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Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2004

ME

AL

PREOPTIC AREA

THIRD VENTRICLE

SUPRAOPTIC NUCLEUS

SUPRACHIASMATIC NUCLEUS

OC

SUPERIOR HYPOPHYNEAL

ARTERY

NL

ARCUATE NUCLEUS

VENTROMEDIALNUCLEUS

TUBERAL AREA

MB

TANYCYTE

PREMAMILLARY NUCLEUS

POSTERIOR HYPOTHALAMIC

NUCLEUS

DORSOMEDIAL NUCLEUS

DORSAL HYPOTHALAMIC AREA

ANTERIORHYPOTHALAMIC

AREA

PARAVENTRICULAR NUCLEUS

ME

AL


Funciones paracrinas de astrocitos y oligodendrocitos

1-Astrocitos secretan TGF α y β que estimula la expresión de neuronas GnRH

2-Producen IGF-1, IL-1, IL-3, IL-6, interferon y PGE2

3-Como Pituicitos participan del control en la liberación de oxitocina y vasopresina por la neurohipófisis

4-Participan en la síntesis de neurosteroides junto con los oligodendrocitos

5-Contienen glutamino sintetasa que regula los niveles de glutamato(exitatorio) y GABA (inhibitorio) vinculados a la actividad neuronal

6-Producen CRFBP que regula la actividad del CRF7-Astrocitos hipotalámicos tienen receptores para angiotensina 1α, PRL y

LH/HCG8-Contienen tipo 2 y 3 deiodinasas que convierten T4 en T3 o T4 en T2

inactiva. Hipertiroidismo aumenta el tipo 3 y el hipotiroidismo ↑ tipo 2 y ↓ tipo 3


R I

EPSE

FB

RL

E

E

E’

PL

PC

PT

G

12


DISTRIBUCION NEURONAL EN LOS NUCLEOS SUPRAOPTICOS Y PARAVENTRICULAR

DISTRIBUCION NEURONAL EN LOS NUCLEOS SUPRAOPTICOS Y PARAVENTRICULAR

AVP + OXI

NUCLEOPARAVENTRICULAR

NUCLEO SUPRAOPTICO

3er

VENTR.

DOP

SSTRH

CRF

CRF+

AVP

AVPNC

OXI


ESTRUCTURA DE LA GNRH PORCINA ESTRUCTURA DE LA GNRH PORCINA

HN CH COHN CH COHN CH COHN CH COHN CH COHN CH2 COHN CH COHN CH CON CH COHN CH2 CONH2

OC CH2 CH2 CH2 CH2OH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

CH2 HC C CH CH2 CH2

H3C CH3 CH2

NH

C

HN NH2

OH

NM NM

N CH

(Pyro)GLU HIS TRP SER TYR GLY LEU ARG PRO GLY-NH2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Schally AV, Kastin AJ. Arimura A. Am J Obstet Gynecol 1972;114:423


MOLECULA PRECURSORA PRE-PROGnRH(92 aminoácidos)

MOLECULA PRECURSORA PRE-PROGnRH(92 aminoácidos)

a) Péptido señal: 23 aminoácidos

b) Péptido de articulación Glic - Lis - Arg (3)

c) GAP: 56 aminoácidos

d) GnRH 10 aminoácidos


Glu(1)

His(2)

Trp(3)

Ser(4)

Tyr

H2N - Gly(10)

Pro(9)

Arg(8)

Leu(7)

Gly(6)

Lugar de activación del receptor

Lugar de división Lugar de división


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(Pyro)GLU HIS TRP SER TYR GLY LEU ARG PRO GLY-NH2

* NHET

* NHET

D-Leu

D-Ser(tBu)

D-Nal(2)

D-Trp

D-Trp

D-Ser(tBu)D-His(Bzl)D-

Nal(2)

D-Trp

GnRH

Agent

* NHET

AZAGLY

* NHET

* NHET

** AZAGLY

NMeLeu

Leuprotide (Abbott)

Buserelin (Hoechst)

Nafarelin (Syntex)

Decapeptyl (DeBiopharm)

Lutrelin (Wyeth)

Goserelin (ICI Ltd)

Histrelin (Ortho)

Agonist analog (Sintex)

GnRH-a analog (Salk Institute)

