Rachitis és a Ca anyagcsere zavarai.

Civilizációs betegségek gyermekkori megelőzése

Prof. Dr. Szabó András

egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika

„Tantermi előadás 2015. február 3.

1

Semmelweis Ignác Fülöp (Buda,1818-1865)

1851-től a pesti Szt. Rókus kórház szülészeti osztályának

(nem tiszteletdíjas) főorvosaként kezdett dolgozni

1861

3

4

A Pesti Egyetem Orvoskarának tanárai, 1863-ban. Semmelweis keresztbe tett karral áll.

Jobbra Balassa János ül, balra Diescher János, Semmelweis pesti hivatali utódja áll

5

• 800-1000 mg/die < 12 év

• 1200-1500 mg/die 12-24 év (700-950 mg)

• 1000 mg/die > 25 év

• 1500 mg/die > 65 év

Napi kalcium szükséglet

Fontos a táplálék megfelelő kalcium-foszfát aránya,

ezért a leghatékonyabb a tej-tejtermékek adása.

6 6

Kalcium homeosztázis

Bevitel

1000 mg

Széklet

800 mg

200 mg v.

(5 mmol)

500 mg

Csont-

átépülés

Vese 200 mg v.

(5mmol)

Bél

ECF Ca 500 mg

500 mg

7

A Ca és P homeosztázist szabályozó

hormonok

• Polipeptid hormonok

Parathormon

Calcitonin

Növekedési hormon

• Steroid hormonok

1,25(OH)2D3

Glucocorticoidok

Nemi hormonok

• Thyroid hormon

8

A Ca és P homeosztázis zavarai

• Hypocalcaemia - Hypercalcaemia

• Hypophosphataemia - Hyperphospphataemia

• Rachitis (csont, fejlődés és az immunrendszer zavara)

• Vesebetegségek

– Renális hyperparathyreosis osteodystrophya

– Familiáris hypophosphataemiás rachitis (X-linked Hypophosphataemic Rickets)

9

Szérum össz-Ca és P koncentráció

gyermekkorban Kalcium

• 1. nap: 2,25 – 2,8 mmol/l

• 1. hét: 1,75 – 2,8 mmol/l

• Csecsemőkor és kisded: 2,3 – 2,7 mmol/l

• Gyermek: 2,2 – 2,6 mmol/l

• Felnőtt: 2,1 – 2,55 mmol/l

Foszfát

• 1.hónap: 1,25 – 2,5 mmol/l

• 1 év: 1,15 – 2,15 mmol/l

• Gyermek: 1,0 – 1,95 mmol/l

• Felnőtt: 0,85 – 1.6 mmol/l

10

Vese

1,25(OH)2D3

S-Ca

Ca+P

reszorpció

S-P

S-Ca

PTH

Ca ürítés

P ürítés

Ca+P felszívódás

11

Ca transzport a bélfalon keresztül

Ca++ -Calbindin

ADP

ATP

(+)

Ca++ Ca++

Ca++

1,25(OH)2D3

DVR

PTH

(-)

Ca++

PTH 1,25(OH)2D3

VDR Ca++

12

Normocalcaemiás rachitis-

osteomalacia

S-PTH magas

Kompenzált hypocalcaemiás

rachitis

normális

Foszfáthiányos rachitis

S- P S- P

S-1,25(OH)2D3 normális

alacsony

Malnutritio Tumorvizsgálat

pozitív

Oncogén osteomalacia FGF23

negatív

D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris

hypophosphataemia

(foszfát vesztő vese)

S-kreatinin normális

magas Renalis osteodystrophia

Vizelet aminósav

normális

Renalis tubuláris

acidósis

magas

Fanconi syndr. acidózis van nincs

13

Táplálkozás és a csontnövekedés

Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentős

csökkenésével jár

Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a

normálistól, még gluten mentes diéta mellett is.

