
La plasmaféresis produce una disminución de las HT periféricas (3-6)del 20.7% por sesión y de un 57.4% tras 4 sesiones . Sin
embargo, existe gran variabilidad entre los comunicados
respecto al número total de sesiones necesarias para normalizar (7)las mismas requiriendo hasta 7 sesiones en total .
A los seis meses post-tiroidectomía, el paciente persistió con
leucopenia más neutropenia por lo que continuó bajo
seguimiento con el servicio de hematología.
cabo la tiroidectomía total, cursó postquirúrgico en UTI con
buena evolución (Fig 1- Fig 2). Anatomía patológica:
enfermedad de Graves. Se indicó alta con levotiroxina.
Figura 1. Evolución función tiroidea. T4 L: tiroxina libre
Figura 2. Evolución función tiroidea. T3 L: triyodotironina libre
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 23
Financiación
Esta investigación no tuvo fuentes de financiación.
Responsabilidades éticas
La plamasféresis es una terapia alternativa para tirotoxicosis
que puede ser considerada para reducir el exceso de hormonas
tiroideas en el preoperatorio de una tiroidectomía en pacientes
en los cuales esté contraindicado o no haya respuesta frente al
tratamiento convencional.
electrolíticos como hipocalcemia e hipovolemia, y
complicaciones severas en menos del 1% de los casos (eventos (9-12)cardiovasculares, respiratorios y anafilaxia) . Nuestro
paciente no presentó complicaciones secundarias a este método.
CONCLUSION
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Los autores han obtenido el consentimiento informado de los
pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento
obra en poder del autor de correspondencia.
Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N. Guidelines on the use
of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based
approach from the writing committee of the American Society
for Apheresis: the seventh special issue. J Clin Apher. 2016;
31:149-62.
Muller C, Perrin P, Faller B, Richter S, Chantrel F. Role of
Plasma Exchange in the Thyroid Storm. Therapeutic Apheresis
and Dialysis. 2011; 15:522-31.
Tieken K, Paramasivan A, Goldner W, Yuil-Valdes A,
Fingeret A. Therapeutic plasma exchange as a bridge to total
thyroidectomy in patients with severe thyrotoxicosis. AACE
Clinical Case Reports. 2020; 6:14-8.
Bahn R, Burch H, Cooper D, Garber J, Greenlee M, Klein I,
Laurberg P, McDougall I, Montori V, Rivkees S, Ross D,
Sosa J, Stan M. Hyperthyroidism and Other Causes of
Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American
Thyroid Association and American Association of Clinical
Endocrinologists. Thyroid. 2011; 21:593-646.
BIBLIOGRAFIA Gauna A, Fadel A, Gutiérrez S, Novelli J, Orlandi A, Parma
R, Silva M. Tratamiento del hipertiroidismo por Enfermedad de
Graves en pacientes adultos no embarazadas. RAEM. 2013;
50:107-26.
Gómez C, Castro Lina P, Ochoa Ramírez J, Gómez P.
Plasmaféresis como terapia puente de la tiroidectomía en un
paciente con tirotoxicosis. Revista Nefrología Argentina. 2019;
17:3-11.
Simsir IY, Ozdemir M, Duman S, Erdogan M, Donmez A,
Ozgen AG. Therapeutic plasmapheresis in thyrotoxic patients.
Endocrine. 2018; 62:144-8.
Garla V, Kovvuru K, Ahuja S, Palabindala V, Malhotra B,
Abdul Salim S. Severe hyperthyroidism complicated by
agranulocytosis treated with therapeutic plasma exchange: case
report and review of the literature. Case Rep Endocrinol. 2018;
doi: 10.1155/2018/4135940
Mokrzycki M, Kaplan A. Therapeutic plasma exchange:
complications and management. Am J Kidney Dis. 1994;
23:817-27.
Valladares S, Ciudin A, González O, Lecube A. Utilidad de la
plasmaféresis en el tratamiento preoperatorio de la
tirotoxicosis. Med Clin (Barc). 2015; 144:282-7.
McGonigle AM, Tobian AAR, Zink JL, King KE. Perfect
storm: Therapeutic plasma exchange for a patient with thyroid
storm. J Clin Apher. 2018; 33:113-6.
Keklik M, Kayna L, Yilmaz M, Sivgin S, Solmaz M, Pala C,
Aribas S, Akyol G, Unluhizarci K, Cetin M, Eser B, Una A.
The results of therapeutic plasma exchange in patients with
severe hyperthyroidism: A retrospective multicenter study.
Transfusion and Apheresis Science. 2013; 48:327-30.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 24
Tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea: Una serie de casos
1 1 2 2 3 3 4GUZMÁN G , ARANGO LG , CAÑAS A , CORREA V , GARCÍA L , MARTÍNEZ JJ , MARTÍNEZ V
*Autor para correspondencia: [email protected]
La tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea son entidades clínicas que pueden ser
secundarias al hipertiroidismo. La manifestación más exagerada es la tormenta
tiroidea, entidad de baja prevalencia pero alta mortalidad y morbilidad. En esta
patología, la falta de reconocimiento rápido y oportuno empeora los resultados. Se
busca hacer una caracterización de los pacientes con esta entidad atendidos en la unidad
de cuidado intensivo de la institución.
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, que incluyó pacientes
hospitalizados en unidad de cuidado intensivo, entre los años 2011-2017 con
diagnóstico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea. Se describieron características
demográficas, antecedentes médicos, presentación clínica, niveles de hormona
tiroidea, compromiso multiorgánico, mortalidad y días de hospitalización.
Se incluyeron 20 pacientes con diagnóstico de tormenta tiroidea o tirotoxicosis severa,
17 fueron mujeres, con edad promedio de 41.1 años. Fueron clasificados como
tormenta tiroidea altamente probable por escala de Burch- Wartofsky 6 pacientes y por
criterios de Akamizu 7 pacientes. No se encontró correlación entre los niveles de T4
libre y tormenta tiroidea. El promedio de días de hospitalización en unidad de cuidado
intensivo fue 4.5 días. A 6 pacientes (30%) se les realizó tiroidectomía. Falleció un
paciente.
La tormenta tiroidea, aunque es una entidad poco frecuente tiene alta mortalidad. En
nuestra serie primó el juicio clínico, antes que las escalas tradicionalmente utilizadas en
la evaluación de pacientes con sospecha de tormenta tiroidea, con el objetivo de
instaurar un manejo oportuno, buscando impactar en los desenlaces.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Recibido: 20 de noviembre de 2019
Hipertiroidismo
Tirotoxicosis
Tormenta tiroidea
Enfermedad de Graves
Unidad de Cuidados Intensivos
Aceptado: 20 de mayo de 2020
Historia del artículo:
Revisión: 8 de mayo de 2020
Palabras clave:
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Trabajo Original
1Grupo Endocrinología, Fundación Valle del Lili, Cali (Colombia) - Universidad ICESI, Cali (Colombia). 2Residente medicina interna, Universidad ICESI, Cali (Colombia) 3Estudiantes de medicina, Universidad ICESI, Cali (Colombia) 4Grupo Medicina Interna, Fundación Valle del Lili, Cali (Colombia) - Universidad ICESI, Cali (Colombia)
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 26
The thyroid storm, although it is a rare entity, has high mortality. In our series, clinical
judgment prevailed, before the scales traditionally used in the evaluation of patients
with suspected thyroid storm, in order to establish timely management, seeking to
impact outcomes.
Severe thyrotoxicosis and thyroid storm are clinical entities that can be secondary to
hyperthyroidism. The most exaggerated manifestation is the thyroid storm, an entity of
low prevalence, but high mortality and morbidity. The lack of timely recognition
worsens the clinical outcome. A characterization of patients who have this entity
attended in the intensive care unit of the institution is sought.
20 patients who were diagnosed with severe thyroid storm or thyrotoxicosis were
included, 17 were women, with an average age of 41.1 years. 6 patients were classified
as highly probable thyroid storm by Burch-Wartofsky scale and 7 patients by Akamizu
criteria. A correlation between free T4 levels and thyroid storm was not found. The
average number of days of hospitalization in the intensive care unit was 4.5 days, and 6
patients (30%) underwent thyroidectomy. One patient died.
This was a retrospective observational study, of hospitalized patients in the intensive
care unit, between the years 2011-2017 with diagnosis of severe thyrotoxicosis and
thyroid storm. Demographic characteristics, medical history, clinical presentation,
thyroid hormone levels, multiple organ involvement, mortality and days of
hospitalization are described.
Thyrotoxicosis
Thyroid storm
Graves disease
Keywords:
Hyperthyroidism
Intensive Unite Care
A B S T R A C T
INTRODUCCIÓN La tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea son una
emergencia médica, corresponden a una manifestación grave de (1)hipertiroidismo , se genera por la liberación rápida y repentina
de la hormona tiroidea, desencadenando disfunción de uno o (2,3)múltiples órganos . La prevalencia reportada de tirotoxicosis
es baja, en Estados Unidos se ha estimado 1-1,5% de la
población, siendo la principal causa la enfermedad de Graves en (1,4)el 60 - 80% de los casos . La tormenta tiroidea, es una entidad
poco común, se caracteriza por una falla multisistémica, con
una muy alta mortalidad, que sin tratamiento oscila entre 80% -
100%, no obstante, con tratamiento adecuado este valor puede ir (5,6)de 10% - 50% . La falla orgánica múltiple es la causa más
común de muerte en pacientes con tormenta tiroidea, seguida de
insuficiencia cardiaca congestiva, falla respiratoria, arritmias,
coagulación intravascular diseminada, perforación
gastrointestinal y sepsis. Existen menos datos sobre la crisis (7,8)tirotóxica, que no cumple criterios de tormenta tiroidea .
Los criterios más utilizados para identificar la probabilidad de
tormenta tiroidea, son los propuestos por Burch-Wartofsky
(BWS) en 1993, que incluye disfunción termorreguladora,
compromiso del sistema nervioso central, gastrointestinal y (9,10)alteraciones cardiovasculares . En 2012 Akamizu T y col,
realizaron una revisión de la literatura y describen las
manifestaciones clínicas más frecuentes en tormenta tiroidea, (11)creándose así los criterios de Akamizu . El manejo de esta
patología, se basa en el uso de antitiroideos, terapia de soporte y (12)control de factores precipitantes , también se describe uso de
otros fármacos como el yodo inorgánico, beta-bloquedores y
Aunque es una entidad de baja prevalencia e incidencia, la falta
de reconocimiento rápido y oportuno aumenta la morbi-
mortalidad. El presente estudio busca dar a conocer las
características clínicas, paraclínicas y resultados en el manejo
de pacientes adultos con tirotoxicosis y tormenta tiroidea,
atendidos en unidad de cuidado intensivo la Fundación Valle de
Lili entre 2011-2017, buscando conocer sobre la presentación,
el enfoque diagnóstico y el manejo, a fin de tener una base que
permita mejorar el entendimiento de estas condiciones y poder
modificar los desenlaces, al momento no contamos con datos en
nuestra población al respecto.
MATERIALES Y MÉTODOS
(13,14)anticonvulsivantes . En casos refractarios se ha descrito la
plasmaferesis, terapia también usada como puente para la (13,15)tiroidectomía . El manejo quirúrgico está indicado cuando no
hay respuesta al tratamiento intensivo o cuando requieren (16)resolución inmediata de la crisis .
Pacientes: Previa aprobación por el comité de ética en
investigación biomédica institucional, se realizó un estudio
observacional, descriptivo y retrospectivo, en pacientes con
diagnóstico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea,
hospitalizados en la Fundación Valle del Lili, institución de alta
complejidad, ubicada en Cali, Colombia. Fueron elegibles
quienes tenían los diagnósticos mencionados, buscados
mediante los códigos CIE 10 (E05 de 1-9), de los registros de
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 27
historias clínicas, en el periodo comprendido entre 1 de enero de
2011 y 31 de agosto de 2017. Se incluyeron pacientes mayores
de 18 años, de ambos sexos, se excluyó embarazadas y quienes
tenían datos incompletos.
Se obtuvo registro de 1769 individuos evaluados por el servicio
de endocrinología en los servicios de urgencias y unidad de
cuidado intensivo, en el periodo comprendido entre 1 de enero
de 2011 y el 31 de agosto de 2017. De estos se seleccionaron 468
por sospecha de patología tiroidea, en 42 se confirmó el
diagnostico de tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea.
Posteriormente se excluyeron 22, por no contar con datos
completos o incumplir los criterios de inclusión, quedando así
para el análisis 20 individuos (Figura 1).
Recolección de datos: Posterior a la selección de los pacientes,
se procedió a la revisión de los expedientes médicos, se
construyó una base de datos para el registro electrónico en el
programa Microsoft Excel® 2016. Se incluyeron variables
demográficas como edad, género, antecedentes médicos como
hipertensión arterial, falla cardiaca, enfermedad coronaria,
fibrilación auricular, enfermedad renal crónica o patología
neurológica, también se tuvo en cuenta tiempo de diagnóstico
de la enfermedad tiroidea, manejos previos para la misma y se
determinó los factores desencadenantes del cuadro. Asimismo,
variables del examen físico como frecuencia cardiaca, estudios
de laboratorio como Hormona estimulante del tiroides (TSH),
T4 Libre (T4L), niveles de creatinina, electrolitos séricos,
aminotransferasas (AST, ALT), bilirrubinas y glucosa en suero.
Se determinó la severidad del compromiso de los pacientes a
través de Quick SOFA (Sequential Organ Failure Assessment),
SOFA y APACHE (Acute Physiology And Cronic Health
Evaluation). Se calculó para cada paciente criterios para
probabilidad de tormenta tiroidea por Burch-Wartofsky y
Akamizu. Se determinó pacientes con necesidad de ventilación
mecánica, terapia de reemplazo renal, compromiso de la
función hepática, cardiaca y neurológica; se estableció el tipo de
tratamiento recibido, los desencadenantes de la crisis. Se midió
días de hospitalización, determinados desde el día del ingreso
del paciente hasta el egreso, los cuales se clasificaron como
número de días en unidad de cuidado intensivo y días en sala de
hospitalización. También se estableció mortalidad durante la
hospitalización.
Análisis estadístico: Para el mismo, las variables cuantitativas
fueron reportadas como promedios o mediana, y medidas de
dispersión, desviación estándar y rango intercuartílico de
acuerdo con el cumplimiento de supuestos de normalidad. Para
las variables categóricas se describieron como el valor absoluto
y el porcentaje. Se evaluó y comparó valores de laboratorio en
pacientes con tormenta tiroidea inminente y poco probable. Se
estableció y categorizó según escalas de Burch-Wartofsky,
Akamizu, Quick SOFA, SOFA y APACHE.
RESULTADOS
E05 (1-9). E500: Tirotoxicosis con bocio difuso. E051: Tirotoxicosis con Nódulo tiroideo tóxico único. E052: Tirotoxicosis con Bocio multinodular tóxico. E053: Tirotoxicosis por tejido tiroideo ectópico. E054: Tirotoxicosis facticia. E058: Otras Tirotoxicosis. E059: Tirotoxicosis, no especificada.
Figura 1. Flujograma de pacientes en el estudio. CIE10 Clasificación internacional de enfermedades 10. CIE-10. Clasificación internacional de enfermedades 10.
De los pacientes estudiados, fueron mujeres 17 (85%), la edad
promedio fue 41.1 años. Las comorbilidades más frecuentes
fueron falla cardiaca e hipertensión arterial, presentes en el 20%
y 15% respectivamente. El 80% tenían diagnóstico previo de
enfermedad tiroidea y el 75% se encontraba recibiendo
tratamiento, tenían enfermedad de Graves 18 (90%) y 2 (10%)
enfermedad nodular (Tabla I).
TABLA I. Características generales y antecedentes de los pacientes hospitalizados por tirotoxicosis severa y tormenta tiroidea
*Promedio ± sd. Número (porcentaje).
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 28
En 45% de los casos, se logró identificar el factor
desencadenante de la crisis tiroidea, de éstos las infecciones
agudas fueron el más frecuente (25%) (Tabla I). De acuerdo a la
clasificación de tormenta tiroidea según los criterios de Burch-
Wartofsky (BWS) y Akamizu (AK), presentaban alta o mediana
probabilidad de estar cursando con una crisis tiroidea o estaban
en categorías AKT S1 o AKT S2, 30% y 35% de los pacientes
(Tabla II).
En relación a la severidad, se presentó compromiso cardiaco en
7 (35%), las manifestaciones más frecuentes fibrilación
auricular y falla cardiaca, la afección pulmonar estuvo presente
en 20% de los casos, fueron menos frecuentes la alteración
neurológica y hepática. Entre los hallazgos paraclínicos se
encontró que todos los individuos presentaban TSH suprimida,
los valores de T4L fueron mayores en pacientes clasificados
como tormenta tiroidea poco probable (BWS <25 o AkTS0)
(Tabla III).
TABLA II. Características de la Crisis tiroidea.
*Promedio ± sd. **Mediana (rango intercuartílico). Número (porcentaje). UCI: Unidad de Cuidado Intensivo. TRR: Terapia Reemplazo Renal.
TABLA III. Estudios de laboratorio según clasificación de Burch y Wartofsky (BWS) y Akamizu
Datos de laboratorio, unidad de medida. BWS: Burch y Wartofsky Score, AK: Akamisu. *Valores expresados en media (desviación estándar) y **Valores expresados en mediana (rango intercuartílico). TSH: hormona estimulante del tiroides. BUN: nitrógeno ureico. AST: aspartato aminotransferasa. ALT: alanino aminotransferasa. BT: bilirrubina total. BD: Bilirrubina directa
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En relación a la estrategia terapéutica la más frecuente en
nuestro grupo de pacientes fue el manejo estándar, a 6 (30%) se
les realizó además tiroidectomía y 4 requirieron plasmaferesis.
