Introducere

Aspirina este unul dintre cele mai cunoscute medicamente de la noi din ţară şi are multiple efecte benefice asupra omului. A fost printre primele medicamente cunoscute descoperite încă din secolul al V-lea de către Hipocrate (fizician grec).

Aspirina este un derivat al acidului salicilic şi face parte din clasa de medicamente analgezice nenarcotice, care au acţiune triplă : analgezică, antipiretică şi antiinflamatorie. Aspirina a fost primul medicament de sinteză şi începutul industriei farmaceutice.

Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. În plus, aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

Numele de Aspirin reprezintă denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dată acest medicament. Astăzi, termenul este folosit în mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluzând chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Există însă țări în care cuvântul Aspirin se referă numai la versiunea produsă de Bayer - orice altă versiune a medicamentului purtând numele de "acid acetilsalicilic".

1

CAPITOLUL I Istoria aspirinei

Inca din antichitate, medicul grec Hipocrate, caruia astazi ii spunem parintele medicinei, a descris in lucrarile sale detalii despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie cu proprietati menite sa diminueze durerile si sa reduca febra.

Remediul mai este mentionat si in alte texte antice, sumeriene, egiptene si asiriene. Este greu de precizat vechimea respectivului remediu, dar nu incape indoiala ca el se pierde departe, in preistorie.In alta parte a Terrei, vechii amerindieni foloseau, si ei, scoarta de salcie pentru a usura durerile de cap, febra, durerile de muschi si durerile reumatice. Nu incape nici o indoiala ca remediul era cunoscut si altor popoare, care l-au folosit, dar nu ne-au lasat informatii in acest sens. 

Este ciudat ca nu se cunosc referiri la acest remediu din lumea romana sau din peroada evului mediu, dar este sigur ca vracii au cunoscut si folosit calitatile coajei de salcie. 

In schimb, se constata ca, mult mai recent, in anul 1763, preotul englez Edmund Stone, din Chipping Norton a consemnat, in scrierile sale, despre calitatile scoartei de salcie, ca remediu impotriva febrei.

Ca în fiecare lună, in ultima joi, la ora ceaiului (ora 17,five o’clock) la intrarea clădirii era gazduită celebra Royal Societz din Londra.

Era vara anului 1763. Pentru acea seară doctorul Stone anunţase că va prezenta un raport in legatură cu succesele pe care le obţinuse, în practica sa medicală, obţinute din scoarţa de salcie.

Pornise, în cercetarea sa, de la ipoteza bazată pe credinţa foarte bine înrădăcinată la ţară, în rândul tămăduitorilor locali,ca fiecare plantă medicinală posedă o „semnatură” miraculoasă, menită să o predestineze unei anumite boli, stric legată de „semnul”plantei. Astfel, plămânărica, cu frunza sa de formă şi coloraţie asemanătoare plămânului este „destinată” să indece bolile de plămâni, pe când salcia,care creşte in locuri mlăştinoase,umede, pe malul apelor,ei bine, era şi ea bună de ceva. Stând cu radacinile într-un teren atît de umed, nu putea să nu aibă nici un efect asupra celor ce se îmbolnăveau după ce au fost nevoiţi să stea cu picioarele în apă, sau să se ude la picioare. Toţi făceau febră după ce se imbonăveau, iar „frigurille” reprezentau forma cea mai gravă a bolii.

