productos liquidos esteriles agosto 2013

PRODUCCION DE

LIQUIDOS ESTERILES

Q.F. Joel Espinoza Rojas

FORMAS PARENTERALES

• DEFINICIONES

▫ Las preparaciones inyectables son disoluciones,

emulsiones o suspensiones estériles, destinadas

a su inyección en el cuerpo humano a través de

la piel o mucosas.

▫ La administración parenteral se utiliza como

alternativa a la administración enteral cuando

se da alguna circunstancia que la hace más

adecuada para la obtención del efecto

terapéutico deseado.

FORMAS PARENTERALES

• PRODUCTO PARENTERAL

▫ Los artículos parenterales son

preparaciones destinadas a la inyección

a través de la piel u otro tejido

externo, en lugar de la vía alimentaria,

administrando las sustancias activas que

contienen directamente en un vaso

sanguíneo, órgano, tejido o lesión,

usando la fuerza de la gravedad u otra

fuerza.

<1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES


▫ Los artículos parenterales se preparan meticulosamente con métodos diseñados para garantizar el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Farmacopea en lo referente a esterilidad, pirógenos, partículas y otros contaminantes.

▫ Cuando corresponde, contienen inhibidores del crecimiento de microrganismos. Una inyección es una preparación destinada para la administración parenteral, y/o para reconstituir o diluir un artículo antes de su administración parenteral.


FORMAS PARENTERALES


▫ Los dos grupos mas importantes son:

Inyectables

Formas de pequeño volumen destinadas a la

administración de p.a.(s)

Preparaciones para perfusión intravenosa

Preparados de gran volumen

▫ Terapia con electrolitos

▫ Nutrición parenteral

▫ Regulación del balance hídrico


FORMAS PARENTERALES

• VIAS DE ADMINISTRACION PARENTERAL

▫ Intravenosa

▫ Subcutánea

▫ Intramuscular

▫ Intrarterial

FORMAS PARENTERALES

• VENTAJAS

▫ Efecto inmediato o instantáneo (en casos de

urgencia).

▫ Evita destrucción o inactivación del principio

activo en las mucosas.

▫ Minimiza los efectos secudarios sobre el TGI.

▫ Cuando la vía oral esta imposibilitada por

vómitos u obstrucción.

▫ Asegura la absorción íntegra de la dosis.

▫ Consigue acción terapéutica localizada.

▫ Obtiene niveles plasmáticos predeterminados.

FORMAS PARENTERALES

• DESVENTAJAS

▫ Material y equipos muy específicos

▫ Personal manipulador competente

▫ Efectos dolorosos

▫ Riesgos de infección.

▫ Costo

FORMAS PARENTERALES

• CARACTERÍSTICAS GENERALES

…………….los artículos parenterales se preparan

meticulosamente con métodos diseñados para

garantizar el cumplimiento de los requisitos

establecidos por la Farmacopea en lo referente a

esterilidad, pirógenos, partículas y otros

contaminantes. <1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES

• CARACTERISTICAS GENERALES

▫ Las preparaciones inyectables deben poseer unas

características y superar unos controles estrictos que

garanticen la calidad final de esta forma de

dosificación.

Limpidez (partículas)

Neutralidad

Isotonia

Esterilidad

Pirogenia

CARACTERÍSTICAS GENERALES

• LIMPIDEZ

▫ Las partículas en inyectables e infusiones

parenterales consisten en partículas no disueltas

móviles extrañas, que no son burbujas gaseosas,

accidentalmente presentes en las soluciones.

<788> PARTÍCULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30


• LIMPIDEZ

▫ Riesgos:

El prejuicio que puede causar depende de la vía de

administración utilizada.

Los accidentes graves incluso mortales se han

descritos producidos por inyección de sustancias

que han precipitado en forma de cristales con

aristas muy vivas

Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o

enquistadas

Vía i.v.: flebotomía, granuloma pulmonar...


• LIMPIDEZ

▫ Origen:

Las partículas que se encuentran en los inyectables

pueden ser de dos tipos:

Partículas relacionadas con la formulación:

▫ Ingredientes sensibles a reaccionar.

▫ Envases: vidrio, tapón, vial, el émbolo

Extrínsecos (cuerpos extraños)

▫ Medio Ambiente, instalaciones.

▫ Proceso.

▫ Interacción humana w / proceso


• LIMPIDEZ

▫ Ensayos

Las soluciones inyectables, incluyendo

las obtenidas por disolución de sólidos

estériles, deben estar libres de

partículas que puedan detectarse por

inspección visual.


• LIMPIDEZ

▫ Ensayos

La inspección visual, en condiciones estandarizadas, de la totalidad del lote producido se acepta para determinar la ausencia de partículas visibles en soluciones inyectables.