El promedio de días de hospitalización en Unidad de terapia
intensiva fue 4.5 días y en sala general de 7 días. Un paciente
(5%) falleció, tenía un puntaje mayor de 45 por BWS y
correspondía AKT S1 por criterios de Akamizu (Tabla IV).
DISCUSIÓNEn el mundo, el total de pacientes admitidos al servicio de
urgencias con diagnostico de tormenta tiroidea no alcanza a ser (17)mas del 1 a 2% de los pacientes admitidos por tirotoxicosis ,
sin embargo a nivel de Latinoamérica no se encuentran reportes
al respecto. La tirotoxicosis, se caracteriza por tener un espectro
amplio de manifestaciones clínicas debido a que las hormonas
tiroideas intervienen en el funcionamiento de todos los
TABLA IV. Índices de severidad y compromiso multiorgánico según BWS y Akamizu.
Índices de severidad. BWS: Burch y Wartofsky Score, AK: Akamisu. *Valores expresados en media (desviación estándar) y **Valores expresados en mediana (rango intercuartílico). Valores n (porcentaje). TRR: terapia reemplazo renal. qSOFA: escala abreviada para identificar compromiso orgánico. SOFA: Acute Organ System Failure. APCHEII: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. 3UCI: Unidad de cuidado intensivo
(19)El debut se encuentra entre 20 y 50 años , para nosotros la edad
promedio de presentación fue 41.1 ± 16.8 años. La principal
etiología fue la Enfermedad de Graves en un 90%, semejante a (22)lo descrito en estudios previos (93.75%) , la enfermedad
nodular se ubica en el segundo puesto, comparable a lo
reportado, sin embargo en países con deficiencia de iodo puede (3)alcanzar una prevalencia del 50% . Se logró identificar evento
desencadenante de la tormenta tiroidea en 45% de los casos,
siendo las infecciones agudas y el cese abrupto de anti tiroideos,
los más comunes, Akamizu et al, logran identificarlos en el 70% (17)de los casos , sin diferencia en relación a las causas. La
patología cardiovascular, fue la comorbilidad más común entre
los pacientes estudiados, dato similar a lo descrito por la (21)literatura . La fibrilación auricular inducida por tormenta
tiroidea, según lo descrito por Frost et al, puede tener una
prevalencia hasta del 8.3%, nosotros encontramos esta (22,23)manifestación en 35%, otros la reportan en más del 50% .
Se han descrito las escalas de BWS y de Akamizu, para
identificar pacientes con tirotoxicosis severa o tormenta
tiroidea, siendo ésta definida como una puntación mayor de 45 (10)por la primera o ser clasificado en la categoría TS1 y TS2 por
(11)la segunda ; en nuestra serie, 6 pacientes (30%) tuvieron más
de 45 puntos y estuvieron en TS1 o TS2 7 (35%); Trevor et al,
reportan datos similares de 36.7% y 27.3% por BWS y Akamizu
respectivamente. Estos datos sugirieren que la escala de AkTS
podría ser más sensible para el diagnóstico de tormenta tiroidea
en nuestra población, aunque mundialmente la escala de BWS (24)es la más usada .
(18)órganos y sistemas del organismo . (17)Es una entidad más frecuente en las mujeres , en nuestro
estudio representaron el 85% de los casos, con una relación (19,20)mujer: hombre de 5,6:1 similar a la reportada en la literatura ,
(21)aunque series que reportan 2,5:1 .
En la literatura se ha descrito varias escalas para evaluar
pacientes severamente enfermos, APACHE II, qSOFA y SOFA,
también utilizadas en crisis tirotoxica; se ha encontrado que los
clasificados por BWS como de alta probabilidad y AKTS como
TS1 y TS2 son los que tuvieron mayor puntuación en APACHE (26) (27,28)II y qSOFA , no así para SOFA . En nuestro estudio
puntajes altos en el score APACHE II, se relaciona con puntajes
más altos para tormenta tiroidea tanto por BWS como AKTS, lo
En la literatura no se ha encontrado una correlación entre los (22)niveles de T4L y tormenta tiroidea o tirotoxicosis no
(16),complicada a excepción de un estudio realizado en 1980 por
Brooks et al, donde si bien los niveles totales de tiroxina totales
eran similares en pacientes con estas condiciones, los valores
promedios tanto para la fracción dializable de tiroxina total
como para la concentración absoluta de tiroxina libre fueron (25)significativamente mayores en la tormenta tiroidea . En
nuestro estudio, todos los pacientes tenían TSH suprimida pero
los niveles de T4 libre no se relacionaron con mayor
probabilidad de tormenta tiroidea, medida por las escalas y
tampoco se relacionan con la mortalidad. Pudo haber una
relación con niveles de T4 total o T3, pero estas mediciones no
se realizaron a todos los pacientes, por lo que es difícil sacar
conclusiones adicionales al respecto.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 30
Financiación: ninguna
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún tipo
de conflicto de intereses.
mismo ocurrió con la puntuación en qSOFA. Sin embargo, en
nuestro caso es difícil establecer relaciones al respecto dado el
número de pacientes.
Agradecimientos: Los autores agradecen a la Fundación
Clínica Valle del Lili y al equipo del centro de investigación por
su colaboración en el análisis estadístico de los datos, de igual
manera a la Universidad Icesi que en su alianza con Fundación
Valle del Lili permitió la participación de estudiantes en su
realización.
La alteración hepática se ha documentado hasta en el 76% de los (24,29)pacientes , siendo el aumento de las transaminasas el
(30)hallazgo más común , en la cohorte descrita se documentó en
15% de los casos. Se reporta una relación poco significativa (11)entre estas entidades y la presencia de falla renal aguda .
Nosotros encontramos alteración en la función renal en 10%. El (31)compromiso respiratorio, se ha descrito desde 1989 , éste
(32)puede ser por las alteraciones hidroelectrolíticas o falla (33)cardiaca congestiva . El requerimiento de ventilación
mecánica es uno de los factores asociados a mortalidad (21)intrahospitalaria, con OR de 10.67 (6.01–18.94) . En el
presente estudio no es posible llegar a esta conclusión ya que se
encontró una baja mortalidad. No se encontró una relación entre
mayores puntajes de tormenta tiroidea y los días de
hospitalización en cuidado intensivo y sala general, como ha (22)sido reportado en la literatura .
En cuanto al manejo la terapia estándar es la base del
tratamiento, en nuestra serie 50% de los pacientes requirieron (13,14,16)además plasmaferesis, tiroidectomía o ambos , lo cual nos
puede hablar de la severidad de los casos tratados. La
mortalidad en este tipo de entidad oscila entre el 8% y (11,22,34)30% . Para Ono et al, ésta se ha visto asociada a edad >60
años, disfunción del sistema nervioso central al ingreso,
requerimiento de ventilación mecánica, no uso de anti tiroideo o (21)beta bloqueadores . En nuestro caso la mortalidad fue menor,
siendo solo un paciente (5%), con diagnóstico de enfermedad de
graves dos años previos a su ingreso sin consumo de anti
tiroideo en el último año, ingresando en disfunción
multiorgánica y requerimiento de soporte ventilatorio y
vasopresor, fue clasificado por BWS con más de 45 puntos y
TS1 retrospectivamente, con puntajes altos para APACHE II,
SOFA y qSOFA.
En conclusión, la tirotoxicosis severa y la tormenta tiroidea, son
entidades de alta complejidad. En nuestra serie primó el juicio
clínico, antes que las escalas tradicionalmente utilizadas en la
evaluación de pacientes con sospecha de tormenta tiroidea, con
el objetivo de instaurar un manejo oportuno, buscando impactar
en los desenlaces. El presente estudio tuvo limitaciones, como
el bajo número de pacientes y el tratarse de un estudio
retrospectivo, lo cual dificulta establecer relaciones en cuanto a
factores asociados con resultados y pronostico. Sin embargo, es
un primer paso en el conocimiento de esta patología en nuestra
población.
Tietgens ST, Leinung MC. Thyroid storm. Med Clin North Am.
1995; 79:169-84.
BIBLIOGRAFÍA Novodvorsky P, Allahabadia A. Thyrotoxicosis. Medicine
(Baltimore). 2017; 45:510-6.
Martínez Sánchez LM, Velásquez Viveros PA, Osorio
Ospina F, Ramírez Pulgarín S, Jaramillo Jaramillo LI,
Molina Valencia JL, et al. Perfil clínico y epidemiológico de
pacientes atendidos por hipertiroidismo e hipotiroidismo en el
servicio de endocrinología de una institución hospitalaria de
Medellín (Colombia) entre 2013 y 2015. Arch Med. 2017;
17:311-8.
De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Seminar Hyperthyroidism.
Lancet. 2016;388:906-18.
Hollowell JG, Staehling NW, Dana Flanders W, Hannon
WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T 4 , and
Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to
1994): National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:489-99.
Idrose AM. Acute and emergency care for thyrotoxicosis and
thyroid storm. Acute Med Surg. 2015; 2:147-57.
Curí LL. Tormenta tiroidea. Rev Cuba Endocrinol. 1990;
23:264-72.
Mercado Cruz E, Fernando García Cubría C, Arellano
Tejeda A, Rodríguez Huerta A, Gregor Sánchez Navarro M.
Tormenta tiroidea, una emergencia endocrina Presentación de
un caso y revisión de la literatura. Rev la Fac Med la UNAM.
2017; 60:27-36.
Wass JAH, Stewart PM, Amiel SA, Davies MJ, Textbook of
Endocrinology and Diabetes. 2nd ed. Vol. 1, Oxford University
Press; 2011. 160 p.
Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis.
Thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;
22:263-77.
Akamizu T, Satoh T, Isozaki O, Suzuki A, Wakino S, Iburi T,
et al. Diagnostic Criteria, Clinical Features, and Incidence of
Thyroid Storm Based on Nationwide Surveys. Thyroid. 2012;
22:661-79.
Bianco AC, Nunes MT, Hell NS, Maciel RMB. The Role of
Glucocorticoids in the Stress-Induced Reduction of
Extrathyroidal 3,5,3′-Triiodothyronine Generation in Rats.
Endocrinol. 1987; 120:1033-8.
Satoh T, Suzuki A, Wakino S, Iburi T, Tsuboi K, Kanamoto
N, et al. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm
from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine
Society (First edition) The Japan Thyroid Association and Japan
Endocrine Society Taskforce Committee for the establishment
of diagnostic criteria a. Endocr J. 2016; 63:1025-64.
Bacuzzi A, Dionigi G, Guzzetti L, De Martino AI, Severgnini
P, Cuffari S. Predictive features associated with thyrotoxic
storm and management. Gland Surg. 2017; 6:546-51.
Myriam Vanessa Rueda Galvis, Juan Guillermo Sarmiento
Ramón, Heider Alexis Bautista Mier, Karen Sánchez WM.
Uso exitoso de plasmaféresis como preparación para
tiroidectomía en enfermedad de Graves no controlada y
agranulocitosis inducida por metimazol. Rev Colomb
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 31
Nai Q, Ansari M, Pak S, Tian Y, Amzad-Hossain M, Zhang
Y, et al. Cardiorespiratory Failure in Thyroid Storm: Case
Report and Literature Review. J Clin Med Res. 2018; 10:351-7.
Elias RM, Dean DS, Barsness GW. Hepatic Dysfunction in
Hospitalized Patients with Acute Thyrotoxicosis: A Decade of
Experience. ISRN Endocrinol. 2012; 2012:1-6.
Ono Y, Ono S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, Tanaka Y.
Factors Associated With Mortality of Thyroid Storm. Medicine
(Baltimore). 2016; 95:e2848.
Ahmed Althubyani A, Jamal Akbar A, Mahmoud Alenezy
M, Ateeq Alsolami A, Ahmed Aleid S, Abdullah Naser
Alasmi S, et al. Diagnosis and Management of Thyrotoxicosis-
Royal College of Surgeons in Ireland. Egypt J Hosp Med. 2017;
69:2743-9.
Blick C, Jialal I. Thyrotoxicosis. StatPearls. StatPearls
Publishing; 2019.
Angell TE, Lechner MG, Nguyen CT, Salvato VL, Nicoloff
JT, LoPresti JS. Clinical Features and Hospital Outcomes in
Thyroid Storm: A Retrospective Cohort Study. J Clin
Endocrinol Metab. 2015; 100:451-9.
Brooks MH, Waldstein SS. Free thyroxine concentrations in
thyroid storm. Ann Intern Med. 1980; 93:694-7.
Isozaki O, Satoh T, Wakino S, Suzuki A, Iburi T, Tsuboi K, et
al. Treatment and management of thyroid storm: analysis of the
nationwide surveys. Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 84:912-8.
Huang MJ, Li KL, Wei JS, Wu SS, Fan KD, Liaw YF.
Sequential liver and bone biochemical changes in
hyperthyroidism: prospective controlled follow-up study. Am J
Gastroenterol. 1994; 89:1071-6.
Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça
A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure
Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On
behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the
European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care
Med. 1996; 22:707-10.
Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and Thyroid Storm.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:663-86.
Mier A, Brophy C, Wass JAH, Besser GM, Green M.
Reversible Respiratory Muscle Weakness in Hyperthyroidism.
Am Rev Respir Dis. 1989; 139:529-33.
Akamizu T. Thyroid Storm: A Japanese Perspective. Thyroid.
2018; 28:32-40.
Chiha M, Samarasinghe S, Kabaker AS. Thyroid storm: an
updated review. J Intensive Care Med. 2015; 30:131-40.
Devereaux D, Tewelde SZ. Hyperthyroidism and
Thyrotoxicosis. Emerg Med Clin North Am. 2014; 32:277-92.
Liu Y, Tsai W, Chau T, Lin S. Acute hypercapnic respiratory
failure due to thyrotoxic periodic paralysis. Am J Med Sci.
2004; 327:264-7.
Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and
Risk of Atrial Fibrillation or Flutter. Arch Intern Med. 2004;
164:1675.
Wagner DP, Draper EA. Acute physiology and chronic health
evaluation (APACHE II) and Medicare reimbursement. Health
Care Financ Rev. 1984; Suppl:91-105.
Endocrinol. 2017; 4:43-5.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Swee D, Chng C, Lim A. Clinical Characteristics and Outcome
of Thyroid Storm: A Case Ser ies and Review of
Neuropsychiatric Derangements in Thyrotoxicosis. Endocr
Pract. 2015; 21:182-9.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 32
Metástasis pancreática de cáncer diferenciado de tiroides: manejo multidisciplinario de una entidad poco frecuente
1 1 2 2BIELSKI L ; FARIAS J ; ABELLEIRA E ; PITOIA F
*Autor para correspondencia: [email protected]
Las metástasis a distancia ocurren en alrededor del 10% de los pacientes con cáncer
diferenciado de tiroides (CDT), y la mitad de éstas serán refractarias al radioyodo.
Existen sitios inusuales de las mismas como sistema nervioso central, hígado, riñones,
piel y glándulas adrenales. Dentro de ellas, las metástasis pancreáticas son
extremadamente infrecuentes, y se describen en la literatura como reportes de casos
aislados. El impacto de las metástasis inusuales en el pronóstico de estos pacientes es
aún desconocido, aunque probablemente sean indicadoras de una mala evolución. En
este artículo, presentamos nuestra experiencia en el manejo de un paciente con CDT
radiorresistente con enfermedad avanzada y progresiva con metástasis en páncreas.
Debido a la escasa casuística de esta entidad, su diagnóstico y tratamiento representan
un desafío y se requiere de un equipo multidisciplinario para su abordaje.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Recibido: 25 de mayo de 2020
Palabras clave:
Endoscopic ultrasound
Aceptado: 24 de junio de 2020
Historia del artículo:
Metástasis pancreática
Tomografía por emisión de positrones
con 18-fluorodeoxiglucosa
Advanced differentiated thyroid cancer
Radioiodine-refractory
Cáncer diferenciado de tiroides avanzado
Radiorefractariedad
Revisión: 24 de junio de 2020
18(PET/TC- FDG)
Ecoendoscopia
Keywords:
Pancreatic metastasis18FDG-PET/CT scan
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
1Servicio de Endocrinología y Metabolismo, Sanatorio Güemes, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina 2División Endocrinología, Hospital de Clínicas ¨José de San Martín¨, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autónomade Buenos Aires, Argentina
Caso Clínico
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 34
A B S T R A C T
Distant metastases occur in around 10% of patients with differentiated thyroid cancer
(DTC), and half of them will be radioiodine refractory. There are unusual sites of distant
metastasis as the central nervous system, liver, kidneys, skin, and adrenal glands.
Among them, pancreatic metastasis is extremely infrequent, and it is described in the
literature as isolated case reports. The impact of unusual metastases in patient prognosis
is largely unknown but probably linked to a worse outcome. In this paper, we present
our experience in the management of a patient with an advanced, progressive, and
radioiodine refractory DTC with pancreatic metastasis. The diagnostic and therapeutic
management of this entity represents a challenging situation and a multidisciplinary
team is required for its approach.
(Figura 3).