Mai mult, doctorul Stone observase că scoarţa de pe ramurile salciei are un gust amar. Or, el ştia că din Peru, se putea obţine, prin corăbiile care îndrăzneau să străbată pustietăţile de apă ale Oceanului Atlantic, bântuit de brigatinele piraţilor, o scoarţă de

2

culoare roşie. Şi aceasta era foarte amară la gust. Se numea scoarţă de China, nu pentru ca era de origine chineză. Stabilind o apropiere între cele două scoarţe, Stone a cules coaja de pe ramurile salciei, a uscat-o, a pulverinazat-o şi cu ajutorul său a preparat macerate în apă, la cald. A îndepărtat apa prin evaporare şi ce a rămas, în retortă, a administrat bolnavilor săi de „friguri” sau care, din diverse pricini, făceau temperatură. Aşa cum se aşteptase, de altfel, febra scădea de fiecare dată. Scoarţa de salcie se dovedise un bun febrifug desi, în treacăt fie spus nu avea nimic de-a face cu malaria (friguri de baltă). În epoca la care ne referim, când doctorul Stone îşi trata bolnavii săi cu extrate de salcie, germenul malariei nu era încă cunoscut. În orice caz, comunicarea sa a fost ascultat cu mult interes şi, după terminarea lecturii, întrebările au început să curgă. Stone avut succes, rezultatele sale au fost consemnate în analele societăţii raportul depus la arhiva acesteia, şi viaţa şi-a văzut mai departe de treburile sale. Peste 70 de ani însă, cam prin 1829, aveau să se declanşeze o serie de întâmplări, aparent fără nici o legătură între ele. Farmacistul francez H. Leroux, jucându-se cu coaja de salcie, preparase şi el extracte în laboratorul farmaciei sale. În urma unui şir de experinţe, el reuşeşte să obşină în paharele de sticlă, o substanţă de culoare albă, frumos cristalizată în ace subţiri sau în rozete. Cam tot atunci, un alt farmacist, de data aceasta elveţian, pe nume Pagenstecher, distila florile de sânziene (Spirea ulmaria), atât de frumos mirositoare. Din lichidul de distilare, după răcire, se ridicau la suprafaţă picături uleioase de aldehidă salicilică,lichid care amintea de mirosul sânzienelor.Apoi germanul Karl Jacob Löwing, a luat aldehida salicilică, a tratat-o cu permanganat de potasiu,a adăugat ceva acid sulfuric şi a pus totul la fiert. După răcire, lucitoare, de aceeaşi culoare albă ca şi cristalele din salcie, ale lui Leroux. Erau de acid salicilic. După un sfert de veac de încercări, H. Guerland reuşeşte sa reproducă prin sinteză, în retortă, şi pornind de la fenol, acidul salicilic, pentru care Löwing foloise insă o substanţă naturală. Fenolul se obtinea, prin distilarea uscată sa cărbunilor de pământ pentru producerea gazului de iluminat. Pe de altă parte, farmacistul alsacian, din Strassbourg, Charles- Frédéric Gerhardt, s-a apucat să acetilieze acidul salicilic. Folosind anhidra acetică şi iaraşi acidul sulfuric a obţinut ceea ce la analiza chimică s-a dovodit a fi acidul acetilo-salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida salicilică din sânziene şi substanţa lui Leroux, care între timp căpătase denumirea de salicină, toate aveau aceeaşi structură chimică de bază. Calea catre obţinerea aspirinei fusese strabătută. Mai trebuia consacrarea. Aceata a avut loc abia în 1876 când L. Rien şi S. Striker au demonstrat să acidul acetilo-salicilic, adiministrat bolnavilor reumatici care febricitau, făceau să scadă temperatura întocmai ca şi salcina, dar de mai mare intensitate. Substanţa, care până atunci satisfăcuse numai fantezia unor cercetători de laborator, devine, peste noapte, un