Sin embargo, todos los inyectables de gran volumen y aquéllos de pequeño volumen, deben cumplir con los ensayos para la determinación de partículas subvisibles.


• LIMPIDEZ

▫ Partículas visibles.


• LIMPIDEZ


Inspección visual de partículas

El deseo de detectar estos defectos a una

frecuencia muy baja y la aleatoriedad de su

ocurrencia han dado lugar a la expectativa

actual que cada unidad terminada debe ser

inspeccionada (100% de inspección).

El umbral para la visión humana es generalmente

aceptado en partículas superiores a 50 um.


• LIMPIDEZ



El proceso de detección es probabilística, es

decir, la probabilidad de detección aumenta con

el tamaño de partícula creciente.

No es un proceso determinista.

Varios factores influyen y afectan a la

probabilidad de detección de cada partícula.


• LIMPIDEZ



El círculo central izquierdo es

más grande?


• LIMPIDEZ



Cuente los puntos negros?


• LIMPIDEZ



FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio


• LIMPIDEZ


Inspección visual de partículas – Requerimientos

Personal Calificado en inspección Visual.

Método de inspección (5 segundos en cada campo)

Medida de 20/20 con o sin correctores.

Control visual cada 6 meses

Descansos 10 minutos por cada hora de inspección

Cabina de inspección visual según farmacopea

Mayor intensidad de la iluminación para el examen del producto en envases distintos de los de vidrio claro


• LIMPIDEZ


Inspección visual de partículas APARATO El aparato comprende:

Un panel negro mate de tamaño apropiado a cabo en una posición vertical.

Un panel no deslumbrante blanco de tamaño apropiado en posición vertical al lado del panel negro.

Un portalámparas ajustable con sombra,

Fuente de luz blanca y con un difusor de luz adecuada

Iluminador de visualización que contiene dos 13 W fluorescente cada uno de 525 mm de longitud, es adecuado).

La intensidad de iluminación en el punto de visión se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque los valores más altos son preferible para el vidrio coloreado y recipientes de plástico.

EUROPEAN PHARMACOPOEIA 2.9.20.

Particulate contamination: visible particles

• LIMPIDEZ


Inspección automatizada.-

Fundamento:

▫ Determina AUSENCIA o PRESENCIA.

▫ Separa las ampollas y/o viales que tienen

partículas independiente del tipo que sea.

▫ La separación es por detección del

movimiento de la partícula en solución.

▫ La solución debe ser completamente

transparente, de ser posible evitar la

coloración de la solución en el tono de rojos.



• LIMPIDEZ



Test de Knapp-Kushner

Es reconocido tanto por parte de Farmacopea

Europea como de FDA, está basado en la

comparación entre la eficiencia de un sistema

de inspección ya aplicado en la realidad

productiva (inspección visiva) y la que se

obtiene por medio del nuevo sistema que se

quiere introducir (detección automática de

impurezas).

• LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.


Por medio de un sistema con cámaras digitales inteligentes, permiten el análisis de las imágenes para detectar la presencia de partículas contaminadoras y/o defectos del contenedor

Ejemplos aplicativos: ▫ Inspección de ampollas ▫ Inspección de frascos ▫ Inspección de carpulas ▫ Inspección de Jeringas ▫ Inspección de bolsas


• LIMPIDEZ

▫ Partículas visibles. Inspección automatizada.-

Se verifica:

▫ Puntos negros (materia prima,

carbonizados)

▫ Vidrio (del proceso de cierre)

▫ Sellado (del proceso de cierre) NO (**)

▫ Volumen (del proceso de llenado) NO (*)

▫ Defectos de impresión (proveedor) NO(**)

(*) Se puede programar una de las cámaras para detectar volumen, pero se disminuye capacidad de detección.

(**) El sellado, los defectos de impresión y el volumen se verifican como parte del proceso pero no en la máquina sino al

momento de ir cargando las ampollas en las bandejas por los operadores.



• LIMPIDEZ


Inspección automatizada.


• LIMPIDEZ






• LIMPIDEZ

▫ Partículas sub-visibles. La Farmacopea de Estados Unidos (USP) Sección <788>

define los límites permisibles de contaminantes no

infecciosas, es decir, aquellas partículas materiales que

pueden estar presentes y, por lo tanto, se considera seguro

para la administración IV. Los límites específicos fueron

puestas por partículas superiores a 10 µm y 25 µm . La USP Directiva se aplica a todas las soluciones de gran

volumen destinada a infusión de dosis única que está listo

para su uso del fabricante.

• LIMPIDEZ

▫ Partículas sub-visibles.


• LIMPIDEZ

▫ Partículas sub-visibles.