* NHET = ethylamide, elimination of 10th amino acid ** AZA GLY = azaglycinamide


SECRECION PULSATIL


COOH

COOH COOHCOOH

NH2 NH2NH2 NH2

LH/hCG β1 ADRENERGICO α2 ADRENERGICO M1 MUSCARINICO

MEMBRANA

CELULAR

RECEPTORES TRANSMEMBRANA QUE INCLUYE LAS GONADOTROFINAS

RECEPTORES TRANSMEMBRANA QUE INCLUYE LAS GONADOTROFINAS


Neurotransmisores en SNC

1- Aminoácidos: Acetilcolina (exitatorio)Glutamato/Aspartato (exitatorio)GABA (inhibitorio)Glicina (inhibitorio)

2- Monoaminas: Dopamina - NorepinefrinaEpinefrina - Serotonina

3- Neuropéptidos: Hormonas hipofisotropas y de la neurohipófisisPéptidos gastrointestinalesOpiodesOtros péptidos - Péptidos Pituitarios (POMC)

4- Histamina: Con receptores H1 y H2 que estimula la liberación de PRL

5- Oxido Nítrico: Radical libre gaseoso sintetizado por la óxidonitricosintetasa a partir de la L-arginina.Estimula liberación de GnRH


Moduladores no esteroideos de la actividad neuronal GnRH-in vivo

Estimulan InhibenNorepinefrina Dopamina

Neuropéptido Y Opiodes endógenos

Galanina CRF (efecto mínimo en humanos)

Aspartato/Glutamato GABA

Oxido Nítrico Neuropéptido Y

Leptina

IGF-1 e IGF-II (autocrina y paracrina)


SECRECION NERURONALSECRECION NERURONAL

a) Proopiomelanocortina

b) Proencefalina A

c) Proencefalina B

d) Propresofisina

e) Prooxifisina

Precursores macromoleculares de origen multicéntrico

Precursores macromoleculares de origen multicéntrico


SECRECION NERURONALSECRECION NERURONAL

SITIO DE PRODUCCION

Hipotalamo y SNC

Hipofisis

Médula adrenal

Testículo

Pulmón, placenta, etc

ProopiomelanocórticaProopiomelanocórtica

PRINCIPALES HORMONAS SECRETADAS

Endorfina

ACTH, α MSH y β Endorfina

α MSH y β Endorfina

β Endorfina

β Endorfina y α MSH


MOLECULAS POLIPEPTIDEAS PRECURSORAS DE HORMONASMOLECULAS POLIPEPTIDEAS PRECURSORAS DE HORMONASPRO OPIOMELANOCORTINA ( POMC )

Y - MSH α - MSH( 1 - 13 )

N - FRAGMENTO TERMINAL ACTH ( 1 - 39 ) β - LIPOTROPINA ( 1 - 91 )

α - LIPOTROPINA ( 1 - 58 )

α - LIPOTROPINA ( 1 - 58 )

β - MSH( 41 - 58 )

CLIP( 18 - 39 )

PRO ENCEFALINA APEPTIDO SEÑAL

MET - ENCEFALINAS

LEU - ENCEFALINASPRO ENCEFALINA BPEPTIDO SEÑAL

α - NEO - ENDORFINAS DINORFINA - 32

DINORFINA - A DINORFINA - B


TIROSINA

N. PRESINAPTICA

THDADOPA NE NE

MAO

RECEPT.

N. POSTSINAPTICA

BIOSINTESIS DE LA DOPAMINA (DA) y LA NOREPINEFRINA (NE)

BIOSINTESIS DE LA DOPAMINA (DA) y LA NOREPINEFRINA (NE)


Phosphokinase-C

Protein-PO4

NUCLEOLHFSH

GnRHGnRH receptor

Ca2+

Ca2+ - Calmodulin

Gonadotrope

Ca2+

FSH LH

Mechanism of GnRH action Ca2+ = Ionized CalciumLH = Lutenizing HormoneFSH = Follicle Stimulating Hormone



ACα

Gsβγ

PLCβα

Gqβγ

ATP

cAMP DAG IP3 Ca2+

PKAPKA PKCPKC

p pProtein ProteinProtein

cAMP/PKA pathway DAG/PKC pathway


PROGESTERONA

1 5 14 28

17 β ESTRADIOL

LHFSH

SECUENCIA DE

EVENTOS

ENDOCRINOS

SECUENCIA DE

EVENTOS

ENDOCRINOS

DIA DEL CICLO


SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE FSH URINARIA Y RECOMBINANTE

SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE FSH URINARIA Y RECOMBINANTE

FSH (u) FSH (r)

Pureza química < 99 % > 99 %

Estructura química > 20 isohormonas menor variación

Estructura polipeptidea igual igual

Contenido en ac. sialico mayor (glicosilación) menor

Relación bio-inmunoanálisis 1.15 1.60

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