3

medicament. Şi incă un medicament bun! Era cerută din ce în ce mai mult. Bolnavii o cerau,medicii o prescriau, dar numai câţiva farmacişti puteau să acetileze acidul salicilic. Atunci, în anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer din Leverkusen, a reuşit să elaboreze un proces tehnologic pentru obţinerea acidului salicilic acetilat, astfel ca acesta să fie preparat in cantităţi îndestulatoare, la scală industrială. Şi deoarece, pe această cale, devenea un articol comercial i s-a dat o denumire adecvată. Pentru ca era obţinut prin acetilarea acidului salicilic şi, iniţial, acesta fusese preparat pin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost botezat ASPIRINA. Celebra aspirină, de atunci, din 1893, a fost fabricată şi utilizată în cantităţi care, probabil, acum nu mai pot fi socotite. Scoasă din taina milionelor de celule infime din care este alcatuită sacia şi de unde la început nu se lăsa furată naturii decât cristal cu cristal, acum, pentru alinarea durerii, ea se încarcâ în vagoane. Mai întâi vagoanle vin în fabrică. Ele au plecat din rafinării de petrol, din păienjenişul de conducte, coloane şi retorte sau din constelaţia de lumini cu flăcări uriaşe arzând roşu pe orizont, noaptea. Aduc în cisternele lor pântecoase fenol. Acesta se întâlnelşte, în cuptoarele duduind sub presiunea arzătoare al focului, cu dioxidul de carbon (CO2 ), acidul cel mai răspândit din lume. În loc de presiune dioxidul de carbon, se lipeşte de fenol şi din contopirea unui gaz şi a unui lichid se nasc, în procesul termic cristelele mătăsoase a acidului salicilic. Am pornit de la natură şi acum, noi oamenii, copiindu-i modele, fabricăm în retortele noastre mii şi mii de tone de substanţe naturale. Bubuitul cuptoarelor în care moleculele de fenol şi dioxidul de carbon sunt înghesuite la 125˚ şi 6 atmosfere se aude de departe. Ca să nu mai vorbim de huruitul motoarelor de şuieratul aburilor ce scapă sub presiune, de atmosfera care ustură la ochi sau de fierbinţeala recipientelor în care se naşte acidul. Dus în alte părţi ale fabricii, el este fiert în alabicuri uriaşe, cu anhidridă acetică, în prezenţa catalizator, adevăraţi cărăuşi de grupări active. De oxidrilul acidului salicilic catalozatorul coase o moleculă de acid acetic şi aspirina este gata. Mai rămâne să fie separată, purificată şi să-i îndepărtăm tot „gunoiul” de reziduuri de reacţie, recristalizată şi ambalaţă. În saci mari de plastic ia drumul fabricilor de medicamente, unde substanţa aspirină, va întâmpina o altă serie de aventuri pentru a deveni aspirină medicament. Este dusa mai întâi la o moară spre a fi măcinată fin. Este poi amestecată în nişte tobe ce se învârtesc în doua direcţii concomitent cu lianţii, cu gonflaţi şi cu dezagreganţii. Pulberea omogenă ca o făină albă, este umecatată, frământată, trecută apoi prin site subţiri spre a fi transformată in granule de aceeaşi marime şi consistenţă, ca un griş. Granulele uscate trec apioi prin maşina de comprimat, unde, căzând cu putere, ponsoanele cu o dungă proeminentă pe diamentru, azvârle din matriţă, o pastila de aspirină, cu o linie ce o imparte in două jumătăţi. În lăcaşul matriţei, ponsonul a

4

adunat particulele fine de aspirină, pe care cele de liant le-au lipit, dar împreună cu alte particule de gonflant şi dezagregat. Apoi milioane de comprimate de aspirină sunt ambalate câte zece în fâşii de hartie scrise cu culoare verde şi trimise către toate fabricile din ţară. De aici le vom cumpăra noi. Le vom lua pentru a ne trata de diverse maladii. În cazul unor dureri reumatice, nevralgii, mialgii, in stari inflamatorii, mai ales de origine reumatică sau şi în stări febrile, ca antipiretice. Dar să fim atenţi! Uneori, înainte de a se dizolva particulele sau microcristalele de aspirină se lipesc pe mucoasa stomacală, o irită, provoacă o inflamaţie, unde sângele năvăleşte în apărarea loclui afectat şi atunci se produce o mică hemoragie, se poate forma chiar un ulcer. Din aceste cauze nu se va lau niciodata aspirină când suferim de gastrirte, ulcer sau insuficienţă hepatică. Multe medicamente binefăcătoare, utilizate cu succes de mii şi mii de ani, în loc de însănatoşire îşi arată şi cea de-a doua faţă, al doilea tăiş al cuţitului şi atunci devin dăunătoare. Din astfel de motive, când luăm un medicament trebuie să-l cunoaştem foarte bine, să cunoastem toate riscurile la care ne putem aşptepta în urma automedicaţiei. De aceea bine este să nu ne luăm după sfaturi şi reţete aflate în diferite ocazii, şi să urmăm pe cât posibil, numai indicatiile medicului. Aspirina este un medicament foarte larg folosit, poate cel mai larg folosit, dar asta nu înseamna că poate fi întrebuinţat oricum. Aspirina produce şi accidente. Deci, mai întâi medicul şi apoi medicaţia!