Para la determinación de las partículas, se

especifican a continuación dos procedimientos:

Método 1 (Prueba de Conteo de Partículas por

Obstrucción de Luz)

Método 2 (Prueba de Conteo Microscópico de

Partículas .

<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30


• LIMPIDEZ

▫ Partículas sub-visibles- Método I

Especificaciones:

Volumen ≥ 100 mL

▫ No mas de 25 partículas ≥ 10 µm por mL


Volumen ≤ 100 mL



<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30


• LIMPIDEZ

▫ Partículas sub-visibles- Método I

FOTO: Contador de partículas sub visibles –PLANTA 1


• NEUTRALIDAD

▫ El pH puede influir decisivamente en:

La tolerancia biológica del preparado.

La estabilidad del principio activo.

La actividad del principio activo.

pH sangre, del linfa y del líquido cefaloraquídeo

esta entre 7,35-7,40.


• NEUTRALIDAD

▫ Soluciones reguladoras para ajuste pH

Soluciones reguladoras más utilizadas

mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8,

máximo a pH 6,8

mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6)

mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6-

5,6)

mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)

En los preparados de gran volumen evitar

soluciones reguladoras de pH.


• NEUTRALIDAD

▫ Es necesario realizar ensayos de conservación

del preparado a distintas temperaturas en

función del pH y de los agentes utilizados para

ajustarlos.

▫ También es conveniente determinar las

posibles incompatibilidades entre el principio

activo y determinados ácidos, bases y

soluciones reguladoras.


• NEUTRALIDAD ▫ Control del pH

pH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor, por lo que será necesario medir el pH antes y después realizada alguna de esas dos operaciones.

Es necesario realizar ensayos de conservación del preparado a distintas temperaturas en función del pH y de los agentes utilizados para ajustarlos.

También es conveniente determinar las posibles incompatibilidades entre el principio activo y determinados ácidos, bases y soluciones reguladoras.


• ISOTONIA

▫ El término de isotonía esta asociado a los fluidos

fisiológicos y significa compatibilidad fisiológica.

▫ Las preparaciones inyectables deben poseer la

misma presión osmótica que los fluidos tisulares.

▫ Presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo

para las soluciones intravenosas.

▫ El plasma sanguíneo se conoce como solución

isotónica.


• ISOTONIA


• ESTERILIDAD

▫ Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante un método que asegure su esterilidad y evite la presencia de agentes contaminantes y de pirógenos como también el crecimiento de microrganismos.

▫ La contaminación microbiológica de las materias primas deben ser mínima, y su carga biológica deben ser monitoreados antes de la esterilización. Las especificaciones deben incluir requisitos para microbiológica calidad cuando la necesidad de que se haya indicado por el monitoreo.


© World Health Organization

WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

• ESTERILIDAD

▫ Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá ser esterilizado después de haber sido sellado en su envase final y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado. Como esto puede involucrar un proceso térmico es preciso considerar debidamente el efecto de la temperatura sobre la estabilidad del producto.

▫ Donde no es posible llevar a cabo la esterilización terminal por calor debido a la inestabilidad de una formulación, usar un método alternativo de filtración esterilizante y procesamiento aséptico.




• ESTERILIDAD

▫ Todos los procesos de esterilización deben ser validados.

▫ Antes de cualquier proceso de esterilización que se adopte, su idoneidad para la producto y su eficacia en el logro de las condiciones deseadas de esterilización en todas las partes de cada tipo de carga para la elaboración deberá ser demostrada




• ESTERILIDAD

▫ Consideraciones:

Esterilizar en recipiente definitivo

Esterilizar cada componente por separado +

elaboración en condiciones asépticas.

No existe procedimiento universal principios

activos, excipientes, disolventes materiales

plásticos, vidrio, caucho

Elección de método esterilización función:

cantidad y tipo contaminación, estabilidad a

agentes esterilizantes (Tª, radiación)


• ESTERILIDAD

▫ La esterilización puede lograrse mediante el

uso de calor húmedo o seco, por irradiación

con radiación ionizante, mediante óxido de

etileno (o otro adecuado filtración

esterilizante) o con llenado aséptico de

recipientes estériles finales. Cada método

tiene sus ventajas y desventajas particulares.

▫ Cuando sea posible y factible, la esterilización

por calor húmedo es el método de elección.


• ESTERILIDAD

▫ Tipos:

Esterilización por calor

Esterilización por calor húmedo

Esterilización por calor seco

Esterilización por óxido de etileno

Esterilización por radiaciones ionizantes

Esterilización por filtración


• ESTERILIDAD

▫ Completa ausencia de microrganismos viables.

▫ La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la

práctica sin destruir completamente cada unidad de

producto terminado.

▫ La esterilidad de un lote que se alega es estéril se

define en términos probabilísticos.

▫ El aseguramiento de esterilidad se establece por

ciclos de esterilización adecuados.