McDonald’s gyerekek osteoporosisa

Magas protein, só és foszfátbevitel

C. ~ C. foszfát és savterhelés

TV- nézés = immobilitás

14

Mac Donald in Tokyo

is a terrible revenge

for Pearl Harbour

Y.Hayakawa

15

16

„Az időskori osteoporosis egy gyermekbetegség”

Dent CE. Clin.Asp. Met. Bone Disease, 1973

17

A csonttömeg fejlődése

Prevenció Terápia

töréshatás

Max

. cs

ontt

öm

eg

Fra

ctura

riz

ikó

évek

18

Osteomalacia - Osteoporosis

normális csont osteomalacia osteoporosis

Ca Ca

matrix matrix matrix

Ca

19

A 10 leggyakoribb betegség

D vitamin hiányban

• Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás) Pszoriázis Krónikus vesebetegség Diabetes Asthma Periodontitis Kardivaszkuláris betegségek (hypertonia) Schizophrenia és Depresszió Tumorok

20 20 20

Bőr

Vitamin D3*

25(OH) D3

7,8-Dehydrocholesterol

1,25(OH)2 D3

Ca és P

reszorpció

Ca és P

abszorpció

PTH szintézis

csökkentése

Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

pre-vitamin D3

25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár )

(50-175 nmol/l)

15-40 ug/l (tél)

1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

Extra renalis

1,25(OH)D3 szintézis

Máj

Vese

20

21

22

D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum,

tág kutacs, (késői fogzás, szuvas fogak),

rachitises olvasó, rachitises karperec,

scoliosis, görbe végtagok

fejlődés és növekedés elmaradás,

pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen,

obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom,

lábfájás, csontfájdalom

(sternum és tibia nyomásérzékenysége)

Általános

tünetek

23

Rachitis

24

Rachitis

25

Képalkotó vizsgálatok:

Csukló rtg:

konkáv epiphysis vonal, felrostozott

mészszegény a csontok distális vége

(radius,ulna)

26

Rachitises olvasó

Rachitises karperec

27

Rachitises deformitások

Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda

28

Rachitises növekedési zavar és

alsóvégtag-deformitások

29

D vitamin hiányos rachitis labortünetei

• Korai stádium:

– S-Ca normális, S-P normális, PTH , ALP ,V-Ca

• Kémiai rachitis:

– S-Ca normális, S-P , PTH , ALP ,V-Ca

• Klinikai rachitis (csonttünetek):

– S-Ca , S-P , PTH , ALP ,V-Ca

30

Rachitis kezelése

• Napi D3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol)

• Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. később a téli

időszakban.

• Kezelés :

napi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol)

a felszivódási viszonyoktól függően.

napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2D3)

• Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap

• Előzetes kalcium pótlás szükséges: “Hungry-bone”

•

D vitamin története • 1930-tól preventív D vitamin adás az USA-ban

• 1945-től észlelték a fiatalok akcelerációját, fertőzések csökkenését, a társadalmi szintű egészségjavulást „új csodavitamin”

• 1950-1960 széles körben dúsították az élelmiszereket D vitaminnal

• D vitamin intoxikáció előfordulása gyakorivá vált

• 1978-89 1,25(OH)2D3 és D vitamin receptor génregulációs szerep

• 1980 szigorú korlátozás, csak csecsemőknek 400 IU/nap (USA 200 IU/nap) 31

32

32 32 32

A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztázis

Bőr

Vitamin D3*

25(OH) D3

7,8-Dehydrocholesterol

1,25(OH)2 D3

Ca és P

reszorpció

Ca és P

abszorpció

PTH szintézis

csökkentése Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

pre-vitamin D3

25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár )

15-40 ug/l (tél)

Elégtelen napozás

Malabsorptio

Májbetegség

Vesebetegség 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

Extra renalis

1,25(OH)D3 szintézis

Optimális szint: >30ug/l

Máj

Vese

Ritter CS et al, KI 2006

25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 gátolja a PTH szekréciót

25(OH)D3 gátolja a PTH szintézist ezerszer kisebb

hatékonysággal a VDR kisebb affinitása miatt

25(OH)D3:

20-70 ug/l (nyár )

15-40 ug/l (tél)

1,25(OH)2D3:

40-100 ng/l

Optimális szint:

>30ug/l v. >75nmol/l

33

34

34 34 34

Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel a

D vitamin szint függő szabályozása

25(OH) D3

1,25(OH)2D3

1,25(OH)2D3

Ca homeostasis

Cell signals

Endocrine

Autocrine

D3

vese

Periféria

25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/L (80 nmol/L) felett kell tartani a megfelelő

autokrin funkcióhoz

Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1535-1541

K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3)

35

35 35

A D vitamin jéghegy: A vese csak ~5%-át termeli a

szervezet 1,25(OH)2vitamin D szükségletének

Heaney R. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:334–335

% napi D vitamin felhasználás

Endocrine

Autocrine

75 - 95%

Vese

Perifériák

25OHD3 szintek gyermekkorban

áprilistól - októberig novembertől - márciusig

2%

26%

40%

32%

5%

35%

38%

22%

n=1325 n=1772

<10 ug/l

10-20 ug/l

20-30 ug/l

>30 ug/l

(1-18 éves, n = 3097)

II.sz. Gyermekklinika adatai

5% = ca. 100 000 gyermek 36

25OHD3 szintek 1- 3 éves gyermekekben

1%11%

27%

61%

áprilistól - októberig novembertől - márciusig

<10 ug/l

10-20 ug/l

20-30 ug/l

>30 ug/l

2%

17%

26%

55%

n=185 n=215

(1-3 éves, n=400)

II.sz. Gyermekklinika adatai

1% = ca. 2500 gyermek

2% 10%

19%

(<1 év,n=31)

69%

37

<10µg/l D vitamin szint (25OHD3)

prevalenciája

NHANES III (1988-1994)

NHANES IV (2001-2004)

Szé

rum

25O

HD

3 <

10 µ

g/l

Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632

Mo. 2013

21%

Mo. HD 2006

46%

1 millió nő

20e várandós anya

38

39

D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l)

10ng/ ml alatt 141 21,6% !!!!

20ng/ ml alatt 471 71,4%

30ng/ ml alatt 628 94 %

40ng/ ml alatt 652 97,6%

50ng/ ml alatt 663 99,3 %

50ng/ ml felett 5 0,7 %

99 személy szedett D-vitamint n = 831

Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika

D vitamin

25(OH)D3

Vese

Prostata, colon, emlő,

bőr, ß-sejt, immun sejt,

makrofág, bélhámsejt,

vese, tüdő stb.

1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3

Endokrin hatás

bél Ca felszívódás

vese Ca transzport

csont átépülés

Autokrin / parakrin hatás

sejtproliferáció gátlás

immun reguláció,

transzkripciós

„co-activator- co-repressor”

PTH

renalis extrarenalis

D vitamin hiány

40

A D vitamin optimális hatásához szükséges

25-hydroxy D vitamin szint

Singapore Med J 2013; 54(5): 285-288

Szérum 25(OH)D3 (ug/L)

41

25OHD3 szint a szüléskor

• 25OHD3: Anyai <20ug/l = 36,6%

újszülött <20 ug/l = 57,9%

Anyai 25OHD3 szint Újszölött 25OHD3 szint

>20 ug/l <20 ug/l

>20 ug/l 63% 56 44%

< 20 ug/l 37% 18% 82%

Pediatrics 2010;125:(4) 640-647 (Boston)

42

Meta-analysis

• Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a

systematic review and meta-analysis.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99.

25(OH)D3 <20 ug/l ( n=24 study),

preeclampsia 2,09OR, GDM 1,38 OR, preterm birth 1,58 OR, SGA 1,52 OR

• Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant

health outcomes: a systematic review and meta-analysis.

Paediatr Perinat Epidemiol.2012 Jul;26 Suppl 1:75-90.

Vitamin D supplementation 600U/die (n=5 study)

• LBW 0,4 RR, SGA, 0,67 RR nem szignifikáns

43

Várandós anyák D vitamin ellátása

J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.