5

CAPITOLUL IISUBSTANŢA ACTIVĂ

2.1. Metoda de obţinere a substantei active

Procedeul de obţinere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul salicilic, dar dacă această substanţă nu este disponibilă, se va obţine din acid antranilic, conform reacţiilor :

ACID SARE DE DIAZONIU ACIDANTRANILIC A ACIDULUI ANTRANILIC SALICILIC

Obţinerea aspirinei din acid salicilic :

ACID SALICILIC ANHIDRIDĂ ASPIRINĂ ACID ACETIC ACETICĂ

Reactivi necesari:- 2 g acid salicilic- 3 g anhidridă acetică- 1-2 picături acid sulfuric concentrat- acid acetic şi apă in volume egale; sau 6 ml alcool – pt recristalizare- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.Mod de lucru :

6

Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt şi perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic şi 3 g de anhidridă acetică. Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid sulfuric concentrat. Se roteşte balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun.

Balonul cu amestecul de reacţie se încălzeşte pe o baie de apă la 50-60°C, timp de 15 minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răceşte sub continuă amestecare.

Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine şi se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid. Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic şi apă ;b. dintr-o soluţie apoasă astfel : produsul se dizolvă in 6 ml de alcool cald, iar soluţia obţinută se toarnă in 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluţia se incălzeşte până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creţ, dacă conţine suspensii mecanice. Soluţia obţinută se răceşte încet, când se separă aspirina sub formă de ace.

Se lasă să cristalizeze cel puţin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat şi din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60°).

2. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active

ACID ACETILSALICILIC

Figura 1 Figura 2

În figura 1 atomii gri sunt reprezentaţi de C, cei roşii sunt atomii de O, iar cei albi

sunt atomii de H. 7

• Denumire : aspirină, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic;• Formula : C9H8O4 ;• Masa molara : 180.157 g/mol; • Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina albă; fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ;• Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa;• se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac;• hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini ;

2. 3. Metode de analiza a substantei active

Solutia A: - 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita.

Identificare: - 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 gradein 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastru-violeta.

Punct de topire:- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade Celsius);

Conditii de puritate

1. Aspectul solutiei- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si incolora

2. Arsen. Cel mult 0,0002%- 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la “Controlul limtei de arsen- procedeul II”

8

3. Cloruri. Cel mult 0,004%- 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg ion clorura)

4. Metale grele. Cel mult 0,001%- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la “ Controlul limitelor pentru impuritati anorganice” si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)

5. Sulfati. Cel mult 0,02%- 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)

6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intr-un cilindru gradat.- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutie–etalon din 2 ml alcool, 1 ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon

7. Substante organice usor carbonizabile- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa la 5 ml.

8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h

9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

Dozare- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz.- 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

2. 4. Proprietati farmacologice a substanei active

9

Farmacocinetica

Absorbţie per os relativ bună, majoritar la nivelul stomacului şi duodenului superior.