La validación del proceso de esterilización es esencial.


• ESTERILIDAD

▫ La validación de un proceso de esterilización debe:

Demostrar que los procesos se han llevado a cabo dentro de los límites prescritos por el protocolo.

Demostrar que la probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados no es mayor que la prescrita por los límites.

Monitorear el proceso validado durante la operación de rutina.

Si el equipo de esterilización es computarizado, el sistema (hardware y software) tiene que ser validado.


• ESTERILIDAD

▫ Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en

inglés SAL o “Sterility Assurance Level”):

Probabilidad de que un microorganismo viable esté

presente en una unidad de un producto luego de la

esterilización.

Esterilización Terminal.- SAL de 10-6

Llenado Aséptico.- SAL de 10-3


• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Calor Húmedo

Probablemente el proceso más utilizado para

esterilizar drogas farmacéuticas.

El proceso de esterilización termal utilizando

vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en una

cámara llamada autoclave.

Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y

humedad.

F0 = 15 minutos a 121C


• ESTERILIDAD



• ESTERILIDAD


Control de Distribución del

Calor con Cámara Vacía

Determinar el punto más

frío de la cámara.

Hacer la prueba por

triplicado.

El punto más frío debe

alcanzar la Tº especificada.


• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo

Control de la Penetración de Calor con Cámara Llena

Determinar el punto más frío dentro de los materiales.

Hacer la prueba por triplicado.

El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.

La determinación se hace por cada tipo de material que entra al autoclave.


• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo - Autoclave

La cámara interna esta construidas

íntegramente en acero inoxidable 316 L.

Las superficies interiores en contacto con

el vapor poseen pulido sanitario. El

conjunto está térmicamente aislado.

Las puertas, de cierre hermético logra

presurizando una junta de goma de silicona

inserta en el cuerpo del autoclave. Los

esterilizadores pueden ser de simple o doble

puerta. Los equipos doble puerta cuentan con

sistemas de seguridad que impiden la apertura

simultánea de ambas puertas.

Generador de vapor limpio Autoclave

Una impresora alfanumérica graficará todas

las etapas y variables del ciclo. Se registrará

toda la información necesaria para

garantizar el correcto cumplimiento de los

parámetros del ciclo realizado.

Manipulación en tres niveles:

- Ingeniería

- Administrador

- Usuario

FOTO: Generador de vapor limpio – planta 1


• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Calor Húmedo - Controles

Bioindicador

Ampollas de Sterikon (esporas de B.

stearotermophylus): Negativo

Bioindicador que contiene un caldo

nutritivo y un indicador de pH.

La termorresistencia esta ajustada de tal

manera que las esporas mediante

calentamiento en vapor a presión tras 15

min a no menos de 121°C± 0,5

experimentan una destrucción total.

Bio indicador Indicadores

Cintas

Diferenciación entre productos esterilizados

y no esterilizados

etiquetado

cinta de autoclave


• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco

Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celulares

Menos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más tiempo. Pares de Tª / tiempo más utilizados: ▫ 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h ▫ 160ºC > 2 h (Ph.E.) ▫ 170ºC > 1h; ▫ 180ºC > 30 min ▫ 220ºC > 30 min ▫ 250ºC > 30 min (USP)


• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Calor Seco

Utilizado para esterilizar artículos que puedan tolerar temperaturas relativamente altas.

Usado más frecuentemente para esterilizar artículos tales como polvos, aceites, vaselina, cristalería y equipo de acero inoxidable.

Se requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.


• ESTERILIDAD


Uniformidad térmica (no > 2,5%).

Sistema de filtración y de la calidad del aire

(conteo de partículas).

Equilibrio de la velocidad del flujo de aire

(entre 0,45 y 0,85 m/s).

Sistema de puertas interlock.


• ESTERILIDAD


Control de Distribución del

Calor con Cámara Vacía

Determinar el punto más

frío de la cámara.

Hacer la prueba por

triplicado.

El punto más frío debe

alcanzar la Tº especificada.


• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Calor Seco Control de la Penetración de

Calor con Cámara Llena

Determinar el punto más frío dentro de los materiales.

Hacer la prueba por triplicado.

El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.

La determinación se hace por cada tipo de material que entra a la estufa de despirogenado.

VIALES.

AMPOLLAS


• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco - Estufa

Poseen un lateral interno de filtros HEPA

especiales para alta temperatura.

Todo el aire que recircula durante el

proceso es filtrado antes de tomar

contacto con el producto. El equipo

controla en forma automática la

presión positiva en el interior de la

estufa.

Estufa de esterilización y

despirogenado

La cámara y las puertas, están construidas

en acero inoxidable 316 L. La cámara está

íntegramente soldada garantizando la

hermeticidad de la misma. El conjunto está

térmicamente aislado.