Se inició tratamiento con ácido zoledronico 4 mg / mensual para
el manejo de las metástasis óseas. Se decidió en forma conjunta
con los cirujanos de abdomen realizar una ecoendoscopia con
toma de biopsia de una lesión hipoecoica redondeada sólida
homogénea y de bordes definidos de 1,5 x 1,3 cm localizada en
cabeza de páncreas y región periampular. La anatomía
patológica fue compatible con secundarismo de CDT con
inmunomarcación positiva para tiroglobulina, factor de
transcripción tiroideo tipo 1 (TTF-1) y citoqueratina 7
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El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) tiene un (1)pronóstico excelente con una sobrevida a 10 años del 85-93% .
Sin embargo, un subgrupo de pacientes (menos del 10%)
presentará metástasis a distancia. Los sitios más frecuentes de (2)las mismas son en pulmones y huesos . Existen sitios inusuales
de metástasis a distancia como sistema nervioso central, hígado,
riñones, piel y adrenales. Dentro de ellas, las metástasis
pancreáticas son extremadamente infrecuentes, siendo
descriptas en la literatura en un bajo número de pacientes como (3-14)reportes de casos . Del subgrupo de pacientes con metástasis
a distancia, aproximadamente la mitad de ellos serán
refractarios al radioyodo, con disminución considerable de la
supervivencia enfermedad específica que suele ser, en (15,16)promedio, de 3 a 5 años. El objetivo de esta publicación es
dar a conocer nuestra experiencia en el manejo de un paciente
con CDT refractario al radioyodo con enfermedad avanzada,
progresiva y sintomática con metástasis pancreática. Debido a
la escasa casuística de esta entidad, el algoritmo diagnóstico y el
manejo terapéutico implican un desafío en nuestra práctica
asistencial.
INTRODUCCIÓN
CASO CLÍNICO Varón de 42 años en seguimiento por un carcinoma papilar
variante clásica. El tratamiento quirúrgico inicial consistió en
una tiroidectomía total y vaciamiento ganglionar central,
radical lateral derecho y de niveles II y III izquierdos. En el acto
quirúrgico se evidenció compromiso de la vena yugular interna
derecha y compromiso anterolateral derecho de tres anillos
traqueales, con necesidad de shaving de los mismos. La
anatomía patológica informó un tumor de 8 cm en el lóbulo
derecho, con infiltración de cápsula y tejidos peritiroideos,
embolias neoplásicas vasculolinfáticas, con metástasis en 11 de
18 ganglios resecados, siendo las de mayor diámetro de 3,3 cm y
4,8 cm latero-cervical derecha e izquierda, respectivamente. 131Recibió una dosis inicial de 150 mCi de I luego de TSH
recombinante humana (tiroglobulina estimulada de 11200
ng/ml y anticuerpos anti-tiroglobulina negativos), con rastreo
corporal total (RCT) que demostró lesiones metastásicas:
pulmonar bilateral, esternón y cresta ilíaca izquierda.
Asimismo, el RCT evidenció un foco de intensa captación en
retroperitoneo superior (Figura 1).
Según el TNM 8 Ed.(17), el paciente presentaba un Estadio II
(T4a N1b M1), con un alto riesgo de recurrencia inicial según la
American Thyroid Association. Posteriormente, para optimizar
la estadificación, se realizó una tomografía por emisión de 18positrones con 18-fluorodeoxiglucosa (PET/TC- FDG) que
evidenció captación en regiones yugulo carotideas bilaterales,
hueco supraclavicular izquierdo, región paravertebral cervical
derecha, mediastino pre vascular y paratraqueal superior
derecho. Además, se observó captación ósea en esternón con
componente de partes blandas con un SUVmáx de 8,6; una
lesión lítica en cuerpo de D12 con SUVmáx de 3,7 y captación
en topografía de cabeza y proceso uncinado de páncreas con
SUVmáx 4,9 sin correlato en TC (Figura 2).
Figura 1. Rastreo corporal total post dosis ablativa de radioyodo. Se objetiva foco de intensa captación de radioyodo en retroperitoneo.
Figura 2. Tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodeoxiglucosa 18(PET/TC- FDG). Hipercaptación en cabeza y proceso uncinado de páncreas
(SUVmáx 4,9).
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Figura 3. Inmunomarcación de biopsia de lesión pancreática
Se resolvió que, debido al compromiso metastásico de varios
órganos, el paciente no era candidato a intervención quirúrgica
de la lesión pancreática. A los 10 meses de la cirugía inicial, el
paciente fue sometido a una reintervención quirúrgica cervical
debido a compromiso local sintomático (11 de 18 ganglios
metastásicos, foco mayor de 1,5 cm, con compromiso capsular
ganglionar y de tejidos peri ganglionares).
A los 13 meses del tratamiento inicial, el paciente debutó con
paraplejía e incontinencia urinaria interpretándose el cuadro
como síndrome medular agudo, por lo cual realizó radioterapia
de columna dorsolumbar (2000 Gy), y recibió pulsos de
corticoterapia. Ante la presencia de enfermedad progresiva y
sintomática se mantuvo el uso de glucocorticoides orales y se
inició tratamiento con lenvatinib 24 mg/día. Al mes de su inicio,
presentó diarrea y síndrome mano-pie grado 1 junto a
trombocitopenia grado 3 como efectos adversos, lo que llevó a
una reducción de la dosis del fármaco a 14 mg/día, la que
mantuvo durante los 6 meses subsiguientes. Los efectos
adversos con dicho fármaco se pueden apreciar en la Tabla I.
A los 7 meses de tratamiento con lenvatinib se evidenció
progresión a nivel: i) local (duplicación del tamaño de
adenopatía cervical posterior izquierda y aparición de nuevas
adenopatías mediastinales y lesiones pseudonodulares en la
lodge quirúrgica), ii) óseo (múltiples nuevos focos) y iii)
aparición de una nueva imagen hipodensa de 1,5 cm en
segmentos II/IV del hígado. Ante la presencia de enfermedad
progresiva bajo tratamiento con lenvatinib, se indicó como
segunda línea de tratamiento sorafenib 800 mg por día. A los 30
días de su inicio, el paciente desarrolló un síndrome mano-pie
grado 3 y diarrea grado 2 con necesidad de reducción de la dosis
a 400 mg por día. Los efectos adversos producidos por sorafenib
pueden apreciarse en la Tabla II.
Tabla I. Efectos adversos observados con el tratamiento con lenvatinib.
Tabla II. Efectos adversos observados con el tratamiento con sorafenib
El paciente evolucionó con progresión de la enfermedad con
nuevo compromiso ganglionar, óseo múltiple, hepático,
pulmonar, pancreático, y aparición de nueva metástasis a nivel
renal por lo cual se indicó como tercera línea de tratamiento
pazopanib 800 mg/día. Para el manejo de las metástasis óseas se
indicó denosumab 120 mg/mensual. Finalmente, a 30 meses del
tratamiento inicial el paciente falleció a causa del CDT.
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CONCLUSIONES
DISCUSIÓN En la literatura son escasos los reportes de pacientes con
(3-14)presencia de metástasis pancreáticas secundarias a un CDT .
En una revisión reciente se describe que existían tan solo 11
casos publicados desde el año 1991 hasta el 2017. En la mayoría
de estos, el promedio de tiempo para la detección de las
metástasis pancreáticas desde el diagnóstico del tumor fue de 7 (3) 18años . Asimismo, se describe la utilidad del PET/TC- FDG en
forma conjunta con la ecoendoscopia con toma de biopsia para (6,9,14)su correcta identificación . En nuestro paciente, a diferencia
de lo reportado, el diagnóstico de la metástasis pancreática se
realizó tempranamente, a partir de la imagen captante en el
retroperitoneo luego de la dosis ablativa con radioyodo y, al 18igual que lo descripto en la literatura, el PET/TC- FDG y la
ecoendoscopia colaboraron en una correcta identificación de la
etiología de la lesión pancreática. La mediana de la sobrevida
global luego del diagnóstico de la metástasis a distancia
refractaria al radioyodo, en la era pre inhibidores multikinasa (16)(IMK), era de 3 años . Con el uso de IMK, la sobrevida global
descripta en estudios de vida real de nuestro país es del 68% a 14 (18)meses, y la sobrevida libre de progresión de 31,5 meses . Con
el tratamiento con lenvatinib (con o sin otro IMK previo), la
sobrevida global descripta es del 57% a 24 meses y una (19)sobrevida libre de progresión de 13,7 meses .
Las metástasis inusuales suelen ser metacrónicas, sintomáticas 131y refractarias al I . La mediana de sobrevida global desde el
(20)diagnóstico de las mismas es de 24 meses . En el caso de las
metástasis pancreáticas la sobrevida descripta varía entre los
trabajos entre 11 y 32 meses desde el diagnóstico de la (7,8,14)misma. Nuestro paciente presentó una enfermedad
progresiva y sintomática, y su evolución fue tórpida a pesar de la
terapia con diferentes IMK. Probablemente se podría considerar
la presencia de metástasis a distancia en sitios infrecuentes
como marcador pronóstico de mala evolución, como ocurrió en
este caso.
El manejo de las metástasis pancreáticas del CDT representa
una situación clínica desafiante que requiere de un equipo
multidisciplinario para su correcto abordaje. Este caso ilustra 18que el rastreo pos-dosis ablativa, el PET/TC- FDG y la
ecoendoscopia con toma de biopsia e inmunomarcación jugaron
un rol fundamental en su diagnóstico. Las metástasis inusuales
se asocian a peor pronóstico y alta frecuencia de mortalidad. En
el futuro, la identificación de alteraciones genéticas específicas
que puedan ser tratadas con fármacos dirigidos (como
larotrectinib, selpercatinib, etc), probablemente ayudará a
cambiar de manera radical el pronóstico de estos pacientes.
El Dr. Fabián Pitoia es consultor y speaker de Bayer,
Laboratorio Raffo y Grupo Biotoscana. El resto de los autores
no presenta conflictos de interés.
Responsabilidades éticas
Declaración de conflictos de interés
Confidencialidad de los datos.
Los autores han obtenido el consentimiento informado de los
familiares del paciente. Este documento obra en poder del autor
de correspondencia.
Agradecimientos.
Al Dr. Juan Pablo Santilli de la División Patología, Hospital
Universitario, Fundación Favaloro, por el análisis anatomo-
patológico de las muestras de páncreas y el aporte de las
imágenes histológicas.
A la Dra. Magali Hovsepian del Servicio de PET/TC, Centro de
Diagnóstico TCba, por la colaboración en la interpretación de
las imágenes y orientación diagnostica.
BIBLIOGRAFÍA Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, y Menck HR.
Los autores declaran que han seguido los protocolos de su
centro de trabajo sobre la publicación de datos del paciente.
A Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid
carcinoma treated in the U.S. 1985-1995. Cancer. 1998;
83:2638-48.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty G, Mandel
SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM,
Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa
JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. American thyroid
association management guidelines for adult patients with
thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American
Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules
and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2015; 26:1-133.
Davidson M, Olsen RJ,Ewton AA, Robbins RJ. Pancreas
metastases from papillary thyroid carcinoma: A review of the
literature. Endocr Pract. 2017; 23:1425-29.
Meyer A, Behrend M. Is pancreatic resection justified for
metastasis of papillary thyroid cancer? Anticancer Res. 2006;
26:2269-73.
Na HJ, Kim BH, Kim JR, Oh MY, Kim SM, Song BG, Shin
DH, Kim WJ, Jeon YK, Kim SS, Seo HI, Kim IJ. FDG
PET/CT in the detection of pancreatic metastasis in a patient
with follicular thyroid carcinoma and negative I-131 whole
body scan findings. Intern Med. 2014; 53:2095-9.
Li XO, Li ZP, Wang P, Li CL, Wu JH, Zhang JZ, Cui Y.
Pancreatic metastasis of papillary thyroid carcinoma: a case
report with review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2014;
7:819-22.
Tunio MA, Alasiri M, Riaz K, Alshakweer W. Pancreas as
delayed site of metastasis from papillary thyroid carcinoma.
Case Rep Gastrointest Med. 2013; 2013: 1-4.
Alzahrani AS, AlQaraawi A, Al Sohaibani F, Almanea
H,Abalkhail H. Pancreatic metastasis arising from a BRAF
(V600E)-positive papillary thyroid cancer: the role of
endoscopic ultrasound-guided biopsy and response to sorafenib
therapy. Thyroid. 2012; 22:536-41.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 38
Borschitz T, Eichhorn W, Fottner C, Hansen T, Schad A,
Schadmand-Fischer S, Weber MM, Schreckenberger M,
Lang H, Musholt TJ. Diagnosis and treatment of pancreatic
metastases of a papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2010; 20:
93-8.
Jerkovich F, Califano I, Bueno F, Carrera JM, Giglio R,
Abelleira E, Pitoia F. Real-life use of lenvatinib in patients
with differentiated thyroid cáncer: experience from Argentina.
Endocrine. 2020; Online ahead of print.
Chen L, Brainard JA. Pancreatic metastasis from papillary
thyroid carcinoma diagnosed by endoscopic ultrasound-guided
fine needle aspiration: a case report. Acta Cytol. 2010; 54:640-4.
Jerkovich F, Garcia Falcone MG, Pitoia F. The experience of
an Endocrinology Division on the use of tyrosine multikinase
inhibitor therapy in patients with radioiodine-resistant
differentiated thyroid cancer. Endocrine. 2019; 64: 632-38.
Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, Brookland RK,
Washington MK, Gershenwald JE, Compton CC, Hess KR,
Sullivan DC, Jessup JM, Brierley JD, Gaspar LE, Schilsky
RL, Balch CM, Winchester DP, Asare EA, Madera M, Gress
DM, Meyer LR. Eds. AJCC Cancer Staging Manual (Eighth
Edition). Springer, New York. USA, 2017.
Angeles-Angeles A, Chable-Montero F, Martinez-Benitez B,
Albores-Saavedra J. Unusual metastases of papillary thyroid
carcinoma: report of 2 cases. Ann Diagn Pathol. 2009; 13:189-
96.
Sugimura H, Tamura S, Kodama T, Kakitsubata Y, Asada
K, Watanabe K. Metastatic pancreas cancer from the thyroid;
clinical imaging mimicking nonfunctioning islet cell tumor.
Radiat Med. 1991; 9:167-9.
Cho M, Acosta-Gonzalez G, Brandler TC, Basu A, Wei XJ,
Simms A. Papillary thyroid carcinoma metastatic to the
pancreas: Case report. Diagn Cytopathol. 2019; 47: 214-17.
Schlumberger M, Brose M, Elisei R, Leboulleux S, Luster
M, Pitoia F, y Pacini F. Definition and management of
radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2:356-8.
Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D,
Travagli JP, Caillou B, Ricard M, Lumbroso JD, De
Vathaire F, Schlumberger M. Long-term outcome of 444
patients with distant metastases from papillary and follicular
thyroid carcinoma: Benefits and limits of radioiodine therapy. J
Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:2892-9.
Murakami Y, Shimura T, Okada R, Kofunato Y, Ishigame T,
Yashima R, Nakano K, Suzuki S, Takenoshita S. Pancreatic
metastasis of papillary thyroid carcinoma preoperatively
diagnosed by endoscopic ultrasound-guided fine-needle
aspiration biopsy: a case report with review of literatures. Clin J
Gastroenterol. 2018; 11:521-29.
Zunino A, Pitoia F, Faure E, Reyes A, Sala M, Sklate R, Ilera
V, Califano I on behalf of the Thyroid Department of Sociedad
Argentina de Endocrinología y Metabolismo. Unusual
metastases from differentiated thyroid carcinoma: analysis of
36 cases. Endocrine. 2019; 65:630-36.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
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“Vigilancia activa encubierta” y los costos de la ausenciade implementación de la “cirugía diferida” en Argentina PITOIA F, SMULEVER A.
*Autor para correspondencia: [email protected]
La vigilancia activa se considera como una alternativa válida a la cirugía según la
última guía de la Asociación Americana de Tiroides para manejo de pacientes con
diagnóstico de cáncer de tiroides. Por otro lado, la misma guía propone que no se
debieran punzar los nódulos tiroideos menores a 1 cm de diámetro, inclusive aquellos
con un patrón ecográfico sospechoso. Esto es lo que hemos denominado como
“vigilancia activa encubierta”, la cual creemos puede realizarse, siempre y cuando
consideremos las mismas variables que determinan que un carcinoma papilar de bajo
riesgo (CPT) pueda acceder a la “cirugía diferida”, en caso de ser necesario. En nuestro
medio, la tiroidectomía total continua siendo el tratamiento de elección frente al
diagnóstico de cáncer papilar de tiroides, la cual suele asociarse a una elevada
frecuencia de complicaciones post quirúrgicas. En esta investigación, nuestro objetivo
fue comparar los costos de la cirugía (lobectomía y tiroidectomía total) con el de la
vigilancia activa de 10 pacientes hipotéticos con el diagnóstico de un CPT durante 10
años de seguimiento. La cirugía se asoció a costos 3 a 4 veces mayores que el originado
por la vigilancia activa (lobectomía y tiroidectomía total, respectivamente).
Cuando se ofrecen las diferentes alternativas a pacientes con diagnóstico de un CPT de
bajo riesgo, el costo en salud debiera ser tenido en cuenta para balancear las decisiones
correctamente.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Costo
Palabras clave:
Recibido: 13 de diciembre de 2019
Vigilancia activa encubierta
Historia del artículo:
Cirugía diferida
Tiroidectomía total
Revisión: 10 de abril de 2020
Aceptado: 22 de abril de 2020
Microcarcinoma papilar de tiroides
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
División Endocrinología – Hospital de Clínicas – Universidad de Buenos Aires
Trabajo Orginal
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 40
When offering the available alternatives to patients with low risk PTC, health costs
should also be considered to balance the best decision.