Un prim pasaj intestinal şi hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)

Biodisponibilitatea per os este în funcţie de forma fizică şi farmaceutică: Forme polimorfe: forma I (cristalizată în etanol) realizează concentraţii

plasmatice duble faţă de forma II (cristalizată din n-hexan); Comprimatele efervescente dau concentraţie plasmatică dublă faţă de

comprimatele obişnuite; Formele enterosolubile realizează o absorbţie întârziată, concentraţie

plasmatică mai scăzută şi concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 6 ore (faţă de cea de o oră în cazul formelor obişnuite gastrosolubile);

Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală.

Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic, este catalizată de către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. În timpul primului pasaj intestinal şi hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. În sânge este repede hidrolizat. T ½ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min).

Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei căi: Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric; Glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acilglucuronidă; În mică măsură, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic),

metabolitul activ.T ½ al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic

mici şi medii.Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-

Menten, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii, analgezicele – antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatică limitată.

Capacitatea maximă de biotransformare corespunde unei concentraţii plasmatice de salicilat (concentraţia plasmatică cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraţia plasmatică cca. 60 mcg/ml). Consecinţa constă într-o corelaţie nu directă, ci inverse, între dozele de acid acetilsalicilic şi vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un alt salt anormal al timpului de înjumatăţire al salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele mari antiinflamatoare (tabel 5).

Tabel 2.1: Corelaţia dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de înjumătăţire

10

Doze (g/) T ½ (h)

0,3-0,6 2-4

3-4 15-30

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultă din faptul că, la dozele terapeutice mari, o creştere relativ mică a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o creştere neproporţională masivă a creşterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de concentrații plasmatice toxice de salicilat, fără o reală supradozare absolută. În consecintă, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate reală.

Transportul în sânge se face sub formă liberă şi în formă legată de albumine, în proporţii relativ egale.

Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-90%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.

La concentraţiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al salicilatului de către albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). În aceste condiţii, forma liberă de salicilat se ridică la circa jumătate din concentraţia plasmatică de salicilat, depăşind cu mult capacitatea de saturaţie a sintetazelor şi fiind disponibilă pentru difuziune în ţesuturi, cu efecte toxice grave.

Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ şi în alte situaţii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum şi la asocierea cu alte medicamente care circulă legate de albuminele plasmatice în procent ridicat (alte AINS).

Difuziunea şi distribuţia are loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin placentă este rapidă, cu reacţii adverse la făt.

În intoxicaţia acută, în perioada secundară, de acidoza metabolică, este favorizată difuziunea în ţesuturi, inclusiv în creier (datorită creşterii la pH acid a proporţiei de forma neionizată), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primară de alcaloză respiratorie, când e favorizată eliminarea.

Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub formă de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20% glucuronizi şi 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic şi la pH=5).

Procentul de salicilat nebiotransformat şi eliminat urinar creşte cu doza de acid acetilsalicilic, datorită saturării sistemelor enzimatice precum şi cu pH-ul urinii (tabelu6).

Tabel 2.2: Corelaţia între doza de acid acetilsalicilic administrată şi eliminarea sa pe cale renală

11

Doza de acid acetilsalicilic (g)

pH urinar Salicilat în urină (%)

1 5 3 1 7 25 3 5 50 3 8 80

Farmacodinamie

Acţiuni farmacodinamice Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biosintezei

de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaţie prin sensibilizarea terminaţiilor nervoase aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);

Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic) Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiţie de PG inflamatoare,

prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2); Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a

biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);

Uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie

a) Efecte secundareAparat digestiv

Efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 şi respectiv a PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea inversă a COX-1) cu gastralgie şi reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroşi

Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)Sânge

Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici şi hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei;

Hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibilă a COX-1 din endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.

12

Aparat respirator Bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic (mecanism de inhibare a

biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilă a COX-1);Aparat renal

Reducerea filtrării glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibilă a COX-1) şi retenţie hidrosalină;

SNC şi analizatori Euforie Acufene, tulburări de echilibru şi auditive

b) Reacţii alergice mai frecvent pe teren alergic: Erupţii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpură,

porfirie; Edem angioneurotic şi laringian Şoc anafilactic.