El sistema permite programar la temperatura de

enfriamiento de la carga. El enfriamiento rápido se

logra por medio de un intercambiador de calor por el

que circula agua fría.



• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Calor Seco - Controles

Bioindicador de Bacillus subtilis:

Negativo

Bioindicador de endotoxinas de E. coli:

Negativo

Prueba de endotoxinas (LAL):

< 0,5 EU/recipiente

Bio indicador


• ESTERILIDAD

▫ Esterilización por Filtración

Filtración esterilizante: FDA

Filtro o sistema filtrante que produce

un efluyente estéril a partir de una

suspensión de Pseudomonas diminuta a

concentración de 107 gérmenes/cm2 de

superficie filtrante. Esos filtros tienen

diámetro de poro de 0.22 mm.

Deben probarse para integridad del

filtro antes y después de la filtración.

(0,22 um = 45 PSI)


• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración

Filtración esterilizante:


• ESTERILIDAD


Parámetros de Filtración: pueden influenciar

significativamente la eficiencia de retención

microbiana:

pH y viscosidad del material a filtrarse;

velocidad de flujo;

presiones;

temperaturas;

compatibilidad del material, etc.


• ESTERILIDAD


Integridad de filtro


FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio – PLANTA 1

• PIROGENOS ▫ Durante la elaboración de productos inyectables hay que tomar

todas las medidas concebibles para evitar la contaminación pirogénica.

▫ Esencialmente los pirógenos son sustancias que administradas por vía parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de provocar una respuesta febril, shock y muerte.

▫ Una dosis de 1-10 ng/kg de endotoxina puede provocar una respuesta febril en el hombre.

▫ Existe una gran variedad de pirógenos entre los que se encuentran: El ácido lipoteicoico El peptidoglicano Las endotoxinas Ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas.


• PIROGENOS ▫ El más importante desde el punto de

vista de la preparación farmacéutica es la endotoxina.

▫ Esta sustancia que esta asociada con la membrana de las bacterias gram negativas es excretada por la célula bacteriana viable y también se libera tras la destrucción de la bacteria.

▫ Las endotoxinas son un grupo de sustancias lipopolisacaroideas que son sintetizadas en la membrana bacteriana y contienen lípidos, carbohidratos y proteínas.


• PIRÓGENOS

▫ Características

Solubles en agua

No eliminable por

filtración

Muy estables .

Termo resistentes

Baja Volatilidad


• PIRÓGENOS

▫ Análisis:

El análisis de pirógenos constituye uno de los principales ensayos en el control de calidad de la fabricación de inyectables por su repercusión en la salud humana, puesto que la presencia y administración de los mismos, es capaz de provocar una serie de respuestas fisiológicas, en su mayoría de carácter perjudicial y en casos extremos, la muerte del paciente.


• PIROGENOS

▫ Aspectos generales: Por más de 40 años el ensayo de

pirógenos mediante la determinación

de la respuesta febril en conejos,

permaneció prácticamente invariable

y su efectividad fue escasamente

cuestionada

En la actualidad, para la aprobación

y comercialización de gran parte de

los productos farmacéuticos y

biotecnológicos diseñados para ser

administrados por vía parenteral, las

principales instituciones reguladoras

internacionales exigen el control de

pirógenos por el método del (LAL)


• PIROGENOS ▫ METODO LAL

Es el método del lisado de

amebocitos de Limulus (LAL).

El LAL es un método in vitro que

detecta con alta sensibilidad la

presencia de endotoxinas

bacterianas.

Al mezclar una disolución, en la

que estén presentes endotoxinas,

con una disolución de este lisado,

se produce turbidez,

precipitación o gelificación de la

mezcla.

cangrejo herradura americano

Limulus polyphemus


• PIROGENOS ▫ ELIMINACION - DESPIROGENIZACION

Destilación:

Es el método conocido más antiguo para

eliminar los pirógenos del agua.

Calor Seco:

Para despirogenización de materiales

termoresistentes como ampollas y envases de

vidrio, equipo metálico se ha empleado la

aplicación de calor seco por convección,

conducción o radiación durante 30 minutos a

temperaturas no inferiores a 250°C.

No aplicables a preparaciones ya dosificadas en

recipientes definitivos. Un lote declarado pirógeno no es

recuperable.


MANUFACTURA DE INYECTABLES DE

PEQUEÑO VOLUMEN

• GENERALIDADES

▫ Productos farmacéuticos para administración parenteral son preparaciones estériles (libres de microorganismos viables) destinadas a ser inyectadas, a través de la piel o las mucosas, a compartimentos internos del cuerpo.

▫ La farmacopea Americana introduce el término de inyectables de pequeño volumen e inyectables de gran volumen, según se presenten en envases de contenido declarado inferior o superior de los 100 mL, respectivamente.