Active surveillance is now considered as a valid alternative to surgery by the American
Thyroid Association guidelines for the management of patients with a diagnosis of
papillary thyroid microcarcinoma. On the other side, the same guideline propose that
those thyroid nodules smaller than 1 cm with ultrasonographic suspicious pattern
should not undergo a fine needle aspiration biopsy. This is what we have named as
“undercover active surveillance”, which we believe is feasible to be performed, as long
as we consider all the variables that make a patient an ideal or appropriate candidate for
a “deferred surgery”. In our media, total thyroidectomy continues to be the surgical
treatment of choice for most patients with a diagnosis of papillary thyroid carcinoma
(PTC), which is usually associated to a high rate of post-surgical complications. In this
investigation, we aimed to compare the costs of surgery (lobectomy and total
thyroidectomy) compared with that of active surveillance in 10 hypothetic patients
with a diagnosis of a low risk PTC for a period of 10 years of follow-up. Lobectomy or
total thyroidectomy resulted to be 3 to 4 times higher, respectively, than implementing a
ten year prospective active surveillance.
A B S T R A C T
Keywords:
Undercover active surveillance
Deferred surgery
Thyroidectomy
Papillary thyroid microcarcinoma
Cost
Se definió como carcinoma papilar de bajo riesgo a todo nódulo
con una citología Categoría V o VI de Bethesda, menor a 1,5 cm
de diámetro, sin extensión extratiroidea evidenciada por
La vigilancia activa (VA) de microcarcinomas papilares se
propuso como una alternativa válida a la cirugía en la última
edición de la guía de la Asociación Americana de Tiroides de
manejo de pacientes con carcinoma de tiroides, consistente con
los datos inicialmente publicados por el grupo de Akira (1,2)Miyauchi en Japón . La misma guía también propuso que
aquellos nódulos menores a un cm de diámetro, aún con un
patrón ecográfico sospechoso, no debieran punzarse, con el
objetivo principal de disminuir el diagnóstico epidémico de esta (1)entidad . Esto es lo que FP ha denominado en varios foros
nacionales e internacionales como “vigilancia activa
encubierta”. Por otro lado, los costos de la VA, parecen ser
menores a los generados por el tratamiento quirúrgico en varios (3,4)países . En nuestro país la vigilancia activa comenzó a
(5)implementarse en el año 2014 , pero no existen datos de costos
asociados a las modalidades terapéuticas de carcinomas
papilares de bajo riesgo. En esta investigación, nuestro objetivo
fue comparar los costos de la cirugía (lobectomía y
tiroidectomía total) comparados con el de la vigilancia activa de
10 pacientes hipotéticos con un diagnóstico de carcinoma
papilar de tiroides (CPT) de bajo riesgo durante 10 años de
seguimiento.
MATERIALES Y MÉTODOS
INTRODUCCIÓN ecografía, cN0 y cM0. Se consideró el algoritmo que utilizamos
en nuestro estudio previo de 136 pacientes con CPT de bajo
riesgo a los que se les ofreció tres alternativas: (i) vigilancia (5)activa; (ii) lobectomía o (iii) tiroidectomía total .Se evaluaron
los costos asociados a diferentes situaciones hipotéticas: (i) la
VA de 10 pacientes, considerando que uno de estos se sometería
a una cirugía por presentar un crecimiento tumoral mayor a los 3
mm y/o desarrollo de metástasis ganglionares regionales en el (2,5)seguimiento durante 10 años , (ii) la lobectomía o, (iii) la
tiroidectomía total, en ambos casos con el seguimiento posterior
por 10 años, sin considerar la presencia de respuestas
estructurales incompletas. El cálculo de costos durante el
seguimiento se consideró para la modalidad de VA, la medición
de un perfil tiroideo, ecografía de tiroides con doppler color y
ecografía de partes blandas de cuello. Para la tiroidectomía
total, se consideró una medición anual del perfil hormonal (TSH
y T4l) y marcadores tumorales (tiroglobulina y anticuerpos
antitiroglobulina, aTg) asociados a una ecografía de partes
blandas de cuello en búsqueda de adenopatías sospechosas,
también de manera anual. Para el caso de la lobectomía, se
consideraron los mismos estudios que para la tiroidectomía
total, adicionando el costo de una ecografía de tiroides de
manera anual. No se tuvieron en cuenta los costos hipotéticos
generados por la presencia de efectos adversos post quirúrgicos
ni los determinados por la decisión de ablación con radioyodo.
El costo del reemplazo hormonal se estableció considerando su
requerimiento en la mitad de los pacientes que recibirían
hemitiroidectomía, y en todos los que serían sometidos a la (6)tiroidectomía total. Los precios fueron calculados de acuerdo a
lo reportado por el nomenclador común del Programa de
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Atención Médica Integral (PAMI) disponible en:
https://datos.pami.org.ar/dataset/nomenclador y el precio de la
levotiroxina se consultó en: https://www.kairosweb.com,
publicados al momento de escribirse este trabajo (diciembre
2019).
RESULTADOS Con este cálculo aproximado de costos, la cirugía de tiroides
terminará siendo entre 3 a 4 veces más cara que la vigilancia
activa (lobectomía y tiroidectomía total, respectivamente). La
información detallada de los costos aproximados por
procedimiento y la comparación entre las tres opciones se
resumen en las tablas I y II.
Tabla I. Costos de procedimientos diagnósticos, terapéuticos y consultamédica en Argentina según nomenclador PAMI 2019. Datos obtenidos en: https://datos.pami.org.ar/dataset/nomenclador
Tabla II. Comparación entre los costos aproximados de la vigilancia activa versus cirugía inmediata (anual y por diez años), sin considerar efectos adversos post-quirúrgicos
* incluye medición de TSH, T4 libre ** incluye medición de TSH, T4 libre, tiroglobulina y anticuerposanti-tiroglobulina PAAF: punción aspirativa con aguja fina VA: vigilancia activa
* Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), ecografía de tiroides con doppler color y ecografía de partes blandas de cuello ** Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), medición de tiroglobulina (Tg) y anticuerpos antitiroglobulina (aTg) y ecografía de partes blandas de cuello *** Valores considerando consulta médica, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), medición de Tg y aTg, ecografía de tiroides con doppler color y ecografía departes blandas de cuello HT: hemitiroidectomía. TT: tiroidectomía total. REI: respuesta estructuralincompleta
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DISCUSIÓN En el año 2016, inmediatamente después de la publicación de la
guía de la Asociación Americana de Tiroides, emitimos con el
Dr. Miyauchi, nuestra opinión en contra de no realizar la
punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de nódulos tiroideos
menores a un cm de diámetro con un patrón ecográfico (7)sospechoso . En varios foros nacionales e internacionales, FP
denominó al hecho de soslayar la punción aspirativa de estos
nódulos como “una vigilancia activa encubierta”, y más aún,
propuso que si se optara por no realizar el diagnóstico de estos
tumores, se deberían considerar todas las características que
hacen que la VA sea una alternativa inapropiada, ya que de otra (8)manera, podemos estar poniendo en riesgo a nuestro paciente .
Es por eso que en nuestra práctica cotidiana, ante la presencia de
un nódulo menor a 1 cm con un patrón ecográfico sospechoso
(p.ej., marcadamente hipoecogénico, con bordes irregulares y/o
microcalcificaciones), inicialmente analizamos si se trata de un
paciente ideal o apropiado para una “vigilancia activa
encubierta” y le planteamos la opción de someterse o no a la
PAAF, dejando en claro la elevada probabilidad de malignidad (1)(70-90%) . Si se decidiera no realizar la PAAF, evaluaremos al
paciente como si estuviera bajo una vigilancia activa
prospectiva o ̈ cirugía diferida” como también se denominó a la (5,9)VA en EEUU (Figura 1). La VA parece ser poco aceptada en
nuestro medio, solo un 25% de nuestros pacientes evaluados en
forma prospectiva aceptó esta modalidad. Los argumentos
principales fueron: el temor a la progresión de la enfermedad y
el potencial desarrollo de metástasis, a pesar de una exhaustiva (5)explicación de los datos publicados hasta el momento . Sin
embargo, es una alternativa implementable y fácilmente
realizable en centros con experiencia, en la medida en la que el (5)paciente y el entorno permitan el enfoque minimalista .
Figura 1. Algoritmo de decisiones ante un paciente con nódulo tiroideo sospechoso en nuestra práctica
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 43
Diversos autores alrededor del mundo han informado sobre los
elevados costos médicos implicados en el diagnóstico y (3,4,11)tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides . El valor
estimado en 2013 para la atención de pacientes diagnosticados
en Estados Unidos después de 1985 fue de USD 1,6 mil
millones y se proyecta que aumente a USD 3,55 mil millones (11)para el año 2030 . En consonancia, investigadores en Japón y
Hong Kong compararon el costo total de la cirugía inmediata y
e l s egu imien to pos tope ra to r io de pac ien te s con (3,4)microcarcinomas papilares durante 10 años con el de la VA .
Encontraron de manera similar a nuestra investigación, que el
costo total en diez años de la cirugía inmediata fue 4,7 a 6,5
veces mayor que el de la VA. Aún más, incluyendo el valor de
una eventual cirugía diferida durante la VA, el costo total de la
cirugía inmediata continuó siendo 4,1 veces más cara que el de
la VA, durante el mismo periodo de tiempo, datos similares a los (3,4)que encontramos en esta investigación .
En nuestro medio, la lobectomía, que debiera ser la cirugía de
elección para tumores intratiroideos menores a 4 cm de (1)diámetro , se aplica poco frecuentemente. En nuestra
experiencia, la mayoría de los pacientes enviados a cirugía por
un CPT de bajo riesgo (el 75% restante que no aceptó la VA),
finalmente recibió una tiroidectomía total. Esta conducta fue
tomada conforme a la preferencia del mismo paciente y/o del
cirujano, o ante nuevas opiniones de otros profesionales
endocrinólogos, que continúan eligiendo a esta modalidad
como de elección frente al diagnóstico de cualquier tumor
tiroideo maligno. La frecuencia de efectos adversos
temporarios o definitivos en los pacientes sometidos a cirugía (10)ascendió a un 24% en este mencionado grupo .
Debe considerarse, que los costos evaluados por el
nomenclador nacional de PAMI, podrían subestimar de manera
importante los costos observados en la vida real en donde el
escenario podría incluir a pacientes con diferentes coberturas de
salud que paguen mayores valores o más aún, considerar que un
porcentaje de pacientes podrían realizar estudios y
procedimientos pagados de manera privada.
En conclusión, la cirugía de tiroides resulta entre 3 a 4 veces más
cara que la vigilancia activa en Argentina. Cuando se ofrecen las
diferentes alternativas a pacientes con este diagnóstico, el costo
en salud debiera ser tenido en cuenta para balancear
correctamente las decisiones, considerando que la modalidad de
VA va asociada a un bajo riesgo de respuesta estructural
incompleta y la cirugía de “rescate” seguirá presentando una
Por otro lado, en este estudio no se consideraron otros
potenciales escenarios que replantearían los costos aquí
presentados. Por un lado, no se tomó en cuenta que los pacientes
más jóvenes al momento del diagnóstico que elijan la vigilancia
activa tendrán un mayor porcentaje de crecimiento tumoral que (12)requerirá cirugía a los 10 años , o que en nuestro medio,
alrededor del 5% de los sometidos a tiroidectomía por
c a r c i n o m a p a p i l a r d e b a j o r i e s g o d e s a r r o l l a r á n (10)hipoparatiroidismo definitivo postoperatorio , asociado a
costos adicionales en relación a su tratamiento. Por lo tanto,
ambas situaciones podrían subestimar los costos originados por
una u otra conducta (VA o decisión quirúrgica).
elevada frecuencia de respuesta excelente, aunque la cirugía sea
“diferida” por algunos años.
Los autores declaran no poseer conflicto de intereses.
Declaración de conflicto de intereses
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM,
Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka
AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA,
Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American
Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients
with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The
American Thyroid Association Guidelines Task Force on
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thy. 2016;
26:1-133.
Oda H, Miyauchi A, Ito Y, Sasai H, Masuoka H, Yabuta T,
Fukushima M, Higashiyama T, Kihara M, Kobayashi K,
Miya A.Comparison of the costs of active surveillance and
immediate surgery in the management of low-risk papillary
microcarcinoma of the thyroid. Endocr. J. 2016; 64:59-64.
Smulever A & Pitoia F. High rate incidence of post-surgical
adverse events in patients with low-risk papillary thyroid cancer
who did not accept active surveillance. Endocrine. 2020; e-pub
ahead of print; April 2020. doi: 10.1007/s12020-020-02310-8.
Pitoia F & Miyauchi A. 2015 American Thyroid Association
Guidelines for Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid
Cancer and their Implementation in Various Care Settings. Thy.
2016; 26:319-21.
Shaha AR & Tuttle RM. Editorial: Risk of disease progression
during active surveillance of papillary thyroid cancer. Surg.
(USA). 2018; 163:53-4.
Brito J P, Ito Y, Miyauchi A& Tuttle RM. A Clinical
Framework to Facilitate Risk Stratification When Considering
an Active Surveillance Alternative to Immediate Biopsy and
Surgery in Papillary Microcarcinoma. Thy. 2015; 26:144-9.
Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Higashiyama T, Kobayashi K,
Miya A. Patient age is significantly related to the progression of
papillary microcarcinoma of the thyroid under observation.
Thy. 2014; 181:72-9.
Hung-Hin Lang B & Wong CKH. A cost-effectiveness
comparison between early surgery and non-surgical approach
for incidental papillary thyroid microcarcinoma (PTMC). Eur.
Jour Endocrinol. 2018; 173:367-75.
Verloop H, Louwerens M, Schoones JW, Kievit J, Smit JW,
Dekkers OM.Risk o f hypo thyro id i sm fo l lowing
hemithyroidectomy: Systematic review and meta-analysis of
prognostic studies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97:2243-
55.
Smulever A & Pitoia F. Active surveillance in papillary thyroid
carcinoma: Not easily accepted but possible in Latin America.
Arch. Endocrinol. Metab. 2019; 63:462-469.
BIBLIOGRAFÍA 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 44
Miyauchi A, Kudo T, Ito Y, Oda H, Sasai H, Higashiyama T,
Fukushima M, Masuoka H, Kihara M, Miya. A Estimation of
the lifetime probability of disease progression of papillary
microcarcinoma of the thyroid during active surveillance.
Surgery. 2017; 163:48-52.
Lubitz CC, Kong CY, McMahon PM, Daniels GH, Chen Y,
Economopoulos KP, Gazelle GS, Weinstein MC. Annual
financial impact of well-differentiated thyroid cancer care in the
United States. Cancer. 2014; 120:1345-52.
11.
12.
Síndrome hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula: reporte de un caso LEDESMA, MV*, GIACOIA, E., SCHIRÓ, L, RODRÍGUEZ P.
*Autor para correspondencia: [email protected]
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad causada por la secreción
autónoma excesiva de hormona paratiroidea (PTH) a partir de una o más glándulas.
Puede ocurrir como trastorno aislado, o asociarse a síndromes genéticos/familiares. El
síndrome de Hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT) es una rara variante,
con herencia autosómico dominante que predispone a desarrollar fibromas osificantes
del maxilar, adenomas y carcinomas de paratiroides, tumores renales y uterinos. Está
relacionado con la mutación del gen CDC73. Caso: paciente masculino de 22 años con
madre con HPP normocalcémico; hermana con litiasis renal, insuficiencia renal
crónica, miomas uterinos y epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno
esfenoidal. Consulta por lumbalgia con limitación funcional de un año de evolución. En
lóbulo tiroideo izquierdo (LI) se palpa nódulo de 3 cm. Laboratorio:
hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia. Ecografía tiroidea: imagen nodular
mixta, de 34 x 15 x 19 mm en LI. PAAF con PTH del líquido de punción >36390 pg/ml,
con tiroglobulina y antitiroglobulina negativas. Centellograma paratiroideo con
99mTc-MIBI: captación en región inferior de LI compatible con presencia de tejido
paratiroideo. A los 2 meses, intercurre con fractura patológica de cadera derecha por
trauma leve. Se indica hidratación amplia, pamidronato (EV). Se realiza
paratiroidectomía inferior izquierda: adenoma paratiroideo sin invasión perineural,
invasión capsular ni vascular, índice de proliferación KI67 <2%. Laboratorio
postoperatorio con mejoría de parámetros. Se efectuó artrodesis de cadera con buena
evolución. Estudios genéticos para mutación del gen CDC73: positivo, heterocigota,
variante c.1242delA (G416AfsX12), confirmando la sospecha diagnóstica inicial de
HPT-JT. Ante un cuadro de hipercalcemia con gran impacto clínico asociado a fractura
patológica en un paciente joven es importante descartar el PHPT de origen
genético/familiar como MEN y HPT-JT. El examen genético sumado al contexto
clínico y anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un diagnóstico y el
manejo óptimo de estos pacientes.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Hiperparatiroidismo
Síndrome hiperparatiroidismo-tumor
Palabras clave:
Aceptado: 8 de mayo de 2020
de mandíbula
Revisión: 6 de mayo de 2020
Recibido: 30 de setiembre de 2019
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Servicios de Endocrinología y Bioquímica. Hospital Nacional Prof. A. Posadas. Buenos Aires.