30 ug/l

40 ug/l

44

J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.

SEMMELWEIS EGYETEN, BUDAPEST

45

Várandós anyák génregulációja

• Perifériás vérből 305 mRNS-t vizsgáltak

• D vitamin hiány (25(OH)D3 szint < 25 μg/l)

• 299 fokozott (upreguláció) 6 gátolt (downreguláció)

gén expresszió volt

• Ebből 11 gén esetében találtak különbséget az

alacsony és a normális D vitamin ellátottak között

• Angiogenesis, inflammatio, sejtfunkció, szénhidrát és

lipid metabolismus, organogenesis

46

D vitamin hiány epigenetikai hatása

Anyai D vitamin hiány az unokákban is

növeli a betegségek kockázatát

Az anyák 67% nak a 25(OH)D3

szintje <20μg/l,

5 éves után követés:

a gyermekek izomereje

szignifikánsan kisebb volt

9 éves után követés: a gyermekeknél

az inzulin rezisztencia gyakoribb volt,

5 évesen a dyspnoes tünetek, asthma gyakoribbak

voltak, mint a nem D vitamin hiányos anyák

gyermekeinek

(Krishnaveni GV: Am J Clin Nutr 2011;93:628-35)

47

Lancet 2001 Nov 3;358(9292):1500-3.

Epigenetika

48

J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.

A D vitamin hatásmechanizmusa a

veleszületett immunitásban

Cathelcidin, Defensin

49

Influenza

Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig

2000 U/die 2 évig

Placebo csoport D vitamin csoport

800 U/die 2000 U/die

Influenza 25% 7,8 % 0 %

télen

50

Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 131, Issue 2 2013 324 - 329

Az 1,25(OH)2D3 szerepe az

immunsejtekre (adaptív immunitás)

51

Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)

Az 1,25(OH)2D3 hatása az

immunrendszer szabályozásában

D vitamin hiány többlépcsős szerepe az

autoimmun betegségek kialakulásában

J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.

53

Vitamin D Receptor Signaling

Sin3

TBP

VDR

VDR VDR

VDR VDR

VDR VDR

CEBPb

CEBPa

ARC

TRAP GRIP1

TAFs

TFIIH

SRC

p21

(CIP1)

HDAC

UbC9

NCOR

Gene

Expression

VDRE

Histone

Deacetylation

TATA

Cell Cycle

Arrest

Cell Cycle

Progression

Dimerization

P

SWI/SNF

Complex

Actív

HAT1

RNA Pol II

Qiagen, modified by Szabó.A.

26

25D3

125D3

125D3 125D3

125D3 125D3

125D3 125D3

-Pro-apoptosis

-Anti-angiogenesis

-Pro-differenciation

-Anti-invasion

-Anti-poliferation

-Cell-cycle gátlás

125D3

Több mint 2700 gén

szabályozása ismert

54

A gének indukciója és repressziója

Histone

deacetylase

Histone

acetyltransferase

DNS metiláció

8

microRNS

55

Csont és izomrendszer • Izomgyengeséget, tavaszi fáradság

• Asthma

D Vitamin célszervek és potenciális hatások

Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.

Bőr • Psoriásis • Melanóma

Agy, Központi idegrendszer • Sclerosis multiplex, Schizophrenia

Haematopoietikus rendszer • Leukémia

• Anaemia

Szívizom • Myocardiális infarktus túlélés

• Hypertonia

Immune rendszer • Allergia, autoimmun betegségek

• Rheumatoid artritis

• Emlő, prosztata és vastagbél daganatok

• Infekciók

Reproductiv Rendszer Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt

funkciót

Fertilitási zavarok

Máj, Pankreas • Diabetes

Bélrendszer • Chroh és Colitis ulcerosa

56

Vitamin D potenciális tumorgátló hatásai

Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007)

57

Mortalitási kockázat a 25(OH)D3 szint

függvényében

BMJ 2014;348:g1903 doi: 10.1136/bmj.g1903 (Published 1 April 2014)

Meta analysis: 73 cohort study: n= 849412 , és 22 PCT n= 30716

58

Natív D vitamin supplementáció HD betegeknek 2013

Kiss Z. et. Al. BMC Nephrol. 2013; 14: 155.