PEQUEÑO VOLUMEN

• FORMULACION

▫ La formulación de una solución inyectable

puede parecer relativamente sencilla, puesto

que consiste fundamentalmente en disolver

uno o más principios activos en agua, un

vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes

que se considere apropiada, con la

introducción eventual de algún excipiente o

sustancia auxiliar.


PEQUEÑO VOLUMEN

• FORMULACION

▫ Para que la formulación resulte exitosa, se requiere un amplio conocimiento de principios biológicos y físico-químicos, este conocimiento es útil para tomar decisiones como:

La selección del vehículo (acuoso, no acuoso, empleo de co-solventes)

La adición de sustancias no medicamentosas (agentes antimicrobianos, antioxidantes, etc.)

La selección de los materiales de envasado adecuados.


PEQUEÑO VOLUMEN

• SOLUCIONES

▫ Las soluciones son los productos inyectables más

comunes. Aunque habitualmente son acuosas,

pueden emplearse mezclas de agua con co-solventes

(glicoles, etanol) o disolventes no acuosos.

▫ Por lo tanto constan de tres tipos de componentes

fundamentales:

Principio activo.

Vehículo.

Sustancias auxiliares o excipientes.


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos Acuosos:

El agua es el vehículo mas empleado en la

formulación de productos estériles por ser el

medio que constituye los fluidos fisiológicos.


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos Acuosos:

El agua destinada a la formulación de inyectables debe reunir una serie de requisitos, de modo que supere los ensayos especificados en las farmacopeas como:

Esterilidad.

Apirogeneidad (ausencia de pirógenos).

Ensayos de endotoxinas bacterianas.

Ensayo del contenido en sólidos totales del agua: Que se mide normalmente a través de un método conductimétrico.

• VEHICULOS

▫ Vehículos Acuosos

Agua para Inyectables.- Especificaciones:

Conductividad : < 1,3 us/cm (a 25°C)

Conteo Bacteriológico : < 10 ufc/ 100 mL

TOC : < 500 ppb

Endotoxinas : < 0,25 UE/mL**

Patógenos : Ausentes en 100 mL


PEQUEÑO VOLUMEN


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos Acuosos: La USP establece las siguientes categorías de agua destinadas a

la formulación de soluciones inyectables:

Agua para inyección: Obtenida por destilación o por Osmosis inversa.

Agua Estéril para Inyección: Empleada para inyectables de preparación extemporánea, deberá ser esterilizada y envasada en un envase hermético y adecuado.

Agua bacteriostática para inyección: Se trata de agua estéril para inyección que contiene agentes conservantes.

Soluciones de electrolitos en agua: Empleada para parenterales de gran volumen, se emplean como vehículo soluciones de electrolitos en agua.


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos Acuosos: Las más empleadas son:

Solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% P/V, sin

conservantes, es isotónica.

Solución de cloruro de sodio bacteriostático para

inyección, idéntica a la anterior pero con

conservantes.

Solución Ringer inyectable: Solución estéril de los

siguientes electrolitos en agua como ClNa al 0.86%,

KCl al 0.03% y CaCl2.2H2O al 0.033% P/V.

Solución de Dextrosa inyectable: Solución al 5%.


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos no acuosos:

En la formulación de productos farmacéuticos

estériles puede ser necesario eliminar el agua del

vehículo, ya sea de forma parcial o total,

normalmente a causa de la falta de solubilidad del

fármaco o a la aparición de procesos de

degradación de tipo hidrolítico en el mismo.

Tenemos:

Vehículos no acuosos hidrosolubles.

Vehículos no acuosos liposolubles.


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos no acuosos: Vehículos no acuosos hidrosolubles

▫ Son miscibles con el agua y generalmente se emplean como co-solventes, es decir para mejorar la solubilidad de un determinado principio activo en el vehículo acuoso. Los más empleados son:

▫ Etanol: En concentración inferior al 20-25%

▫ Propilenglicol: Se emplea en concentraciones hasta el 60%

▫ Glicerina: Posee cierta acción irritante.

▫ Polietilenglicoles: Como los PEG 300, 400, 600 a una concentración al 50%


PEQUEÑO VOLUMEN

• VEHICULOS

▫ Vehículos no acuosos:

Vehículos no acuosos liposolubles:

▫ Son inmiscibles en agua e incluyen aceites

y otros vehículos, siendo empleados para

inyectables de naturaleza no acuosa.

▫ Aceites: Los más empleados son el aceite

de oliva, miristato de isopropilo, oleato

de etilo.


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES

▫ La incorporación de sustancias auxiliares a las formulaciones parenterales debe responder a la necesidad y/o posibilidad de mejorar su estabilidad, seguridad y/o eficacia.