Caso Clínico
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His sister with renal lithiasis, chronic renal failure, uterine fibromyoma and recurrent
epistaxis secondary to ossifying fibroma in the sphenoid sinus. The patient reports one
year of lumbar and right flank pain that impairs mobility. A firm palpable nodule of
approximately 3 cm in the left thyroid lobe was found. Laboratory: primary
hyperparathyroidism with hypercalcemia. Thyroid ultrasonography: partially cystic
nodule in thyroid left lobe, with heterogeneous echogenicity, regular margins, 34 x 15 x
19 mm sized, intranodular and peripheral vascularity. US-guided FNA, PTH
measurement in FNA fluid >36390 pg / ml. 99mTc-MIBI Parathyroid Scintigraphy:
Focal Uptake in the lower region of the left thyroid lobe consistent with a presence of
parathyroid tissue. 2 months later, the patient suffered a pathologic right hip fracture
following minor trauma. Extensive hydration and IV Pamidronate 90 mg were needed
for treatment of hypercalcemia. Left Lower Parathyroidectomy was performed.
Pathological anatomy: Parathyroid adenoma 3 x 1.5 cm, 5 g Weight, without perineural
invasion, necrosis areas, capsular or vascular invasion. KI67 proliferative index <2%.
Post-surgical laboratory with improvement of parameters. Hip arthrodesis was
performed with good evolution. After CDC73 gene mutational analysis (HRPT2):
positive result, heterozygous, variant c.1242delA (G416AfsX12), with parafibromin
deficiency, the initial diagnosis of HPT-JT was confirmed. Conclusions: When
symptomatic hypercalcemia with large clinical impairment and pathological fracture in
a young patient is present, genetic/ familial origin should be recognized including MEN
and HPT-JT syndrome. Gene mutation testing in a clinical and anatomopathological
context is of great help to establish the diagnosis and optimal management in these
patients.
Primary hyperparathyroidism (HPP) is a metabolic disease caused by autonomous
parathyroid hormone (PTH) overproduction from one or many parathyroid glands. It
usually occurs as the result of an isolated disorder or it can be part of familial syndromes
including multiple endocrine neoplasia and the hyperparathyroidism-jaw tumor
syndrome (HPT-JT). HPT-JT is a rare autosomal dominant condition, characterized by
HPP due to parathyroid adenomas or carcinomas, multiple jaw ossifying fibromas and
renal and uterine tumors. It results from germline inactivating mutations of the CDC73
gene. Case: A 22-year-old male. Family history: mother with normocalcemic HPP.
A B S T R A C T
Hyperparathyroidism
Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome
Keywords:
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad
metabólica común causada por la secreción autónoma excesiva
de hormona paratiroidea (PTH) a partir de un adenoma
paratiroideo benigno solitario (85-90%), o por más glándulas
(hiperplasia) (10-15%) y muy raramente por carcinoma (1,2)paratiroideo (1-5%) . No hay datos epidemiológicos
argentinos sobre HPP (3). (1,4,5,6)El 95% de los casos de HPP son esporádicos y el 5% son
formas hereditarias que pueden ser sindrómicas cuando ocurren
junto con otros tumores endocrinos o no endocrinos, como ser,
neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tipo 2A
( M E N 2 A ) , t i p o 4 ( M E N 4 ) y e l s í n d r o m e d e
hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT).
Alternativamente, puede presentarse como un trastorno aislado
(no sindrómico), que se repite en los miembros familiares
afectados, hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), HPP
INTRODUCCIÓN severo neonatal (NSHPT) y HPP aislada familiar (FIHPT). A
diferencia del NSHPT, que muestra patrón de herencia
autosómico recesivo, todos los trastornos hiperparatiroideos
mencionados anteriormente tienen una herencia autosómica (4,7)dominante . El HPP sindrómico y hereditario a menudo se
(1,7,8)asocia con múltiples tumores paratiroideos .
El HPT-JT es una rara variante familiar, se debe a mutaciones
del gen CDC73, ubicado en el cromosoma 1q25-q31, que
codifica parafibromina. Se caracteriza por HPP (80%),
adenomas (76%) y carcinomas de paratiroides (15%), fibromas
osificantes múltiples del maxilar y mandíbula (30%), tumores (1,7,8,9)renales y uterinos . Se requiere un alto índice de sospecha
para el diagnóstico y el manejo adecuado. No se cuenta con
datos nacionales publicados de casos de HPT-JT, por lo que
resulta de interés la presentación de este caso clínico de una
patología infrecuente.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 47
UCSC hg19 y se analizó la variante de secuencia familiar
conocida. Se informaron alteraciones de la secuencia según las
pautas de nomenclatura de la Sociedad de Variación del
Genoma Humano (HGVS). El resultado fue positivo para el
estudio de la mutación germinal del Gen CDC73, heterocigota,
variante c.1242delA (G416AfsX12) (Tabla II), confirmando la
sospecha diagnóstica inicial de HPT-JT. Esta supresión provoca
un desplazamiento del marco que comienza con el codón
Glicina 416, cambia este aminoácido a un residuo de alanina y
crea un codón de parada prematura en la posición 12 del nuevo
marco de lectura, denotado p.Gly416AlafsX12. Esta mutación
específica variante c.1242delA no fue encontrada en la (5,10,11,12)bibliografía consultada .
CASO CLÍNICO Paciente masculino de 22 años con antecedentes familiares de
madre con h iper tens ión a r te r ia l asoc iado a HPP
normocalcémico. Hermana con litiasis renal, insuficiencia renal
crónica, antecedentes de una muerte fetal, miomas uterinos y
epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno esfenoidal.
Consultó por lumbalgia con limitación funcional y dolor en
flanco derecho de un año de evolución. Al examen físico
presentaba FC 64 lpm, TA 130/80 mmHg. En LI tiroideo se
palpaba un nódulo de 3 cm de consistencia aumentada.
Laboratorio: PTH 1172 pg/ml (vn 12-88), Ca 17.5 mg/dl (vn
8.6-10.2), P 2.9 mg/dl (vn 2.5-4.5), Mg 1.6 mg/dl (vn 1.6-2.6),
FAL 816 U/L (vn 35-105), FAO >128 U/L (vn 8.6-20.1),
25(OH)D 33 ng/ml (vn mayor a 30) (Tabla I). El screening para
MEN resultó negativo, al excluirse otras endocrinopatías con
prolactinemia normal, glucemia e insulinemia normales,
metanefrinas negativas, IGF1 y GH normales, calcitonina
normal, otros ejes hormonales normales, ausencia de tumores
adrenales o digestivos. Ecografía tiroidea con imagen nodular
mixta, sólida líquida, heterogénea, de bordes definidos, de 34 x
15 x 19 mm en LI con vascularización mixta. Centellograma
paratiroideo con 99mTc-MIBI (Fig. 1): captación en región
inferior de LI tiroideo compatible con presencia de tejido
paratiroideo. Punción aspiración con aguja fina (PAAF): se
drenaron 4 ml de líquido, Bethesda I. PAAF con PTH del líquido
de punción >36390 pg/ml, con tiroglobulina y antitiroglobulina
negativas. ECG: ritmo sinusal, FC 50. QTc 365 mseg.
Informe anatomopatológico: adenoma paratiroideo de 3 x 1.5
cm, peso 5 gr. No presentaba invasión perineural, áreas de
necrosis, invasión capsular ni vascular. Inmunomarcación:
Índice de proliferación KI67 <2%. En la República Argentina
no está disponible la tinción de parafibromina, no pudo
derivarse a otros países la muestra. Laboratorio: PTH 26 pg/ml,
Ca 9.9 mg/dl, P 4.4 mg/dl, Mg 1.7 mg/dl, FAL 146 U/L, FAO 32
U/L, Vit D 46 ng/ml (Tabla I). En tratamiento con calcio,
calcitriol, citrato de magnesio, Vit D3, se realizó artrodesis de
cadera con buena evolución. Se realizaron estudios genéticos
para mutación del gen CDC73 (HRPT2). La muestra de sangre
en EDTA del paciente fue enviada al laboratorio GeneDx, en
Estados Unidos. Se realizó el estudio del ADN genómico,
amplificándose por PCR y mediante la secuenciación de ácidos
nucleicos por electroforesis capilar. La secuencia bidireccional
se ensambló, se alineó con las secuencias de genes de referencia
basadas en la construcción de genoma humano GRCh37 /
A los 2 meses, intercurrió con fractura patológica de cadera
derecha por trauma leve. TAC de pelvis: múltiples imágenes
hipodensas que respetan la cortical en el espesor de ambos
fémures e ilíacos, quistes óseos. Trazo de fractura sin
desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso
ilíaco derecho (Fig. 2). Radiografía del cráneo y panorámica de
mandíbula sin particularidades. Se indicó tratamiento con
hidratación amplia y pamidronato 90 mg endovenoso. Se
realizó paratiroidectomía inferior izquierda con exploración
bilateral de cuello y medición de PTH intraoperatoria con
descenso >50%. Evolucionó son síndrome de hueso
hambriento.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 48
Tabla I. Laboratorios
FAL: fosfatasa alcalina, FAO: fosfatasa alcalina ósea.
Figura 1: Centellograma paratiroideo 99mTc-MIBI.
Captación en región inferior de lóbulo tiroideo izquierdo compatiblecon presencia de tejido paratiroideo
Figura 2. Reconstrucción 3D de tomografía de pelvis
Trazo de fractura sin desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso ilíaco derecho
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 49
DISCUSIÓN Los síndromes familiares de HPP representan del 2 al 5% de los
casos. Son causados por mutaciones genéticas de la línea
germinal y se asocian a tumores endocrinos y no endocrinos.
Incluyen a MEN1, MEN2A, MEN 4 y el hiperparatiroidismo (4,7,8,13,14)asociado a tumor de mandíbula (HPT-JT) . La secreción
excesiva y desregulada de PTH en las formas hereditarias de
HPP se relaciona con la inactivación de genes supresores de
tumores (MEN1, MEN4, FIPHT y HPT-JT) o la activación de
oncogenes con un aumento de proliferación celular (MEN2A) o
la desregulación del punto de ajuste de calcio con pérdida del
control de retroalimentación normal sobre la secreción de PTH (13)(FHH y NSHPT) .
HPT-JT es una enfermedad extremadamente rara. No se cuenta
con datos nacionales ni internacionales de prevalencia de esta
patología. La literatura disponible incluye solo informes de
casos, series de casos y estudios retrospectivos de muestras (3,13,14)pequeñas .
El HPP es el principal hallazgo del síndrome HPT-JT y se (13,14)encuentra en casi el 100% de los portadores . La
hipercalcemia, sus complicaciones y la enfermedad ósea son las (13)principales causas de mortalidad y morbilidad . El HPP en
HPT-JT generalmente es causado por un solo adenoma
paratiroideo benigno (70-76%) o debido a carcinoma (13,14,15)paratiroideo (15-21.6%) . Iacobone y sus colegas
informaron que el 11.8% de su cohorte tuvo carcinoma
paratiroideo y una extensa revisión de la literatura de ese estudio
reveló que la prevalencia de carcinoma paratiroideo fue del (13) (6)18,7% , siendo en la revisión de Mehta del 37.5% . En caso de
sospecha de carcinoma paratiroideo en HPT-JT, se recomienda
la exploración bilateral del cuello y la resección en bloc del
tumor y la hemitiroidectomia ipsilateral en bloque de tumores (6,13,14,16, 18)paratiroideos sospechosos . Debido a la hipercalcemia
severa con fractura patológica de cadera en nuestro paciente se
realizó la paratiroidectomía total del adenoma con exploración
bilateral del cuello, sin necesidad de resección en bloque al no
tener características infiltrantes.
El HPT-JT es un síndrome autosómico dominante causado por
la mutación inactivante de la línea germinal del gen Cell
Division Cycle 73 (CDC73 o HRPT2), en el cromosoma (6,13,15)1q31.2, que codifica la proteína parafibromina . Se
caracteriza por penetrancia incompleta y expresión variable,
pueden presentar diferentes fenotipos que incluyen cáncer de
paratiroides aparentemente esporádico, hiperparatiroidismo
familiar aislado (FIPHT) con o sin cáncer de paratiroides o (14,15)expresión completa de HPT-JT .
A pesar de la nomenclatura del síndrome, los tumores de la
mandíbula (fibromas osificantes) son poco frecuentes (25-
30.5%), lo que puede contribuir al subdiagnóstico del HPT-JT.
Son tumores benignos, que pueden ser bilaterales/multifocales
La remisión se define como la normalización postoperatoria de
los niveles séricos de calcio y de PTH durante más de 6 meses (6,14)después de la paratiroidectomía . Consideramos por lo tanto a
nuestro paciente en remisión, luego de tres años de seguimiento
postquirúrgico, con buena evolución. Debido al riesgo de (13)recurrencia, se recomienda controles de por vida .
Conflicto de intereses: Los autores no presentan conflictos de
interés.
con tendencia a reaparecer y crecer. Son radiolúcidos y deben
diferenciarse por los tumores pardos asociados con HPP grave (13,14,15).
El análisis de la línea germinal CDC73 se debe realizar en casos
de HPP familiar con antecedentes de HPT-JT, histología
paratiroidea quística, atípica y/o maligna, niños con fibromas
osificantes del maxilar, HPP con inicio joven (<40 años), y en
HPP con ausencia por inmunohistoquímica de tinción nuclear (13)de parafibromina . Las pruebas genéticas son útiles para
evaluar el riesgo de desarrollar carcinoma paratiroideo; tumores
asociados (tumores renales y uterinos); implementación del
tratamiento apropiado; así como asesoramiento y vigilancia (5,8,11,13,17)genética familiar . En nuestro paciente se confirmó el
diagnóstico de HPT-JT por el estudio bioquímico y genético, sin
presencia de otros tumores asociados.
Otras manifestaciones del HPT-JT incluyen tumores uterinos
benignos y malignos (57.3-75% de las mujeres afectadas) y
anomalías renales (13.3-20%); hamartomas, quistes, (13,15)adenocarcinomas y, raramente, tumor de Wilms .
En conclusión, ante un cuadro de hipercalcemia sintomático
con gran impacto clínico asociado a fractura patológica en un
paciente joven es importante descartar el HPP de origen
genético/familiar como MEN, y el síndrome de HPT-JT. El
e x a m e n g e n é t i c o s u m a d o a l c o n t e x t o c l í n i c o y
anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un
diagnóstico oportuno y el manejo óptimo de estos pacientes
para evitar la morbilidad y la mortalidad de HPT-JT. Pacientes
con este síndrome deben continuar en seguimiento de por vida,
debido a la tendencia a recurrencia de lesiones paratiroideas, y a
la posibilidad de desarrollar carcinoma de paratiroides, así
como otros tumores descriptos en esta entidad (útero, riñón). El
diagnóstico genético es de suma importancia, ya que define las
características de seguimiento de estos pacientes e identifica a
familiares portadores de la mutación, lo cual incidirá en el
consejo genético y screening para detección de tumores y su
temprano tratamiento.
Responsabilidades éticas: Para esta publicación se contó con
el consentimiento informado del paciente.
Agradecimientos: Al Dr. William Simonds y equipo por la
realización del estudio genético.
Tabla II: Resultado de estudio genético gen CDC73: POSITIVO.
BIBLIOGRAFÍA Bilezikian J, Cusano N, Khan A, Liu J, Marcocci C,
Bandeira F. Primary hyperparathyroidism, Nat Rev Dis
Primers. 2016; 2:1-16.
Bilezikian J, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and
Disorders of Mineral Metabolism, Ninth Edition. s.l.: ASBMR,
2019, 619-638.
Ercolano M, Mansur JL, Frigeri A, Novelli JL, Plantalech
L, Pozzo J, Rosillo I, Salerni H, Sanchez A, Sarli M,
Sedlinsky C, Spivacow R. Consenso argentino sobre
hiperparatiroidismo primario. Actual. Osteol, 2006, 2: 137-148.
Falchetti A. Genetic of Parathyroid disorders: overview. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(6):781-790
Van der Tuin, K., Tops, C., Adank, M., Cobben, J., Hamdy,
N., & Jongmans, M. et al. CDC73-Related Disorders: Clinical
M a n i f e s t a t i o n s a n d C a s e D e t e c t i o n i n P r i m a r y
Hyperparathyroidism. JCEM, 2017, 102: 4534-4540.
Walker, M., & Silverberg, S. Primary hyperparathyroidism.
Nature Reviews Endocrinology, 2017, 14: 115-125.
Thakker R. Genetics of parathyroid tumours. J Intern Med.
2016;280(6):574-583.
Cardoso L, Stevenson M, Thakker R. Molecular genetics of
syndromic and non-syndromic forms of parathyroid carcinoma.
Human Mutation, 2017, 38: 1621-1648.
Simonds, W. Genetics of Hyperparathyroidism, Including
Parathyroid Cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics of
North America, 2017, 46: 405-418.
Mehta, A., Patel, D., Rosenberg, A., Boufraqech, M., Ellis,
R., Nilubol, N., Quezado, M., Marx, S., Simonds, W. and
Kebebew, E. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome:
Results of operative management. Surgery, 2014, 156(6): 1315-
1325.
Iacobone M, Carnaille B, Palazzo F, Vriens M. Hereditary
hyperparathyroidism—a consensus report of the European
Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbeck's Archives
of Surgery. 2015, 400: 867-886. Li Y, Simonds W. Endocrine
neoplasms in familial syndromes of hyperparathyroidism.