Sensibilizare încrucişată în grupa AINS.

c) Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, trataţi cu acid acetilsalicilic ca antipiretic în infecţiile virale (gripă, varicelă, hepatită).Intoxicaţia acută

Iniţial, alcaloză respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie);

Ulterior, acidoză metabolică ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2); Convulsii, delir; Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii: Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic; Diateză hemoragică; Sarcină (întârzie travaliul; sângerare postpartum); Alergie la salicilaţi; Contraindicată înainte de o interventie chirurgicală ( cu minim 1 saptamană).

Farmacoterapie si farmacografie

13

Indicaţii Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee) Febră de etiologie diversă ( procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale

acute, fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani) Afecţiuni reumatismale inflamatorii (poliartrită reumatoidă) Afecţiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic în funcţie de forma farmaceutică administrată:

între mese în administrare ocazională; După mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de irigatie gastrică

(pirozis, epigastralgie).Administrarea în formele enterosolubile se face între mese, netriturate şi nemestecate.

Posologie , per os: Ca analgezic şi antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 – 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii

65mg/kg/zi, fracţionat la 4-6 ore; Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg

(90-130mg) kg/zi fracţionat la 4-6 ore; Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o dată/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile în profilaxia infarctului de miocard, 0,3g în reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracţionat la 4-

6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile şi 1/2 - 1/3 timp de 30-40 zile

Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile ( gripă, varicelă), deoarece poate induce sindromul Reye.

Contraindicată automedicaţia continuă, mai mult de 10 zile la adult şi mai mult de 5 zile la copil.

Monitorizarea reacţiilor adverse: Tinitus (zgomote in urechi) Melenă (scaun negru, moale, lucios) Sângerări (echimoze, gingiovoragii)

Interacţiuni Băuturile alcoolice potenţează tendinţa la microhemoragii;

14

AINS potenţează efectele secundare consecutive inhibiţiei COX-1 (gastrite, respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este contraindicată.

Nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Influenţarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc

Sarciana şi alăptareaAcidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen în studii experimentale, la animalele de

laborator.Studii epidemiologice la femeia însărcinată nu au evidenţiat efecte teratogene şi

fetotoxice în condiţiile administrării în primele 2 trimestre de sarcină, dar experienţa sa este limitată pentru utilizarea cronică de doze mari.

Folosirea în ultimult trimesru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardio-pulmonară şi renală la făt, închiderea prematură a canalului arterial, întârzierea şi prelungirea travaliului şi creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).

În primele două trimestre de sarcină se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicaţia medicului; se recomandă evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de 150 mg/zi. Ȋn ultimul trimestru de sarcină acidul acetil salicilic este contraindicat (cu excepţia utilizării punctuale pentru anumite indicaţii cardiologice şi obstetricale foarte limitate).

Deoarece acidul acetilsalicilic se excretă în laptele matern, folositea în timpul alăptării trebuie evitată, sau alaptarea se întrerupe, în funcţie de raportul risc terapeutic/beneficiul potenţial la sugar.

CAPITOLUL IIIFORMA FARMACEUTICA

3.1. Formula de fabricatie

15

Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula de fabricaţie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si excipienti

Masa pe un comprimat(mg/comprimat)

Masa pe o serie de 500.000 comprimate

(kg/serie)Acid acetilsalicilic 100 mg 50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10%

16 mg 1,6 kg

Lactoza monohidrat 66 mg 6,6 kg

Talc 3% 6 mg 0.6 kg

Dioxid de siliciu 1% 2 mg 0,2 kg

Polivinilpirolidona 5% 10 mg 5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s. q.s.

Total = 200 mg

Celuloza microcristalinaEste cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la

comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. Ca diluant asigura o cedare lenta si controlata controlată a substanţelor active, asociindu-se cu lactoză, amidon şi fosfat bibazic de calciu.