▫ Agentes solubilizantes:

Facilitan la solubilización del principio activo pueden ser cosolventes (etanol, propilenglicol), tensioactivos (polisorbatos, aceite de ricino polioxietilenado), o a la formación de sales hidrosolubles con el principio activo, aumentando así su solubilidad (sales sódicas, sales de lisina)


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES

▫ Reguladores de pH:

Empleados para evitar la degradación originadas

debido a cambios de pH durante el

almacenamiento del producto, acercar el pH del

producto al margen de pHs de máxima

estabilidad hallados para el fármaco en la

formulación, acercar el pH del producto al valor

fisiológico del pH correspondiente a la zona

centro de la formulación para así de esta manera

minimizar la agresión causada en la zona de

administración.


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES

▫ Reguladores de pH: Se debe tener en cuenta lo siguiente durante el ajuste del pH:

Si la estabilidad del fármaco necesita un pH no

fisiológico, es preferible alcanzar dicho pH mediante

la adición de ácido o bases. Acido cítrico, citrato de

sodio, ácido tartárico, tartrato sódico, ácido láctico.

Si la estabilidad del fármaco precisa de un margen de

pH muy estrecho cercano al fisiológico debe emplearse

una solución reguladora de pH. Los más empleados en

inyectables son las soluciones reguladoras a base de

fosfatos (mono y disodico), acetatos y carbonatos.


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES ▫ Agentes isotonizantes:

Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma

sanguíneo. Para minimizar la lesión e irritación tisulares el

producto deberá ser isotónico. Se emplean ClNa, ClK.

▫ Antioxidantes:

Los antioxidantes son añadidos a las formulaciones parenterales

para proteger un principio activo sensible a efectos oxidativos

especialmente por la esterilización del calor.

Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio, metabisulfito

de sodio, acido ascórbico, EDTA (agente quelante).


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES ▫ Agentes Antimicrobianos:

Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en

concentraciones bacteriostáticas (siempre muy bajas: 0.01-

0.05%) para prevenir el crecimiento de microrganismos en

productos parenterales presentados en envases multidosis.

En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un

solido al cual se le añade el vehículo extemporáneamente para

originar la solución a administrar estos agentes también se

toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol

bencílico, fenol, clorobutanol, parabenos, cresoles, nitrato fenil

mercúrico, cloruro de benzalconio.


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:

Agentes quelantes:

Forman complejos con especies químicas que

pueden originar una inestabilidad ya sea física

o química en el producto.

Agentes humectantes o emulsificantes:

Destinados a facilitar o posibilitar algunas

formulaciones parenterales.

Agentes suspensores:

Cumplen el efecto suspensor empleándose en

suspensiones inyectables, sobre todo aquellas

destinadas a tener un efecto polongado.


PEQUEÑO VOLUMEN

• EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:

Anestésicos locales:

Disminuyen el dolor que acompaña a la administración

sobre todo cuando el preparado no reúne las condiciones

fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH.

Estabilizantes:

Evitan inestabilidades de tipo físico químico en la

formulación.

Vasoconstrictores:

Se emplean cuando interesa que el fármaco ejerza su

acción de forma localizada. Como en caso de un

anestésico local para evitar la difusión de un fármaco

desde la zona de acción. Ejemplo Epinefrina.

FABRICACION

• GENERALIDADES ▫ Las necesidades de esterilidad y apirogenicidad del

producto elaborado condicionan que las etapas más

críticas de la producción se lleven a cabo en ambientes

estériles y se tomen una serie de medidas excepcionales.

Como el control del personal (entrenamiento) y del

vestuario empleado, el control del transito de la materia

prima e instrumental a lo largo de la cadena de

producción y de su esterilización antes de ser

empleados, el control ambiental y de las áreas de

producción.

FABRICACION

• GENERALIDADES

▫ Personal

▫ Instalaciones

▫ Equipamiento

▫ Documentación

▫ Operaciones

FABRICACION

• GENERALIDADES

▫ Instalaciones

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FABRICACION

• GENERALIDADES

▫ Instalaciones

Riesgos terapéuticos

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FABRICACION

• GENERALIDADES

▫ Instalaciones

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• ETAPAS ▫ Tratamiento de envases y accesorios (Lavado, secado,

esterilización).

▫ Preparación de la mezcla medicamentosa.

▫ Envasado.

▫ Esterilización.

▫ Hermeticidad.

▫ Revisión de partículas.

▫ Acondicionamiento (etiquetado, encajado).

▫ Controles del producto terminado.