Endocrine-Related Cancer. 2016;23(6):R229-R247.
Newey P, Bowl M, Cranston T, Thakker R. Cell division
cycle protein 73 homolog (CDC73) mutations in the
hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) and
parathyroid tumors. Human Mutation. 2010;31(3):295-307.
Gill A, Lim G, Cheung V, Andrici J, Perry-Keene J, Paik J et
al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated)
Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic
Features. Am. J. Surg. Pathol. 2019;43(1):35-46.
Wasserman J, Tomlinson G, Druker H, Kamihara J,
Kohlmann W, Kratz C et al. Multiple Endocrine Neoplasia
and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical
Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in
Childhood. Clinical Cancer Research. 2017;23(13): e123-e132.
Li Y, Simonds W. Endocrine neoplasms in familial syndromes
of hyperparathyroidism. Endocrine-Related Cancer.
2016;23(6): R229-R247.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 50
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
15.
Guarnieri V, Seaberg R, Kelly C, Jean Davidson M, Raphael
S, Shuen A et al. Large intragenic deletion of CDC73 (exons
4–10) in a three-generation hyperparathyroidism-jaw tumor
(HPT-JT) syndrome family, BMC Medical Genetics. 2017, 18:
1-9.
Novelli J. Cirugía de las glándulas paratiroides. En:
Paratiroides. Sánchez A, Novelli J. UNR Editora; Rosario, pág.
111, 2000
DeLellis, R., Mangray, S. Heritable forms of primary
hyperparathyroidism: a current perspective. Histopathology,
2017, 72: 117-132.
14.
16.
17.
18.
Importancia de la reclasi�cación postparto de la diabetesgestacional para prevención de las complicacionesa mediano y largo plazo.OLMEDO SOSA MV*, BARAN JD, ARANGUREN M, BOQUETE HR.
*Autor para correspondencia: [email protected]
Las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional (DG) tienen un alto riesgo de
presentar alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado luego del embarazo. Se han
identificado diferentes factores que pueden incrementar este riesgo, y a su vez justificar
la mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Si bien existen
recomendaciones para la reclasificación, una importante proporción de estas mujeres
no son estudiadas. Además, el modo y la frecuencia con que deben ser evaluadas, son
objeto de discusión. Por otro lado, diferentes estudios han demostrado que el desarrollo
de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) puede posponerse o evitarse mediante cambios en el
estilo de vida y/o con tratamiento farmacológico, lo cual propone grandes desafíos en la
práctica clínica.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Revisión: 8 de junio de 2020
Historia del artículo:
Recibido: 16 de abril de 2020
Aceptado: 11 de junio de 2020
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Unidad de Endocrinología, Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, CABA, Argentina.
Monografía
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 51
A B S T R A C T
Women with a history of gestational diabetes have a high risk of persisting with
carbohydrate metabolism abnormalities after delivery. Different factors have been
identified as increasing this risk and at the same time justified the greater probability of
developing a cardiovascular disease. Although there are recommendations for the
reclassification, a significant proportion of these women are not studied. In addition, the
way and frequency with which they should be evaluated are subject of discussion. On
the other hand, different studies have shown that the development of DM2 can be
postponed or avoided by changes in lifestyle and / or pharmacological treatment, which
poses challenges in clinical practice.
Esta monografía tiene como objetivo evaluar las distintas
recomendaciones y la efectividad de la reclasificación post
parto, así como la incidencia, factores de riesgo y medidas
preventivas para el desarrollo de DM2. Además, se analizará el
riesgo de enfermedad cardiovascular (RECV) que estas
pacientes presentan.
Clásicamente la DG se ha definido como la intolerancia a los
hidratos de carbono de gravedad variable, iniciada o reconocida (2, 3)por primera vez durante el embarazo .
Ÿ HbA1c ≥ 6,5%.
DIABETES GESTACIONAL
DEFINICIÓN Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
En el año 2010, la IADPSG (International Association of
Diabetes and Pregnancy Study Groups), recomendó un cambio (4)en la definición clásica . Se propuso dividir a la entidad en dos
grupos: el primero, diabetes manifiesta o pre gestacional (DPG)
y el segundo, DG. Se determinó como DPG al cuadro en que la
paciente cumple con alguno de los siguientes criterios en su
primer control, especialmente cuando este fue anterior a las 20
semanas de gesta:
INTRODUCCIÓNLas mujeres con DG presentan un riesgo hasta 7,5 veces
superior de desarrollar DM2 luego del embarazo, comparadas (1)con mujeres sin antecedentes . Se encuentran en discusión
diferentes recomendaciones para la reclasificación del
metabolismo hidrocarbonado luego del parto, aun sin consenso
general. Existe evidencia que el desarrollo de DM2 puede
prevenirse o retrasarse mediante diferentes terapéuticas. Por lo
tanto, realizar una reevaluación temprana, permite identificar
las pacientes con mayor vulnerabilidad, que serían beneficiadas
con la implementación de estas medidas.
Ÿ Glucemia plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dL (7
mmol/L).
Ÿ Glucemia aleatoria ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) que se
confirma posteriormente con una GPA o una HbA1c (2)elevada .
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 52
Actualmente la prevalencia de la DG a nivel mundial varía entre (5)1 a 25% según la población estudiada . Parte de esta
variabilidad se debe a que existen diferentes valores glucémicos
propuestos para el diagnóstico de DG, dependiendo de cuál
sociedad se considere al momento de la evaluación (tabla 1).
FISIOPATOLOGIA
Existen por lo menos 3 causas posibles que producirían
disfunción de las células β pancreáticas en pacientes con DG, las
cuales, a su vez, podrían explicar las alteraciones en el (6)metabolismo hidrocarbonado luego del parto .
En primer lugar, algunas mujeres pueden tener el diagnóstico de
diabetes mellitus tipo 1 (DM1) durante la gesta. Mucho menos
frecuente, es que presenten variantes genéticas, como los
diferentes subtipos de “diabetes del adulto de instauración en la (7)juventud” (MODY Maturity Onset Diabetes of the Young) .
Por último, se encuentran las causas más frecuentes por las que
se producen los defectos de las células β, como son la obesidad y (6)la resistencia crónica a la insulina .
(8)Kim postula que la DG es consecuencia de una alteración en la
sensibilidad y secreción de insulina ya presente antes del
embarazo, y que, frente a factores metabólicos temporales,
sumados a los hábitos de la paciente, determinan el
metabolismo glucémico postparto (Figura 1).
Tabla 1. Criterios de diabetes gestacional según diferentes sociedades
RECOMENDACIONES
Si bien es mundialmente aceptada la importancia de una nueva
evaluación al finalizar el embarazo en pacientes con DG, existe
falta de consenso sobre indicaciones precisas para la
reclasificación postparto. Las diferentes recomendaciones por
las distintas sociedades se exponen en la Tabla 3. En general se
recomienda realizar una GPA antes del alta hospitalaria para
excluir una hiperglucemia persistente en el puerperio (11, 12, 13, 14)inmediato .
La reclasificación postparto en las mujeres con DG es de gran (9)importancia y los motivos se describen en la Tabla 2 :
(11)La SAD (Sociedad Argentina de Diabetes) considera
clasificar a la paciente según los resultados que se muestran en el
algoritmo diagnostico en la Figura 2. (12)La ADA (American Diabetes Association) en la guía del 2018 ,
(10)La OMS (Organización Mundial de la Salud) enfatiza en
realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con
75 gr de glucosa luego de haber transcurrido por lo menos 6
semanas de la finalización del embarazo. Cabe destacar que la
OMS no considera una GPA en el periodo de post parto
inmediato, ni proporciona recomendaciones para el
seguimiento luego de la reclasificación.
RECLASIFICACIÓN DE LA DIABETES
GESTACIONAL. JUSTIFICACIÓN
1. Identificar mujeres con alto riesgo de desarrollar DM2 en el futuro.2. Retrasar o prevenir el desarrollo de DM2 mediantes cambios de estilo de vida o tratamiento farmacológico.3. Pacientes que poseen RECV elevado y las intervenciones pueden reducir la aparición de complicaciones.4. Reducir el riesgo de pérdida temprana del feto y malformaciones congénitas en futuros embarazos.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 53
Tabla 2. Reevaluación luego del parto en mujeres con diabetes gestacional. La guía NICE (National Institute for Health and Care
(13)Excellence) del año 2015 se diferencia de las anteriores ya que
incorpora la utilización de HbA1c como herramienta
diagnostica para la reclasificación posterior, siempre que se
realice mediante un método estandarizado. Otra diferencia
fundamental de la guía, es que no recomienda solicitar
rutinariamente una PTOG.
Las Guías de Diagnóstico y Tratamiento de Diabetes (14)Gestacional: ALAD 2016 , sugieren la realización de una
PTOG a las 6 semanas post parto, sólo en aquellas mujeres que
presenten un metabolismo glucémico alterado en el puerperio
inmediato. Cabe destacar que, si bien la guía ALAD 2016 refiere (13)adaptarse a la Guía NICE 2015 , la misma no recomienda la
HbA1c para el diagnóstico de DG, herramienta fundamental en
esta última. En cuanto al seguimiento, sugieren repetir la PTOG
sólo en aquellas pacientes con alguna alteración, no
siendoclaras las recomendaciones para las mujeres con
metabolismo glucémico normal. (12)Por otro lado, la guía de la ADA 2018 recomienda la PTOG
sobre la HbA1c al momento de la reclasificación posparto,
debido a que esta última, en los primeros meses postparto,
puede estar disminuida por el aumento del recambio de glóbulos
rojos relacionado con el mismo embarazo, o por la hemorragia
en el momento del parto. Del mismo modo, se enfatiza que la
PTOG es más sensible para detectar cualquier alteración en el
metabolismo hidrocarbonado. Estas diferencias en las
recomendaciones entre las distintas sociedades podrían
justificarse debido a que no se han realizado estudios que
comparen la sensibilidad y la especificidad de las diferentes (2)estrategias .
sugiere efectuar la reevaluación postparto mediante la PTOG
entre 4-12 semanas y la misma debe repetirse cada 1-3 años. La
frecuencia de las futuras pruebas dependerá de otros factores de
riesgo. Las mismas podrían realizarse con cualquier método (12)recomendado (HbA1c, GPA o PTOG) .
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 54
Figura 2. Algoritmo diagnóstico SAD 2008
11Adaptado de Faingold y col
En la Argentina, en un estudio realizado en la Unidad de
Endocrinología del Hospital General de Agudos Dr. T. (16)Álvarez , se evaluaron 263 historias clínicas de mujeres con
diagnóstico de DG que habían sido atendidas en los últimos 3
años. Sólo el 33% de las pacientes fueron reevaluadas y
reclasificadas, en su mayoría, luego de que se las citara
telefónicamente en varias oportunidades y otorgándoles gran
flexibilidad en la atención médica. No se encontraron
diferencias entre las diferentes variables sociales que justifiquen
la falta de reclasificación.
EFECTIVIDAD
Si bien todas las sociedades recomiendan la reclasificación post
parto, la misma no llega a ser realizada en un gran porcentaje de
pacientes. (15)Un metaanálisis realizado por Tovar y col. , evidenció que el
porcentaje de reclasificación post parto de las mujeres con
antecedentes de DG era del 34% al 61%, y que el tiempo
transcurrido entre el parto y la reevaluación fue mayor de lo
recomendado en la mayoría de los estudios analizados. Los
factores predictores para realizarla fueron: edad avanzada,
primíparas y mayor nivel socio-económico o educacional.
También se observó mayor frecuencia de reclasificación en las
mujeres tratadas con insulina, con antecedentes familiares de
DM2 y en aquellas que realizaron la consulta a las 6 semanas (15)post parto .
P E R S I S T E N C I A D E A LT E R A C I O N E S E N E L
METABOLISMO HIDROCARBONADO
PREVALENCIA
La prevalencia de las alteraciones del metabolismo glucémico
luego del embarazo presenta gran variación dependiendo, entre
otras variables, de los criterios diagnósticos utilizados para DG, (17)el tiempo de seguimiento y la población estudiada . Kitzmiller
y col., analizaron más de 20 estudios observacionales de
diferentes regiones incluyendo Norteamérica, Europa, Asia y (9)Oceanía . El tiempo de seguimiento luego del parto varió en los
diferentes ensayos, desde 6 semanas a 15 años. La prevalencia
de alteración en mujeres que padecieron DG fue la siguiente:
glucemia alterada en ayunas (GAA): 0.5-9.4%. Tolerancia a la
glucosa alterada (TGA): 7-29% y DM: 3-37%.
En el estudio realizado en la Unidad de Endocrinología del (16)Hospital Dr. T. Álvarez , del total de las 83 pacientes incluidas,
81.6% presentaron PTOG normal, mientras que el 17.9%
presentaron alguna alteración glucémica (TGA: 9, GAA: 2,
TGA y GAA: 2 y DM2: 1).
FACTORES DE RIESGO
Existen factores independientes asociados con el desarrollo de
alteración en el metabolismo glucémico luego del parto en
mujeres con DG, entre los que se han descripto: el grado de
hiperglucemia durante el embarazo (siendo la GPA la que
muestra la asociación más fuerte comparada con otras (18) (19)variables) , el índice de masa corporal previo al embarazo , el
(20)requerimiento de tratamiento con insulina , la edad (21) (22)gestacional y la etnia .
Si bien los antecedentes familiares de DM2, la edad materna y la
multiparidad se encuentran relacionados con el desarrollo
futuro de DM2, los resultados en diversos estudios son (23, 24)inconsistentes . Por otra parte, se observó que la lactancia
materna se asocia con mejores índices glucémicos en el período (25)postparto temprano .
Las pacientes con DG habitualmente presentan mayor RECV, (26)como hipertensión arterial (HTA) y dislipidemia . Otro factor
muy importante a considerar es el síndrome metabólico (SM), el
cual se encontró con una prevalencia de hasta 3 veces superior (27)en mujeres con antecedentes de DG . Además, se debe
considerar que los pacientes diabéticos tienen un RECV de 2 a 4
veces mayor que la población general. En cuanto al desarrollo
de enfermedad cardiovascular (ECV), diversos estudios han
demostrado que una historia de DG aumenta el riesgo de la
misma, y a su vez, estaría relacionado con la progresión a (28 29) (30)DM2 . Sin embargo, Goueslard y col. , demuestran que la
mayor tasa de ECV en mujeres con DG sería independiente al
desarrollo posterior de DM2. Los autores diseñaron un estudio
retrospectivo donde evaluaron mujeres con y sin antecedentes
de DG, por un periodo de seguimiento de 7 años. Sólo el 2% de
las pacientes con DG desarrolló DM posterior. La angina de
RIESGO CARDIOVASCULAR EN MUJERES CON
DIABETES GESTACIONAL PREVIA
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 55
La bibliografía actual propone que las mujeres con antecedentes
de DG presentan un mayor RECV, sin dilucidarse todavía, si es
sólo por dicho antecedente o por su progresión a DM2. Además,
estas mujeres presentan con mayor frecuencia HTA, obesidad y
dislipemia. Un enfoque inicial del manejo del RECV, debería
basarse en reducir la progresión a DM2, así como minimizar
otros factores de riesgo, como los componentes del SM.
P R E V E N C I O N D E A LT E R A C I O N E S E N E L
METABOLISMO HIDROCARBONADO LUEGO DE
DIABETES GESTACIONAL
Tanto el estudio TRIPOD (Troglitazone in Prevention of (31)Diabetes) , como el posterior ensayo PIPOD (Pioglitazone in
(32)Prevention of Diabetes) , demostraron que tanto la
Troglitazona, como la Pioglitazona fueron eficaces para
disminuir la incidencia de DM2 en pacientes con antecedentes
de DG. Los autores justificaron dichos resultados, por la
probable reducción de la insulino-resitencia mediante la
utilización de estos fármacos. Cabe mencionar que la
Troglitazona fue retirada del mercado por hepatotoxicidad.
Existen diferentes estrategias para la prevención de DM2 en
pacientes con antecedentes de DG. Entre ellas merecen
destacarse, la implementación de un estilo de vida saludable,
incluyendo plan alimentario y actividad física regular, la
promoción de lactancia materna, así como, la incorporación de
farmacoterapia.
El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP: Diabetes (33)Prevention Program) , ha sido uno de los mayores estudios
pecho y el infarto de miocardio fueron significativamente más
frecuentes en el grupo con DG, no encontrando una mayor
probabilidad de accidente cerebrovascular. El estudio concluye
que el antecedente de DG debe ser considerado como factor
independiente de riesgo para ECV.
Existen limitados ensayos clínicos aleatorizados que hayan
estudiado la efectividad de diferentes fármacos en la prevención
de DM2 en mujeres con antecedentes de DG.
Se analizaron los resultados de las mujeres con y sin (34)antecedentes de DG de este mismo estudio , y se observó que
los cambios en el estilo de vida fueron igualmente efectivos en
la reducción del riesgo de DM2 en mujeres con y sin
antecedentes de DG. Curiosamente, la MTF fue más efectiva en
mujeres con un historial de DG que sin él (50% versus 14%, (34)respectivamente) (Figura 3) . Por lo tanto, la MTF podría ser
particularmente efectiva para reducir el riesgo de DM2 en (34)mujeres con antecedentes de DG .
diseñados para demostrar la efectividad de la intervención del
estilo de vida, con dieta y ejercicio, en disminuir la incidencia de
DM2. Este ensayo de intervención aleatorizado, multicéntrico,
incluyó 3234 personas obesas con GAA y/o TGA, las mismas
fueron divididas en tres grupos: 1) recomendaciones habituales
sobre estilo de vida más metformina (MTF) 850 mg dos veces
por día; 2) recomendaciones habituales sobre estilo de vida más
placebo; 3) programa intensivo para modificar el estilo de vida,
que consistía 150 minutos de actividad física por semana con el
objetivo de pérdida de peso del 7%. Se observó una reducción
de la incidencia de DM2 en un 58% en el grupo de intervención
intensiva en modificaciones en el estilo de vida, y en un 31% en
el grupo que recibió MTF, en comparación con el grupo de
placebo.