Lactoza monohidratEste o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in apa si

cu reactie neutra. Utilizat ca excipient diluant în formularea produsului, avand : proprietăţi de

curgere, înaltă compresibilitate, de stabilitate şi compactibilitate cu majoritatea substanţelor medicamentoase.

Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată. Talc

Pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros şi gust, onctuos la pipăit, aderentă, lipsită de granulaţii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa.

16

Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita. Mai este este utilizat şi ca pigment în compozişia filmelor de acoperire a comprimatelor, crescând stabilitatea şi reducând solubilitatea filmului prin creşterea hidrofobicităţii acestuia.

Dioxid de siliciu coloidal anhidruEste o pulbere uşoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros şi fără gust.

Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor în jur de 15 nm. Este practic insolubil în apă, solvenţi organici şi acizi, solubil în soluţii fierbinţi de hidroxizi alcalini. Are proprietăţi absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creşterea vâscozităţii mediului în care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale şi suprafaţa specifică mare îi conferă excelente caracteristici de usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.

3.2. Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

Pulverizare↓

Clasare↓

Cantarire↓

Amestecare↓

Granulare umeda↓

Uscare↓

Uniformizarea granulelor↓

Pudrare↓

Comprimare↓

Ambalare primara↓

Ambalare secundara

17

Pulverizare Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni. Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unei suprafete noi. Scopurile pulverizarii sunt:• accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de contact dintre fazele care participa la process• obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii particulelor se numeste pulverizare.Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai multe etape:• maruntire grosierea (concasare),• pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii particulelor poate merge pana la 100 μm.• daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o micronizare. Aparatul folosit este moara coloidala.

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat.

Moara coloidala Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila,dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.

18

In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni micronice.

Clasare Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune. Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica. Clasarea volumetrica este de 3 tipuri : - prin refuz- prin trecere- mixta Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere. Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza monohidrat sunt clasate individual.

Clasarea volumetrica prin trecere Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari. CantarireaSe cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic.

Substante active si excipienti Masa pe o serie de 500.000 comprimate(kg/serie)

Acid acetilsalicilic 50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10%

1,6 kg

Lactoza monohidrat 6,6 kg

Talc 3% 0.6 kg

Dioxid de siliciu 1% 0,2 kg

Polivinilpirolidona 5% 5 kg

19

Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s.

Amestecare Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam o proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranjament iterativ. Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de “V” astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in amestecator timp de 30 min.

Tamburul in “V” Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul este in pozitie inversa.

Granularea umeda Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care particulele originare inca mai pot fi identificate. Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire uniforma a componentilor (omogenizarea). Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. Etapele granularii umede sunt:• distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere• amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime• adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii• trecerea prin sita• uscarea• macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia granulometrica dorita.Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

20

Granulatorul in pat fluid

Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat. Granulator in pat fluid Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. Dupa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare (soluţia de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 în amestec alcool etilic:apă purificată în raport volumetric de 1:1 (q.s.); sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. Operatia de crestere a marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din granulator.

Uscarea Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un material.Se realizeaza prin : 1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare.2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele higroscopice3. termice : prin evaporare si condensare.Obiectivele operatiei de uscare :

21

- asigurarea conservarii materialelor- posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc)- obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate). Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, în flux de aer cald la 35C.

Uscator in pat fluidizat

Uscator in pat fluidizat Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator, subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. Contactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.

Uniformizarea granulelor Material granular uscat se uniformizează prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucrează pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm şi se cerne din nou. Se obtin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea

22

Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de amestecare. Peste granula nepudrată omogenizată se adaugă restul excipienţilor cântăriţi. Aceştia se aduc în omogenizator după cum urmează: - talc 0,6 kg - dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg Granula nepudrată împreună cu excipienţii utilizaţi la pudrare se omogenizează timp de 30 de minute după care se prelevează probe pentru analiză. Amestecul de pulberi se descarcă în recipiente adecvate, se cântăresc, se etichetează corespunzător şi se păstrează în depozitul de carantină până când este avizată de Departamentul de Control al Calităţii. Se verifică conformitatea pentru reconciliere şi randament. Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