• ETAPAS

Fabricación

Esterilización por filtración

Esterilización Terminal

Envasado

Esterilización -

Despirogenización

Lavado de ampollas

Hermeticidad

Revisión de Ampollas

Acondicionado

Preparacion de Materiales

Esterilización

• ETAPAS


• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS

▫ Lavado de contenedores de vidrio (ampollas y/o

viales)



• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS

▫ Esterilización y despirogenización (ampollas y/o

viales)



• PREPARACIÓN DE MEZCLA MEDICAMENTOSA



• ENVASADO



• ESTERILIZACION



• HERMETICIDAD


• HERMETICIDAD

▫ Ensayo de Microfisuras

Revisadora de Microfisuras


• REVISIÓN DE PARTICULAS

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen - vidrio


• ACONDICIONADO

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen PEBD


• CONTROLES

▫ Los controles más importantes son:

Esterilidad

Ausencia de pirógenos

Ausencia de partículas (análisis visual al 100% de las

unidades)

Sellado de los envases (prueba de hermeticidad)

Control de rotulados

Control de volumen final

Valoración del principio activo.


• CONTROLES

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

▫ GENERALIDADES

El proceso de envasado de un esquema Blow-

Fill-Seal es el moldeo estéril y libre de

pirógenos de botellas o ampolletas realizado

directamente del PE o PP extruido, en moldes

de soplado y enfriados por agua, efectuándose

el llenado estéril inmediato del producto; luego

se sella herméticamente el envase en un solo

paso y bajo condiciones asépticas en la misma

máquina.

NUEVAS TECNOLOGIAS


▫ GENERALIDADES

La tecnología blow fill seal (BFS) está catalogada como uno de los sistemas de envasado aséptico más avanzados con que se cuenta en el ámbito farmacéutico; el cual se caracteriza por su versatilidad y seguridad para elaborar envases flexibles y llenarlos de forma automatizada en condiciones de esterilidad y en ciclo cerrado.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES

NUEVAS TECNOLOGIAS


▫ GENERALIDADES

El material plástico

El material plástico típico utilizado para el

moldeo de envases es PE o PP.

Diversos proveedores ofrecen grados de resina

sin contenido de plastificantes, antioxidantes o

materiales similares que pueden afectar

negativamente el producto a envasar.

Los plásticos deben cumplir con todos los

requerimientos estipulados por las

farmacopeas.

NUEVAS TECNOLOGIAS


▫ GENERALIDADES

Las máquinas asépticas bottelpack® están

diseñadas en estructura modular y tienen una

sala limpia integrada de clase A (clase de

EU100) con separación de máquina

sucia/blanca adicional.

Las máquinas totalmente automáticas

funcionan de modo discontinuo con uno y dos

moldes o de modo continuo con cadenas de

molde rotatorias y son susceptibles de

CIP/SIP.

NUEVAS TECNOLOGIAS


▫ GENERALIDADES

Los contenedores se llenan

hasta 30.000 piezas/hora y

gamas de tamaños de

contenedor desde 0,1 ml

hasta más de 1.000 ml.

El llenado de cada

contenedor mediante el

sistema tiempo-presión-

dosificación es

extremadamente exacto.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO

Aquí se muestra un típico proceso

Blow-Fill-Seal. Después de preparar

el y efectuar la filtración estéril,

la máquina bottelpack® recibe el

producto a envasar en condiciones

estériles.

El plástico en gránulos es

transportado desde el almacenador

de material plástico hasta la

máquina bottelpack®.

Aquí se procesa hasta su conversión

en un envase plástico, se llena con

el producto a envasar y se sella de

inmediato.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO

132

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS

Comparado con el proceso de llenado convencional, el sistema bottelpack® Blow-Fill-Seal presenta las siguientes ventajas:

Elimina toda intervención humana en el área de llenado mediante un proceso de trabajo altamente automatizado.

No expone el líquido a ambientes no estériles, obteniéndose así altos niveles de seguridad en esterilidad.

Permite una gran eficiencia de producción mediante tiempos cortos de configuración y preparación.

Ofrece una reducción de costos potencial debido a pequeñas necesidades de espacio, alto grado de automatización y material de empaque rentable.

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Medio ambiente Bioseguridad Costo Integridad

NUEVAS TECNOLOGIAS


NUEVAS TECNOLOGIAS


FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD


NUEVAS TECNOLOGIAS


NUEVAS TECNOLOGIAS


FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

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SISTEMA BLOW FILL SEAL-VACUNAS

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NUEVAS TECNOLOGIAS

SISTEMA BLOW FILL SEAL- ROTATIVA

NUEVAS TECNOLOGIAS

SISTEMA BLOW FILL SEAL- MULTICAPA

¿Preguntas?

Muchas Gracias…

Q.F. JOEL ESPINOZA R. Jefe de Sección de Liquidos Estériles

Línea de Producción de ampollas de PEBD

[email protected]

productos liquidos esteriles agosto 2013

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