CONCLUSION Las mujeres con antecedentes de DG, tienen mayor riesgo
postparto de presentar cualquier tipo de alteración en el
metabolismo hidrocarbonado, incluyendo el desarrollo de
DM2.
En la actualidad existe discrepancia sobre el momento y forma
de realizar la reclasificación entre las distintas sociedades. En
Argentina se siguen las directrices de la SAD, no existiendo
hasta la actualidad, estudios epidemiológicos representativos
que demuestren la tasa de mujeres que realizan la reclasificación
postparto ni su progresión a DM2.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 56
Resulta fundamental que la reclasificación de estas mujeres sea
considerada como la oportunidad de poder identificar
tempranamente una alteración en el metabolismo glucémico y
desarrollar medidas preventivas para evitar el desarrollo de
DM2 y sus complicaciones, considerando que la epidemia de
DM2 continúa en aumento, en particular en los países en
desarrollo.
BIBLIOGRAFIA Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2
diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review
and meta-analysis. Lancet. 2009; 373:1773-9.
Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of
the Fourth International Workshop-Conference on Gestational
Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1998; 21 (Sup 2):161-7.
American Diabetes Association. Clinical practice
recommendations 2001: gestational diabetes mellitus. Diabetes
Care. 2001; 24 (Sup 1):S77-9.
Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, et al. International
Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups
recommendations on the diagnosis and classification of
hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010; 33:676-82.
Bevier WC, Jovanovic-Peterson L, Peterson CM. Pancreatic
disorders of pregnancy. Diagnosis, management, and outcome
of gestational diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 1995;
24:103-38.
Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes
mellitus: risks and management during and after pregnancy. Nat
Rev Endocrinol. 2012; 8:639-49.
NICE guideline. Diabetes in pregnancy: management from
preconception to the postnatal period. NICE 2015.
Kim C. Maternal outcomes and follow-up after gestational
diabetes mellitus. Diabet Med. 2014; 31:292-301.
World Health Organization. Definition and diagnosis of
diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. Geneva.
2006.
Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD). Guía de
diagnóstico y tratamiento de diabetes gestacional. Rev ALAD.
2016; 6:155-69.
American Diabetes Association. Management of Diabetes in
Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes-2018.
Diabetes Care. 2018; 41 (Sup 1):137-143.
Faingold MC, Lamela C, Gheggi M, Lapertosa S, Di Marco
I, Basualdo MN, et al. Recomendaciones para gestantes con
diabetes. Conclusiones del Consenso reunido por convocatoria
del Comité de Diabetes y Embarazo de la SAD. Rev Soc Arg de
Diabetes. 2009; 43.
Kitzmiller JL, Dang-Kilduff L, Taslimi MM. Gestational
diabetes after delivery. Short-term management and long-term
risks. Diabetes Care. 2001; 30 (Sup 2):S225-35.
Kousta E, Ellard S, Allen LI, Saker PJ, Huxtable SJ,
Hattersley AT, et al. Glucokinase mutations in a phenotypically
selected multiethnic group of women with a history of
gestational diabetes. Diabetic Med. 2001; 18:683-4.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Baptiste-Roberts K, Barone B, Gary T, Golden S, Wilson L,
Bass E, et al. Risk factors for type 2 diabetes among women
with gestational diabetes: a systematic review. Am J Med. 2009;
122:207-14.
Vambergue A, Dognin C, Boulogne A, Réjou MC, Biausque
S, Fontaine P. Increasing incidence of abnormal glucose
tolerance in women with prior abnormal glucose tolerance
during pregnancy: DIAGEST 2 study. Diabet Med. 2008;
25:58-64.
Pallarés-Carratalá V. Dyslipidaemia and vascular risk. A new
evidence-based review. Semergen. 2015; 41:435-45.
Noctor E, Crowe C, Carmody L. A. et al., ATLANTIC-DIP:
prevalence of metabolic syndrome and insulin resistance in
women with previous gestational diabetes mellitus by
International Association of Diabetes in Pregnancy Study
Groups criteria. Acta Diabetologica. 2015; 52:153-60.
Xiang A, Li B, Black M, Sacks D, Buchanan T, Jacobsen S, et
al. Racial and ethnic disparities in diabetes risk after gestational
diabetes mellitus. Diabetologia. 2011; 54:3016-21.
Cheung NW, Helmink D. Gestational diabetes: the
significance of persistent fasting hyperglycemia for the
subsequent development of diabetes mellitus. J Diabetes
Complications. 2006; 20:21-5.
Noctor E, Dunne FP. Type 2 diabetes after gestational diabetes:
the influence of changing diagnostic criteria. World J Diabetes.
2015; 6:234-44.
Shah BR, Retnakaran R, Booth GL. Increased risk of
cardiovascular disease in young women following gestational
Tovar A, Chasan-Taber L, Eggleston E, Oken E. Postpartum
screening for diabetes among women with a history of
gestational diabetes mellitus. Prev Chronic Dis. 2011; 8:A124.
Ekelund M, Shaat N, Almgren P, Groop L, Berntorp K.
Prediction of postpartum diabetes in women with gestational
diabetes mellitus. Diabetologia. 2010; 53:452-7.
Rayanagoudar G, Hashi AA, Zamora J, Khan KS, Hitman
GA, Thangaratinam S. Quantification of the type 2 diabetes
risk in women with gestational diabetes: a systematic review
and meta-analysis of 95,750 women. Diabetologia. 2016;
59:1403-11.
Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, Tong J, Wallace TM,
et al. The American Diabetes Association GENNID Study
Group: Gestational diabetes mellitus increases the risk of
cardiovascular disease in women with a family history of type 2
diabetes. Diabetes Care. 2006; 29:2078-83.
Moon J, Kwak SH; Jang HC. Prevention of type 2 diabetes
mellitus in women with previous gestational diabetes mellitus.
The Korean J Inter Med. 2017; 32:26-41.
Baran JD; Aranguren M; Gentile MB; Olmedo Sosa MV; et
al. Postpartum abnormalities of carbohydrate metabolism in
patients with gestational diabetes and risk factors involved. Ann
Nutr Metab. 2017; 71 (Sup 2):1433.
O’Reilly MW, Avalos G, Dennedy MC, O’Sullivan EP,
Dunne F. Atlantic DIP: high prevalence of abnormal glucose
tolerance post-partum is reduced by breast-feeding in women
with prior gestational diabetes mellitus. Eur J Endocrinol. 2011;
165:953-9.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 57
diabetes mellitus. Diabetes Care. 2008; 31:1668-9.
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF,
Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Diabetes Prevention
Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2
diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med.
2002; 346:393-403.
Goueslard K, Cottenet S, Mariet A. et al. Early cardiovascular
events in women with a history of gestational diabetes mellitus.
Cardiovascular Diabetology. 2016; 15:15.
Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Effect of pioglitazone on
pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic
women with prior gestational diabetes. Diabetes. 2006; 55:517-
22.
Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of
pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes
by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk
hispanic women. Diabetes. 2002; 51:2796-803.
Ratner RE, Christophi CA, Metzger BE, et al; Diabetes
Prevention Program Research Group. Prevention of diabetes in
women with a history of gestational diabetes: effects of
metformin and lifestyle interventions. J Clin Endocrinol Metab.
2008; 93:4774-9.
30.
31.
32.
33.
34.
¿Dos pandemias relacionadas? Obesidad y Covid-19
1 2 3MARTÍNEZ. V *, VIGGIANO. J , GUZMÁN G
*Autor para correspondencia: [email protected]
La COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por el nuevo coronavirus,
SARS-CoV-2, cuya rápida propagación lo han convertido en una pandemia. El
confinamiento y las medidas restrictivas para evitar la propagación parecen ser un
sustrato para empeorar el problema de la obesidad en la población mundial, al aumentar
la disponibilidad de ciertos alimentos y elevar las horas de inactividad física.
Si bien, COVID-19 puede afectar a cualquier persona, se han identificado factores que
aumentan el riesgo de enfermedad severa y mortalidad, entre ellos la Obesidad y más
recientemente el hígado graso. Es importante conocer las bases fisiopatológicas de la
relación entre estas patologías, para evaluar aspectos que son modificables y buscar
nuevas alternativas terapéuticas que permitan controlar la obesidad, con impacto en la
severidad y mortalidad de la infección por SARS-CoV-2. Se requieren estudios a largo
plazo que evalúen el efecto del control del peso en las manifestaciones más graves de la
enfermedad y muerte.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define como “Pandemia” aquellas
enfermedades de propagación mundial. Hace unos años la obesidad, se ha venido
convirtiendo en un grave problema de salud pública mundial y ha sido considerada una
pandemia, de orden no infecciosa.
R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Recibido: 20/7/2020
Revisión: 22/7/2020
Coronavirus
Aceptado: 25/7/2020
Obesidad
Palabras claves:
Pandemia
RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
1Médica Internista, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali (Colombia). Docente Departamento de Medicina Interna2 3 – Universidad ICESI, Cali (Colombia). Residente de Medicina Interna-Universidad ICESI Cali (Colombia). Médico Internista
y Endocrinólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali (Colombia). Docente Departamento de Endocrinología - UniversidadICESI, Cali (Colombia)
Revisión
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 58
The World Health Organization (WHO) defines "Pandemic" as diseases that spread
globally. Since a few years ago, obesity has become a serious global public health
problem and has been considered a pandemic, of a non-infectious type.
On the other hand, COVID-19 is a respiratory disease caused by the new coronavirus,
SARS-CoV-2, and given its rapid spread it is considered a pandemic. While
confinement and other restrictive measures help to prevent the spread of COVID-19,
these measures also make obesity a larger problem in the world population, by
increasing the availability of certain foods and increasing hours of physical inactivity.
Although anyone could be affected by the COVID-19, risk factors associated with
severe morbidity and mortality have been identified, which include obesity and more
recently fatty liver. It is essential to know the pathophysiological bases of this
relationship, in order to control the risk factors that are modifiable and look for new
therapeutic alternatives that decrease the severity and mortality of SARS-CoV-2
infection. Long-term studies evaluating the impact of weight control interventions on
the severity of SARS-COV2 infection and mortality rate are required.
A B S T R A C T
Pandemic
Keywords:
Severe acute respiratory syndrome (SARS)
Coronavirus (CoV)
INTRODUCCION COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por el nuevo
coronavirus, SARS-CoV-2, se describió por primera vez en la (1,2)ciudad de Wuhan en China en diciembre de 2019 . La
prevalencia de la enfermedad ha venido en aumento y fue
declarada por la organización mundial de la salud (OMS) como (1)una Pandemia en marzo de 2020 . Si bien la COVID-19 puede
afectar a todos los grupos, la patología grave y la mortalidad, es
más alta en pacientes de edad avanzada y en aquellos con
comorb i l idades subyacen tes como enfe rmedades
cardiovasculares, diabetes mellitus, enfermedades pulmonares
crónicas, hipertensión y cáncer, también en individuos con (4-6)tabaquismo . Dentro de las comorbilidades que implican
mayor riesgo de desarrollar enfermedad severa y necesidad de
ventilación mecánica, esta la obesidad, situación que se empezó
a describir en Seattle, donde el 85% de los pacientes obesos
requirieron ventilación mecánica vs 64% de los no obesos, la
mortalidad en los que padecían esta enfermedad fue de 62% vs (3)36% que no la tenían , condición también referenciada en la
(4)cohorte de Nueva York y Francia, donde a mayor índice de (5)masa corporal mayor necesidad de ventilación mecánica . Esta
circunstancia complica más el estado de la enfermedad dado la
alta prevalencia de obesidad a nivel mundial. Según la OMS
desde 1980, esta patología se ha duplicado en todo el mundo,
llegando en el año 2016 a más de 1900 millones de adultos
mayores de 18 años con sobrepeso y más de 650 millones con (6)obesidad , teniendo que el 40% de las mujeres y el 39% de los
hombres mayores de 18 años tenían sobrepeso y el 13% (7)obesidad .
En general se conoce que la obesidad altera la respuesta (11)inmune , inicialmente la hipertrofia del adipocito, conlleva a
aterogenesis que es limitada, conduciendo a hipoxia y fibrosis,
con cambios inflamatorios y necrosis. Este tejido enfermo
genera citoquinas inflamatorias como TNF alfa y la
interleuquina 6, que conducen a disfunción endotelial y un
estado inflamatorio crónico, desbalance entre las sustancias pro
y antiinflamatorias, predominando las proinflamatorias. Es así
que el paciente obeso tiene mayor susceptibilidad a procesos
La obesidad, además de asociarse a un aumento de la
prevalencia de enfermedades cardiovasculares, diabetes
mellitus (DM) tipo 2, enfermedades articulares degenerativas y
algunos tipos de cáncer, también se ha relacionado con el
aumento en la frecuencia y severidad de las enfermedades (8)respiratorias . Se ha observado, en pacientes con infecciones
respiratorias de origen viral, como la generada por AH1N1, que
la obesidad es un factor de riesgo relacionado con la necesidad
de hospitalización y ventilación mecánica. En California, de los (9)afectados, el 58% tenia obesidad y el 67% obesidad mórbida ;
además el 66% de pacientes con obesidad tenían otras
enfermedades concomitantes como enfermedades pulmonares
crónicas, alteraciones cardiacas o DM. En 2009 en Nuevo
Mexico las cifras fueron similares; 46% de los afectados tenían
obesidad, 56% de los que necesitan ventilación mecánica tenían (10)obesidad severa . Se observó que a mayor índice de masa
corporal (IMC) mayor riesgo de síndrome dificultad
respiratoria.
OBESIDAD Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
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REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 60
OBESIDAD Y COVID-19
Hasta el momento se conoce que no todas las personas
expuestas al SARS-CoV-2 resultan infectadas y no todos los
pacientes infectados desarrollan una enfermedad respiratoria (15)grave . La infección por SARS-CoV-2 se puede dividir en tres
etapas: etapa I: un período de incubación asintomático con o sin
virus detectable; etapa II: período sintomático no grave con
presencia de virus; etapa III: fase sintomática respiratoria grave (16)con alta carga viral . La respuesta inmune inducida por la
infección por SARS-CoV-2 se da en dos fases, durante la
incubación y las etapas no severas, una respuesta inmune
adaptativa específica para eliminar el virus y evitar la
progresión de la enfermedad; cuando se altera una respuesta
inmunitaria protectora, el virus se propagará y se producirá una
destrucción masiva de los tejidos afectados. La segunda solo se
da en algunos pacientes, en la que hay una respuesta (17)inmunológica exagerada, con liberación de citoquinas .
Cuando no se contiene la infección, el virus se propaga con
destrucción de tejidos. Los pacientes obesos tienen varios
factores que pueden contribuir a una mayor severidad de la
infección (Tabla I), primero tienen mayor expresión del gen del (18)receptor ACE2 y reducción de los linfocitos TCD8 , lo cual
confiere menor posibilidad de generar respuesta inmune. El
infecciosos respiratorios, sepsis, neumonías e infección de
heridas. También se ha observado que tienen disminución de la
expresión del interferón alfa y beta; por tanto, la respuesta a las
entidades infecciosas es tardía, las células dendríticas no son
efectivas como presentadoras de antígenos. Los pacientes con
esta entidad presentan una respuesta exagerada a las infecciones
virales, lo cual lleva a destrucción del tejido graso y tejidos
vecinos, los linfocitos TCD8 tienen memoria disfuncional, así
conllevan a menor protección y menor respuesta a reactivación (12)viral .
De estudios realizados en sujetos con infección por H1N1 se ha
descrito la importancia de la leptina como regulador en la (13)maduración, desarrollo y función de los linfocitos B . En 2013
Zhang y col. propusieron que la resistencia a la leptina era un
factor importante en el desarrollo de la influenza pandémica A
(H1N1) 2009, relacionando esta con alteraciones numéricas y
funcionales de los linfocitos, tanto T CD8+ como linfocitos B,
lo que conduce a una disfunción tanto de la respuesta celular
como humoral a la infección por el virus.
Desde una perspectiva cardiovascular, los ensayos y la
evidencia genética demuestran de manera concluyente que la
obesidad (y el exceso de tejido adiposo) esta relacionada con
comorbilidades como la hipertensión, diabetes, enfermedad
coronaria, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular,
enfermedad renal e insuficiencia cardíaca, entidades que
contribuyen a desenlaces adversos en infecciones (14)respiratorias . La resistencia a la insulina y función reducida de
las células beta en pacientes con obesidad limitan la capacidad
de evocar un metabolismo apropiado en respuesta al desafío
inmunológico, lo que lleva a disglucemias durante infecciones
graves, lo que se relaciona también con peores desenlaces en (14)sepsis severa .