Comprimarea Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor obtinute din substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie prin granulare umeda. Comprimatele se colectează în recipiente adecvate, se etichetează corespunzător, se prelevează probe pentru analize şi se depozitează în carantină până când seria de fabricaţie este avizată de Departamentul de Control al Calităţii. Se verifică conformitatea pentru reconciliere şi randament. Etape care se intalnesc in comprimarea directa:1. rearanjarea particulelor2. deformare in punctul de contact3. fragmentarea4. legare La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

Procesul are 4 faze:1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior2. comprimare3. evacuarea comprimatului din matrita4. eliminarea comprimatului din matrita Masina de comprimat rotativa Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul axei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la egala distanta de centru.

23

Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat. Apoi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de comprimare are loc exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. Dupa comprimare ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe. Operatia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane.

Ambalarea primara Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin procedee diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata. Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa, protectia fata de umiditate, gaze, microorganisme. Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10 comprimate în stripuri PVC/Aluminiu, inscripţionate şi marcate.

Ambalarea secundara Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele producatorului, lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

3. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice Parametrii generali Comprimatele sunt de 2 tipuri: • comprimate acoperite • comprimate neacoperite.

1. Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea caracteristice substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne: santurile si inscriptionarile.

24

Dezagregare Prin capacitatea de ezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule, particule). Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un comprimat in fiecare din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 C. Dupa trecerea timpului prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut, daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate, fara a folosi discurile.

Uniformitatea masei Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare, care se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de 5%. Dozare Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale: Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%. Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-7,5%. La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-5%. Conservare : Ferit de lumina si de umiditate.

Parametri specifici : Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid acetilsalicilic fata de valoarea declarata.

Descriere Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru.

IdentificarePulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp

25

de 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope miros de acid acetic. Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de fer (III); apare o coloratie violacee.Acid salicilic cel mult 0,3% Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6 ml alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se filtreaza. In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool si apa la 100 ml, intr-un balon cotat. Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon.

Dozare La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se raceste la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz. 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

ConservareFerit de lumina si de umiditate.

CAPITOLUL IV

4.1. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE

Fabricarea unui medicament trebuie sa se faca in conformitate cu exigentele dosarului de autorizare de punere pe piata pentru a asigura eficienta terapeutica si siguranta clinica la utilizarea sa de catre pacienti.Compania prducatoare trebuie ie sa dispuna de un sistem de asigurare a calitatii bine pus la punct, corect pus in practica, si controlat efectiv, care include conceptul regulilor de buna practica de fabricatie si controlul calitatii.

26

Cerintele de baza ale Bunei Practici de Fabricatie sunt: definirea clara a procedeului de fabricatie si revizuirea lui sistematica pe baza

experientei dobandite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului

validarea etapelor critice ale procedeului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea Regulilor de Buna Practica de Fabricatiesi anume: personal calificat si instruit corespunzator; local si spatiu adecvate; echipamente, instalatii si servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare si etichete corespunzatoare; proceduri si instructiuni elaborate; depozitare si transport corespunzatoare

redactarea clara, fara ambiguitati a procedurilor si instructiunilor instruirea personalului pentru efectuarea corecta a procedurilor inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrarea a tuturor rezultatelor din

toate etapele procesului de fabricatie, pentru a avea o evidenta a respectarii riguroase a formulei de preparare si a procedeului de obtinerea medicamentului, incat produsul sa corespunda specificatiilor, abaterile semnificative se inregistreaza detaliat si se analizeaza

documentele de fabricatie si distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii, sa fie exprimate clar si sa se pastreze

distributia produselor medicamentoase nu trebuie sa prejudicieze calitatea lor reclamatiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie

examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate si se vor lua masuri atat privitoare la produsul reclamat cat si pentru prevenirea repetarii deficientei.

4.2. Aspirina – pro si contra

27