Terápia (%) Calcimimeticum 259 (5.2%)

Ca tartalmú foszfátkötő 2011 (40.2%)

Ca mentes foszfátkötő 947 (18.9%)

Native vitamin D 166 (3.3% versus 94% !)

Active vitamin D 2020 (40.4%)

None 1349 (26.9%)

n=5008 HD beteg, kor: 63.4 ± 14.2

2006 KDOQI és a ROD irányelv: 25OHD3 szintet CKD St.3-tól kell ellenőrizni (2C) D vitamin hiányt kezelni kell (2C)

59

D vitamin adása csökkenti a halálozás kockázatát

BMJ 2014;348:g1903 doi: 10.1136/bmj.g1903 (Published 1 April 2014)

Meta analysis: 73 cohort study: n= 849412 , és 22 PCT n= 30716 60

Evidence Based Medicine

BMJ Meta analysis: D vitamin

73 cohort study: n= 849412 , és 22 RCT n= 30716 1/A evidencia

Cardiovasculáris mortalitás kockázat csökkenés

Primer prevenció 35 %

Szekundaer prevenció 60 %

JUPITER study: Rosuvastatin

0,9% -al alacsonyabb mortalitás 2/B evidencia

61

D vitamin hiány prevenciója

1,5 év alatt 400-500 IE 666 IE

1,5 – 6 év tünetmentes 400-500 IE 666 IE

1,5 – 6 év rizikó gyerek 1000 IE

6 év felett tünetmentes 1000 IE

6 év felett rizikó csoport 2000 IE

Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas,

krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés

izomgyengeség, lábfájás, obstipáció

Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni

A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE

A napozás és a táplálék dúsításával is lehet biztosítani a szükségletet 62

D vitamin hiány kezelése Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas,

krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés

Javasolt a 25OHD3 meghatározás

>30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció

>20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta

6 év felett 2000 IE naponta

10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta

6 év felett 3000 IE naponta

<10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta

6 év felett 4000 IE naponta

D vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet 63

D vitamin túladagolás

10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap)

25(OH)D3 szint > 160 μg/l

20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap

Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami

>180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik

Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539

Hypoparathyreosis : 20 000 / nap D vitamin

Cystás fibrósis: 50 000 / nap D vitamin

Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250

Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32

64

65

D vitamin szükséglet 90% a napsütésből származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében,

mint a mobilis populációban

D V

itam

in s

zint

felnőtt

kisgyermek

D vitamin szint alakulása napozás után

nap néger

(8-as faktor (-95%)

66

Csökkent ionizáló hatás a 37° felett

UVB: -80,-100%

2%

7%

2013

21,6%

25OHD3<10ng/ml

US obesity rates, soft drinks and high-fructose corn syrup

http://joemaller.com/792/us-obesity-rates-soft-drinks-and-high-fructose-corn-syrup/

Fejenkénti üdítőital (soft drink) fogyasztás

Cola = High-fructose corn syrup

• Cola 370 mg phosphor/L

foszforsav (!)

– Ginger 0 mg phosphor/L

– Sör 0 mg phodphor/L

• Hamburger 800 mg phosphor/db

• Sültkrumli 150 mg phosphor/doboz

1320 mg phosphor/ étkezés

(Napi szükséglet 800-1000 mg) 71

.

PLoS One. 2014; 9(4): e93611.

1,25(OH)2 D3 szintézis 25(OH)2 D3 szintézis

glucose

fructose

keményítő

Fructose hatása a D vitamin metabolizmusra

Foszfátterhelés FGF23

25-vitamin D-24-hydroxylase

25OHD3

Tápszer protein

CoCa Cola

Adalékanyagok

D vitamin hiány

Köszönöm a figyelmet

74