En los pacientes obesos, a nivel pulmonar, se han descrito
alteraciones en la biomecánica respiratoria normal: hipertrofia
del paladar blando, estenosis laringotraqueal, disminución de la
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica severa, una
complicación común en COVID-19 grave, es promovido por la
activación de monocitos inflamatorios CD14+ y CD16+ que
producen una gran cantidad de la interleucina 6 (IL-6) y otros (19)factores proinflamatorios . Lo que sugiere un papel importante
de la IL-6 como factor proinflamatorio que desencadena la
"tormenta de citoquinas" en los pacientes con formas graves de
la enfermedad. Los pacientes obesos tienen una mayor
concentración de varias citocinas proinflamatorias como TNF
alfa e IL-6, producidas principalmente por tejido adiposo (23,24)visceral y subcutáneo , que podrían tener un papel sinérgico
en la infección por SARS COV-2, promoviendo formas graves
de la enfermedad. Se propone que el tejido adiposo pudiera
servir de reservorio para el SARS-COV2, ya que éste expresa la (20)proteína ACE2 , utilizada por el virus como puerta de entrada
para infectar a las células. De este modo, las personas con
obesidad tardarían más en eliminar el virus y serían más
infecciosas al exhalar mayor a cantidad de virus en el aliento.
Respiratorios:
Ÿ La grasa abdominal ejerce una fuerza mecánica, que disminuye de la excursión diafragmática, lo que dificulta la ventilación.
Ÿ La obesidad disminuye el volumen espiratorio forzado y la capacidad vital forzada.
Inmunológicos:Ÿ Estado inflamatorio crónico y respuesta inmune retardada e
ineficazŸ Respuesta de las células B y T están deterioradas en pacientes
obesos y diabéticos obesos.Ÿ Desequilibrio entre la secreción de adipocinas antiinflamatorias y
proinflamatorias de los depósitos de grasa viscerales torácicos, como el epicárdico y el mediastinal.
Ÿ Expresión del receptor ACE2 en el tejido adiposo humano, posible reservorio del virus.
Ÿ La obesidad se asocia con una disminución del volumen de reserva espiratoria, la capacidad funcional y el compliance del sistema respiratorio.
Ÿ La obesidad es un riesgo independiente para el síndrome de hipoventilación en pacientes de UCI y por lo tanto podría contribuir a la insuficiencia respiratoria en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Ÿ La obesidad está relacionada con mayor comorbilidad (por ejemplo diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, entre otras)
Ÿ La resistencia a la insulina y función reducida de las células beta en la obesidad limitan la capacidad de evocar un metabolismo apropiado en respuesta al desafío inmunológico, lo que lleva a disglucemias durante infecciones graves.
Ÿ La resistencia a la leptina conduce a una disfunción tanto en la respuesta celular como humoral a la infección por el virus.
Coagulación:Ÿ La obesidad favorece la trombosis, evento responsable de
complicaciones en pacientes con COVID-19 severo. (asociación entre COVID-19 severo, coagulación intravascular diseminada y altas tasas de tromboembolismo venoso)
Metabólicos:
Tabla I. Factores asociados a la infección por SARS CoV 2 en paciente conObesidad.
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Esto se traduce en una disminución de la reserva
cardiorrespiratoria y metabólica, lo que sumado a una
hiperreactividad inmune, conlleva a mayor riesgo de
enfermedad severa y mortalidad por infección con COVID-(14)19 .
expansión torácica, reducción del volumen de reserva
respiratoria, la capacidad funcional y el sistema de
distensibilidad pulmonar, dando lugar a una reserva respiratoria
comprometida. Además, en los pacientes con obesidad
abdominal la función pulmonar se encuentra comprometida por (18)restricción en la actividad del diafragma . La infección por
SARS-COV2 afecta principalmente los pulmones, y en
pacientes obesos, su reserva respiratoria comprometida los hace
susceptibles a peores desenlaces.
A nivel cardiovascular, la evidencia demuestra de manera
concluyente que la obesidad (y el exceso de tejido adiposo)
están causalmente relacionados con comorbilidades como la
hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria, accidente
cerebrovascular, fibrilación auricular, enfermedad renal e
insuficiencia cardíaca.
La obesidad por si sola favorece la trombosis, una de las
complicaciones frecuentes reportadas en series de casos de
análisis anatomopatológicos de pacientes fallecidos por
COVID-19 severo, estableciendo una asociación entre COVID-
19 severo, coagulación intravascular diseminada protrombótica
y altas tasas de tromboembolismo venoso, favorecida por la (14)obesidad .
El aislamiento de casos positivos, el distanciamiento social y la
cuarentena, son intervenciones que se han mostrado eficaces en (23)el control de la enfermedad COVID-19 . Sin embargo, ésta
última ha llevado a un cambio en los hábitos no solo (24)alimentarios , sino que también se ha aumentado las horas de
(25)sueño y disminuido las horas de actividad física , lo cual ha
generado un incremento en el riesgo de sobrepeso y obesidad.
OBESIDAD Y CUARENTENA
Algunos estudios recientes sugieren que el confinamiento por el
COVID-19 ha generado un aumento en el consumo de
legumbres, frutas y verduras, sin mejorar la calidad general de la (26)dieta .
Según una reciente publicación la presencia de hígado graso se
asoció con un mayor riesgo de COVID-19 sintomático (OR:
1.85, p=0.03). En los participantes obesos, solo en aquellos con
hígado graso (≥10%) se observó mayor riesgo (OR: 2.96,
p=0.02), y aquellos con grasa hepática normal (<5%) no (21)mostraron un mayor riesgo (OR: 0.36, p=0.09) . En otro
estudio la presencia de obesidad en pacientes con hígado graso
no alcohólico se asoció con un riesgo aproximadamente 6 veces
mayor de enfermedad grave de COVID-19 (OR no ajustado: (22)5.77, IC 95% 1.19-27.9, p=0,029) . La obesidad es la causa
más frecuente de hígado graso no alcohólico. Muy pocos
estudios actuales que relacionan obesidad y severidad del
COVID-19 describen la prevalencia de hígado graso en estos
pacientes y se requieren más estudios que evalúen esta posible
asociación.
Publicaciones recientes corroboran un aumento de peso durante
el confinamiento en un porcentaje importante de la población (25)estudiada . Si los individuos permanecen sedentarios, su gasto
calórico resulta ser menor que cuando realizan mayor actividad
física, generando un balance calórico positivo, que es la base
para el desarrollo de obesidad, aumentando así el riesgo de
diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hipertensión y dislipidemia.
Fisiopatológicamente el aumento de peso, da como resultado la
expansión de la grasa visceral, que resulta en la activación de la
respuesta inflamatoria en los adipocitos, y también una
disminución del tejido adiposo pardo y un aumento en el tejido
adiposo blanco, responsables del empeoramiento de la
resistencia a la insulina y sus complicaciones metabólicas (25)asociadas , generando un sustrato de riesgo ante una infección
por SARS COV 2.
El confinamiento en la pandemia de la infección por SARS-
COV2 tiende a modificar los hábitos de la población, lo cual
puede afectar negativamente el peso y predisponer a las
personas al riesgo de descompensación metabólica,
configurando un riesgo ante la pandemia actual.
En los estudios de cohortes iniciales de China no hay
descripción de la obesidad como factor importante en severidad
y mortalidad por infección por SARS COV 2. Fue
posteriormente, en estudio de Estados unidos y Europa, donde
se identificó la obesidad como un posible factor de riesgo para (9,33)severidad . En la revisión de la cohorte de paciente de New
(4)York , tenían obesidad grado I: 41.7% e IMC mayor de 35:
19%; se encontró que en los menores de 60 años, la probabilidad
de ingresar a unidad de cuidado intensivo (UCI) aumentaba de
acuerdo al IMC, cuando éste estaba entre 30-34 el riesgo era 1.8
veces mayor que cuando era <30 y cuando estaba por encima de
35 era 3.6 veces mayor, lo cual indica que la obesidad es un
predictor de severidad. En una cohorte retrospectiva, que
incluyó 238 pacientes con COVID-19 entre el 1 de marzo y el 18
de abril de 2020, con edad media de 58,5 años, 61.3% eran
obesos (IMC> 30 kg / m2), y se identificó la obesidad como un
predictor de mortalidad con OR 1.7 (1.1- 2.8, p=0.016 ), al igual
que el sexo masculino y la edad avanzada; los pacientes con
obesidad también tenían más probabilidad de presentar (28)hipoxemia . Más recientemente en China se realizó un estudio
en el que se incluyeron 150 pacientes de los cuales 75 tenían
obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2 en población asiática). En los
análisis de regresión logística, la presencia de obesidad se
asoció con un aumento de aproximadamente tres veces mayor
de tener COVID-19 grave (OR no ajustado 2.91, IC 95%
1.31–6.47). Además, cada aumento de 1 unidad en el IMC fue
también asociado con un aumento del 12% en el riesgo de
OBESIDAD- COVID EN CIFRAS
Ford et al. documentaron que un aumento de peso de 5 kg (27)aumenta en un 27% el riesgo de desarrollar DMT2 ; si este
incremento se presenta en un paciente que ya presenta obesidad
el riesgo aumenta un 26.2% adicional, lo que indica que el
riesgo de DMT2 aumenta continuamente por cada kilogramo de (27)peso ganado .
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(29)COVID-19 grave (OR no ajustado 1.12, IC 95% 1.01–1.23) .
En un meta análisis reciente de estudios publicados hasta antes
del 22 de abril de 2020 se encontró que los pacientes obesos con
COVID-19 tuvieron un compromiso más severo, en
comparación con los pacientes no obesos, OR ajustado: 2.31 (IC (30)95%, 1.3-4.12) .
En la población latina también hay publicaciones que apoyan la
asociación entre obesidad y COVID-19 severo. En un estudio en
México, que buscaba explorar la asociación entre obesidad,
diabetes tipo 2, hipertensión y COVID-19 grave, evaluaron
23.593 muestras de SARS-COV2 por PCR tomadas en un
laboratorio del Instituto Mexicano de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológica, de lo cuales 18.443 fueron negativos para (31)COVID-19 y 3.844 fueron positivos para COVID-19 . Al
comparar los pacientes que dieron positivo para COVID-19 con
los que dieron negativo, los primeros tuvieron una mayor
proporción de obesidad (17.4%), diabetes (14.5%) e
hipertensión (18.9%). Los análisis posteriores permitieron
concluir que los pacientes con obesidad tenían 1,42 veces más
probabilidades de desarrollar COVID-19 grave que los (31)pacientes no obesos .
CONCLUSION La obesidad, al igual que la enfermedad por COVID-19, son
enfermedades cuya prevalencia viene en aumento en el mundo
entero. Si bien se trata de dos entidades diferentes, se ha visto
que, en presencia de obesidad, la segunda tiene mayor severidad
y mortalidad. Recientemente también se ha relacionado el
hígado graso con mayor mortalidad, entidad estrechamente
relacionada con la obesidad. Se han descrito numerosos
mecanismos fisiopatológicos que sustentan esta asociación. Se
debe por tanto, además de encaminar esfuerzos en manejo de los
pacientes comprometidos por la infección por SARS-COV2,
desarrollar estrategias para el control de peso y mejorar la
respuesta inmune a través de la restricción calórica y el
Cuando inició la pandemia, se pensaba que la gravedad de la
infección por el virus SARS-COV2 era directamente
proporcional a la edad, sin embargo hay cada vez más evidencia
que sitúa a la obesidad como un factor de riesgo de mayor
relevancia para desarrollar COVID-19 severo que la edad. En
una cohorte de Veneto (Italia) de 92 pacientes que
permanecieron al menos un día hospitalizados con diagnóstico
de infección por SARS-COV2 del 23 de marzo al 11 de abril de (32)2020, se desprende información muy importante . Los
pacientes con sobrepeso y obesidad eran más jóvenes que los
pacientes con un peso normal (68.0 ± 12.6 y 67.0 ± 12.6 años vs.
76.1 ± 13.0 años, p <0.01). Se observó una mayor necesidad de
ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) y un mayor
ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) o semi-
intensivos en pacientes con sobrepeso y obesidad (p<0.01 y
p<0.05, respectivamente). Concluyen que, a pesar de ser más
jóvenes, los pacientes con sobrepeso y obesidad requirieron
ventilación asistida y hospitalización en UCI con mayor (32)frecuencia que los pacientes de peso normal .
ejercicio. Se requieren estudios a largo plazo que evalúen el
impacto de intervenciones en los pacientes para controlar el
peso e hígado graso en la severidad de la infección por SARS-
COV2.
Covid CD, Team R. Severe outcomes among patients with
coronavirus disease 2019 (COVID-19)—United States,
February 12–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,
2020; 69:343-46.
Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course
and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19
in Wuhan, China: a retrospective study. Lancet, 2020;
395:1054-62.
BIBLIOGRAFIA
Bhatraju, et al. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle
region—case series. New England Journal of Medicine, 2020;
382:2012-22.
Simonnet, A, et al. High prevalence of obesity in severe acute
respiratory syndrome coronavirus‐2 (SARS‐CoV‐2) requiring
invasive mechanical ventilation. Obesity 2020; 28:1195-9.
Organización Mundial de la Salud (OMS). Nota descriptiva
N°311 junio de 2016. Disponible en:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/es/.
World Health Organization. Overweight and obesity.
http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight_obesity/
obesity_adults/en/. Accessed April 7, 2020.
De Lucas RP, Rodríguez GMJ, Rubio SY. Obesity and lung
function. Archivos de bronconeumologia, 2004; 47:252-61.
Louie JK, Acosta M, Winter K, et al. Factors associated with
death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza
A(H1N1) infection in California. JAMA 2009; 302:1896‐ 902.
Thompson DL, Jungk J, Hancock E, et al. Risk factors for
2009 pandemic influenza A (H1N1)‐related hospitalization and
death among racial/ethnic groups in New Mexico. Am J Public
Health 2011; 101:1776‐84.
Misumi I, et al. Obesity expands a distinct population of T cells
in adipose tissue and increases vulnerability to infection. Cell
reports, 2019; 27:514-24.
Zhang AJ. et al. Leptin mediates the pathogenesis of severe
2009 pandemic influenza A (H1N1) infection associated with
cytokine dysregulation in mice with diet-induced obesity. The
Journal of infectious diseases, 2013; 207:1270-80.
Sattar N, McInnes IB, McMurray JJ. Obesity a risk factor for
severe COVID-19 infection: multiple potential mechanisms.
Circulation 2020; 142:4-6.
Kammoun HL, Kraakman MJ, Febbraio M. Adipose tissue
inflammation in glucose metabolism. Reviews in Endocrine and
metabolic disorders, 2014; 15:31-44.
Richardson S, et al. Presenting characteristics, comorbidities,
and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-
19 in the New York City area. JAMA 2020; Supplemental E1-8.
Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and
pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak.
Journal of autoimmunity, 2020;p:102433.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2020; 57 #3 63
Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical
Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel
Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA
2020; 323:1061-9.
Karlsson EA, Sheridan PA, Beck M. A. Diet-induced obesity
in mice reduces the maintenance of influenza-specific CD8+
memory T cells. The Journal of nutrition, 2010; 140:1691-7.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y et al. Clinical
features of patients infected with 2019 novel coronavirus in
Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223):497-506.
Chu, D. K., et al. Physical distancing, face masks, and eye
protection to prevent person-to-person transmission of SARS-
CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis.
The Lancet 2020; 395: 1973-87.
Sharma M. Potential of weight gain during COVID-19
community-wide quarantine. Adv Obes Weight Manag Control.
2020; 10:48-9.
Ghosal S, Arora B, Dutta K, Ghosh A, Sinha B, Misra A.
Increase in the risk of type 2 diabetes during lockdown for the
COVID19 pandemic in India: A cohort analysis. Diabetes &
Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2020;
14:949-52.
Li M. Y, Li L., Zhang Y, & Wang XS. Expression of the SARS-
CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human
tissues. Infectious diseases of poverty, 2020; 9:1-7.
Roca-Fernandez A et al. High liver fat associates with higher
risk of developing symptomatic COVID-19. 2020;
doi.org/10.1101/2020.06.04.20122457.
Ford ES, Williamson DF, Liu S. Weight change and diabetes
incidence: findings from a national cohort of US adults.
American journal of epidemiology, 1997; 146:214-22.
Shi Y, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune
responses; Cell Death & Differentiation. 2020; 27: 1451-4.
Pettit N. et al. Obesity is Associated with Increased Risk for
Mortality Among Hospitalized Patients with COVID‐19.
Obesity, 2020; doi.org/10.1002/oby.22941.
Gao F et al. Obesity is a risk factor for greater COVID-19
severity. Diabetes Care, 2020; 43:e1.
Zheng, et al. Obesity as a risk factor for greater severity of
COVID-19 in patients with metabolic associated fatty liver
disease. Metabolism, 2020; p. 154244.
Ruiz-Roso MB et al. Covid-19 confinement and changes of
adolescent’s dietary trends in Italy, Spain, Chile, Colombia and
Brazil. Nutrients, 2020; 12:,1807.
Yang J, Hu J, Zhu C. Obesity aggravates COVID‐19: a
systematic review and meta‐analysis. Journal of Medical
Virology, 2020; doi.org/10.1002/jmv.26237.
Denova‐Gutiérrez E et al. The association between obesity,
type 2 diabetes, and hypertension with severe COVID‐19 on
a d m i s s i o n a m o n g M e x i c a n s . O b e s i t y , 2 0 2 0 ;
doi.org/10.1002/oby.22946
Busetto L et al. Obesity and COVID‐19: an Italian snapshot.
Obesity, 2020; do.org/10.1002/oby.22918.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
www.raem.org.arRAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO