prise en charge des infections à hsv, vzv et cmv · prise en charge des infections à hsv, vzv et...

Prise en charge des infections

à HSV, VZV et CMV

O. Epaulard

Maladies Infectieuses, CHU de Grenoble

26 février 2016

Plan

• Les antiviraux concernés

• Prise en charge des infections à HSV – Immunocompétents et immunodéprimés

• Prise en charge des infections à VZV – Immunocompétents et immunodéprimés

• Prise en charge des infections à CMV – Immunocompétents et immunodéprimés

• Résistance aux antiviraux

Vancomycine

Acyclovir

De Clercq

2004

Antiviraux au sens large …

• Virucides : – Détergents – UV – Cryothérapie

• Anti-réplication : – Molécules utilisées en systémique

• Agents immunologiques – Immunomodulateurs : Interférons, imiquimod – Transfert passif d’immunité adaptative :

• Immunoglobulines • Lymphocytes T

Acyclovir • Analogue de la guanosine (acycloguanosine) • Phosphorylation par une thymidine kinase virale

– [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées

• Double effet : – Inhibition de l’ADN polymérase virale – Blocage de l’élongation de l’ADN

• Efficacité : – HSV>VZV >>CMV

• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 15-20% – Distribution large (faible liaison protéique)

• LCR : 50% des concentrations plasmatiques • Sécrétion vaginales : 15 à 170% • Humeur aqueuse : 30% • Fœtus : 100%

– Demi-vie : 3h • Excrétion majoritairement rénale

Guanosine Acyclovir

De Clercq

2004

Acyclovir • Analogue de la guanosine (acycloguanosine) • Phosphorylation par une thymidine kinase virale

– [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées

• Double effet : – Inhibition de l’ADN polymérase virale – Blocage de l’élongation de l’ADN

• Efficacité : – HSV>VZV >>CMV

• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 15-20% – Distribution large (faible liaison protéique)

• LCR : 50% des concentrations plasmatiques • Sécrétion vaginales : 15 à 170% • Humeur aqueuse : 30% • Fœtus : 100%

– Demi-vie : 3h • Excrétion majoritairement rénale

Acyclovir

• Toxicité – Veinite (due au pH de la solution) – Neurotoxicité : encéphalopathie

• Généralement par surdosage IV

– Toxicité rénale • Cristallurie • Néphrite interstitielle

– Majorée en cas d’insuffisance rénale

• Indication : – Infections à HSV : prophylaxie et thérapeutique – Infection à VZV : thérapeutique – Plus vraiment de place pour la forme orale …

Valacyclovir

• Ester de valine de l’acyclovir : prodrogue

• Biodisponibilité 50-60%

• AUC 1gx3 per os > 5mg/kgx3 d’acyclovir IV

Beutner 1995

1000mg

800mg

Penciclovir Famciclovir

• Analogue de la guanosine

• structurellement proche du ganciclovir

• phosphorylé par TK : HSV-1 et 2, VZV, EBV

• effet : – inhibition de l’ADN polymérase virale

– pas d ’effet « butoir »

• Utilisation en topique essentiellement

• prodrogue du penciclovir

• biodisponibilité 70%

• efficacité proche ACV

• affinité ADN polymérase : 100 fois

moindre mais concentration

intracellulaire 100 fois plus forte

• EI : céphalées, nausées, diarrhées

• Interaction : digoxine (augmentation

des taux de Dgx)

• Indication : infections herpétiques ;

zona

• = ORAVIR®

Ganciclovir • Analogue de la guanosine • Phosphorylation par

– une thymidine kinase virale dans les cellules infectées par HSV et VZV – une kinase virale (gène ul97) dans les cellules infectées par CMV – [P-GCV] : 10 fois supérieure dans les cellules infectées par le CMV

• Interférence avec la polymérisation de l’ADN – Pas de blocage immédiat comme l’aciclovir – Ralentissement puis arrêt

• Activité sur cellules infectées par le CMV 10 fois supérieure à celle de l’acyclovir

• Pharmacocinétique : – Faible liaison protéique – Biodisponibilité : GCV : 5-10% – Diffusion LCR : 40-70%, oculaire : 100% – Excrétion urinaire – Demi-vie : 2-4h

Ganciclovir

• Toxicité : – Neutropénie (20-40%), thrombopénie (20%)

• Après 1 semaine de traitement généralement

• Survenue même sans surdosage

• La même concentration est inhibitrice sur les cellules infectées et sur les progéniteurs médullaires

– Encéphalopathie (5-10%)

– Mutagène et Tératogène

• Indications – Infection à CMV : thérapeutique

Valganciclovir

• Ester de valine du ganciclovir

• Biodisponibilité 60% (meilleure avec les repas)

• Taux de GCV après prise orale comparable au taux après perfusion de GCV

• 900mg de V-GCV = 5mg/kg de GCV IV

Foscarnet • Pas de métabolisation nécessaire en intracellulaire • Inhibition directe des ADN polymérases virales

– Analogue pyrophosphate – Compétition avec la liaison des nucléotides – Affinité 100 fois plus importante qu’avec l’ADN polymérase humaine

• Spectre : tous les herpesvirus – Sans résistance croisée avec les analogues nucl.

• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 5-10% – Excrétion rénale – Demi-vie : 4-8h – Bonne diffusion cérébrale (66%) et oculaire (140%)

• Toxicité : – Rénale : tubulopathie – Hypocalcémie, hypokaliémie, dysphophatémie – Ulcérations génitales (mucite de contact)

Cidofovir (Vistide)

• Analogue de la cytidine – Phosphorylation par les kinases cellulaires

• Demi-vie 17-65 heures – Perfusion hebdomadaire (hyperhydratation/probénicide)

• Faible fixation protéique, bonne diffusion

• Spectre : tous les herpesvirus

• Élimination urinaire

• Toxicité : – Atteinte tubulaire proximale +++

• Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale

– Neuropathie, uvéite

– Baisse de la pression oculaire

Mode d’action des anti-herpesviridae

Alain, Virologie, 2009

Kinase virale

Concentration inhibitrice (mg/l)

Virus Acyclovir Ganciclovir Foscarnet Cidofovir

HSV1 0,02-0,09 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3

HSV2 0,3-2,2 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3

VZV 0,8-4 0,4-10 0,08-0,2 0,25

CMV 2-57 0,2-2,8 0,1-0,3 0,2-0,9

EBV 1,6 1,5 0,08-0,2 <0,03

Quelques notion sur les virus : HSV, VZV et CMV

Latence virale

• Existe pour tous les herpesviridae

• Excrétion asymptomatique : latence ou replication à bas niveau? (HSV, CMV, EBV, HHV8)

• Sites de latence spécifiques :

– ganglions rachidiens postérieurs (VZV, HSV)

– Lymphocytes B, cellules épithéliales (EBV)

– Cellules endothéliales, leucocytes (CMV, HHV8)

Première (et dernière …) mention de l’EBV

• Certains antiviraux ont une activité anti-virale sur l’infection à EBV in vitro

• Mais !

• Les maladies liées à l’EBV ne sont pas liées à la réplication du virus – Sauf la leucoplasie chevelue de la langue

• Elles sont liées à l’effet de certaines protéines sur le cycle cellulaire – immortalisation

HSV-1 et HSV-2

Herpès oral et pharyngé

HSV1

Herpès génital - HSV2>1

Méningo-encéphalite

herpétique

HSV1>2

Kérato-conjonctivite

HSV1

Mailles

2009

Formes plus rares

Panaris

Kaposi-Juliusberg Œsophagite

Érythème polymorphe

Diagnostic d’une infection à HSV

• Clinique

• Sérologie : uniquement sur séroconversion

• Recherche de l’ADN viral – Surtout qualitatif – Si lésions cutanéomuqueuses atypiques

• Œsophagite, peau …

– LCR – LBA – …

Infections à HSV de l’immunocompétent : traitement curatif

• Primo-infection génitale ou avec gingivo-stomatite – V-ACV 500mg x2/j per os 10 jours

– Ou FCV 250mg x3/j per os 5 jours

• Récurrence importante – V-ACV idem

– Ou FCV 125mg x2/j per os 5 jours(AMM 2012)

• Herpès oculaire (conjonctivite, kératite, rétinite) – ACV en pommade locale, voire ACV IV (Kite, Rite)

• Encéphalite herpétique – ACV IV 10mg/kg/8h 21 jours (20mg/kg/8h chez le nouveau-né)

– Facteur de mauvais pronostic : >4j entre symptomes et ttt, >2j entre hospit et ttt

– Si mauvaise réponse clinique : PL, si PCR+ : prolonger le traitement

Du valacyclovir pour les infections cérébrales ?

Sang

LCR

Lycke 2003 AUSC LCR/sang : 20%

Pouplin 2011 – 9 patients with HSV encephalitis

and treated by V-ACV

Pouplin 2011

Méningite herpétique

• La plus fréquente des étiologies de méningite bénigne récidivante (Mollaret)

• HSV-2 > HSV-1

• Intérêt des antiviraux pour traiter un épisode ponctuel ? – Pas d’étude valable

• Intérêt d’une prophylaxie secondaire pour éviter les récidives ? – Aurelius 2012 : non … car délétère

Aurelius 2012

Méningite herpétique : conclusions …

• Pas de traitement

• S’abstenir de faire la recherche d’HSV-2 en cas de 1er épisode de méningite lymphocytaire hors protocole de recherche

– Ce n’est pas décisionnel

Infections à HSV de l’ICompétent : traitement de prophylaxie IIaire

• Essentiellement pour les récurrences génitales

• Justifié au-delà de 6 par an

• 6-12 mois puis arrêt – Et reprise si 2 nouvelles récurrences

• V-ACV 500mg/j

• Ou FCV 250mgx2/j

Infections à HSV de l’IDéprimé : traitement curatif

• Formes proches de celles de l’IC – Souvent plus étendues et plus nécrosantes

• Autres formes viscérales, également nécrosantes – Voies aériennes hautes et basses

– Voies digestives

– Foie

– …

• Récurrences génitales non graves : – V-ACV 1-2g/j per os 8-10 jours ou FCV 500mgx2/j per os 7 j

• Autres formes – ACV IV 10mg/kg/8h

• Indications : – Récurrences : idem immunocompétent

– Prophylaxie secondaire après un épisode grave chez un patient lourdement ID

• V-ACV 500mgx2/j

• Ou FCV 500mgx2/j

• Risque de sélection de résistance …

Infections à HSV de l’ID : traitement de prophylaxie IIaire

Quelle prophylaxie Iaire anti-HSV ?

• Pour les greffés de CSHP ?

• Pour les greffés d’organes solides ?

Allogreffe de CSHP

HSV et greffe de cellules souches hématopoïétiques

• Essentiellement chez les séropositifs

– Par réactivation

– Risque = 80% si séro+

• Surtout pendant les 4 premières semaines

• Peau > muqueuses orogénitales > œsophage > autres viscères

• Justifie une chimioprophylaxie chez les séro+

– Pendant 3-5 semaines

Yahav 2009

Allogreffe de CSHP

ECIL 2007

ECIL 2007

Valacyclovir 500x2/j

Greffe d’organe solide

HSV et greffe d’organe solide

• Risque principal : réactivation chez les séro+

– 30-60% en l’absence de prophylaxie

• Mais formes plus sévère chez le séro-

– Car absence totale d’immunité

– Faut-il une prophylaxie ? Pas tranché …

Zuckerman 2009

Virus Varicelle-Zona

Varicelle : indications de traitement selon la conférence de consensus

• S‘il existe un risque de forme grave – Immunodépression – Varicelle du nouveau-né – Varicelle de la femme enceinte

• Traitement de la mère quel que soit le stade • Traitement de l’enfant si varicelle entre -10 et +2 jours // accouchement

• Si forme grave avérée – En présence d’une « forme grave avant 1 an » – Si varicelle compliquée (atteinte viscérale)

• Aciclovir IV 10mg/kg/8h 10 jours – 15mg femme enceinte, 20 nouveau-né, 10-20 enfants – 15 si encéphalite

Varicelle et grossesse

• Risque maternel : sur-risque de forme grave chez la femme enceinte ? – Pas de mortalité supérieure – Mais morbidité supérieure ? – Donc traitement maternel

• Risque fœtal – 15-20% d’infection fœtale si varicelle de T1 ou T2

• Risque d’anomalie congénitale chez 12% des fœtus infectés

– Donc traitement maternel – Pas de risque démontré si zona maternel

• Risque néonatal – Si éruption maternelle dans les 3 semaines précédant l’accouchement – Risque maximal si rash maternel entre -5 et +2 jours

• Exposition de l’enfant à la virémie mais pas aux anticorps maternels

– Donc traitement prophylactique de l’enfant

Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus

• Immunocompétent :

– Zona ophtalmique (prévention des atteintes oculaires) • ACV 800mgx5/j per os ou V-ACV 1000x3/j per os 7 jours

• Ou FCV 500mgx3/j per os

• Débuter dans les 72h suivant le début de l’éruption

– Zona de l’adulte de plus de 50 ans (prévention des APZ) • V-ACV 1000x3 7 jours

• Ou FCV 500mgx3/j per os

• Débuter dans les 72h suivant le début de l’éruption

– Autres (prévention des APZ) : si • « éruption grave »

• Douleurs importantes à l’éruption

• Prodromes algiques plusieurs jours avant l’éruption

Aciclovir oral et algies post-zostériennes

Li 2009

V-ACV vs AVC et APZ

Beutner 1995

• Immunodéprimés : tout zona doit être traité

– ACV IV 10mg/kg/8h

– Pendant 7-10 jours

– Possibilité d’utiliser le FCV 500mgx3/j per os (AMM 2012)

Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus

Encéphalite à VVZ

• 20 dans l’étude nationale de 2007 – 1 tranplanté pulmonaire, 1 LEAD sous IS

– Contemporaine de 8 zona (adultes) et 3 varicelles (enfants)

– 4 patients ont une anomalie macrovasculaire • Sténose de l’ACM

• Hémorragie ventriculaire

• Hématome sous-dural et hémorragie ventriculaire

• Hématome thalamique

– 40% de séquelles modérées à importantes à 3 ans

De Broucker 2011

VZV et greffe de cellules souches hématopoïétiques

• Varicelle : – Risque de forme viscérale

– Particulièrement chez les séronégatifs

– Risque maximal pendant les 24 premiers mois

– Pas de chimioprophylaxie des séronégatifs • (sauf post-exposition en l’absence d’Ig anti-VZV)

• Zona : – Risque chez les séropositifs : 20-50%

– Risque maximal durant les 6-12 premiers mois

– Justifie une chimioprophylaixe

Steer 2000

VZV reactivation rate per year

Erard 2007

Erard 2007

1 month

ACV

1 year ACV

<1 year ACV

ECIL 2007

VZV et greffe d’organe solide

Pergam 2009

Prévention de la varicelle après contage chez l’immunocompétent

• Vaccination dans les 72 heures si non immun

– Intérêt de la sérologie en urgence

• Pas de place pour les antiviraux

Prévention de la varicelle après un contage par les Immunoglobulines anti-VZV

• Femme enceinte non immune – Pour le risque maternel voire foetal

– Si contage il y a moins de 96 heures • Attention, la varicelle est contagieuse au moins 48h avant l’éruption …

• Donc peu d’indications si contage avec son enfant

– Intérêt de la sérologie en urgence

• Immunodéprimé non immun (…) – Si contage il y a moins de 96 heures

• Nouveau-né de mère ayant fait l’éruption entre -5 jours et +2 jours – Car ils ont été exposés à la 2ème virémie mais n’ont pas eu les Ac maternels

Conférence de consensus 1998

D. Floret

Vaccin varicelle : recommandations 2015

• Pas de généralisation de la vaccination chez le nourrisson

• ≥ 12-18 ans sans ATCD varicelle ou douteuse (sérologie facultative)

• Adulte ≥ 18 ans sans ATCD varicelle – Professionnels de santé (si sérologie négative) – Professionnels en contact avec la petite enfance (crèches…)

(si sérologie négative) – Dans les 3 jours suivant un contact (+/- contrôle sérologique) – Contact avec immunodéprimé (si sérologie négative) – Femme en âge de procréer ou dans les suites 1ère grossesse sous couvert

d’une contraception efficace (+/- contrôle sérologique) – Enfants candidats à recevoir une TOS (si sérologie négative)

• 2 doses avec un intervalle d’au moins 1 mois

Cytomégalovirus

Pouvoir pathogène du CMV

Effet immunopathologique Agression virale

Sujet

sain

Transplanté

d’organe solide

SIDA, CD4<50

Fœtus

Greffe de cellules souches

hématopoïétiques

Infections à CMV de l’immunocompétent

• Le plus souvent asymptomatique

• Parfois fièvre, asthénie et lymphadénopathie

• Exceptionnellement grave : – Colite

– Méningite et myélite

– Pneumopathie interstitielle

– Guillain-barré

– Myocardite

– Hépatite grave

• Une réplication du CMV n’est qu’inconstamment trouvée dans les lésions tissulaires – Ex : LCR : PCR généralement négative

– Mécanisme dysimmunitaire essentiellement

Infections à CMV de l’immunocompétent

• Faut-il un traitement antiviral ?

• Probablement si lésions tissulaires ET – CMV localement (PCR+++)

– Ou (moindre certitude) une charge virale CMV élevée dans le sang

– Pas d’étude apportant de certitude, nombreux case reports

– Valganciclovir en 1ère intention ?

– Situation rare

• Infections à CMV du sujet âgé (colite ++) – Immunosenescence ; sous-évaluée

– Traitement probablement nécessaire

- ADN CMV dans plasma chez 33 % des patients

- En analyse multivariée : CMV Corrélée avec Décès et durée de séjour

Chez le patient immunocompétent en réanimation, la

réactivation du CMV est-elle délétère ?

Limaye A, JAMA 2008

Infections à CMV de l’immunodéprimé

• Principales situations :

– Greffe de CSHP

– Greffe d’organe solide

– SIDA

• Attention aux patients dont l’immunodépression est sous-estimée

– Patients âgés

Quelques définitions

• Infection par le CMV – Détection d’une réplication virale – En général par ADNémie – Primo-infection ou réactivation – Symptomatique ou non

• Syndrome viral à CMV – Fièvre, leucopénie, thrombopénie et réplication virale

• Maladie à CMV – Infection associée à des lésions d’organes

• Soit médiées par l’inflammation • Soit médiées par l’effet cytopathogène

– SOT : dite « tardive » si survient après le 3ème mois

• Greffe d’organe solide – « syndrome viral » (fièvre, cytopénie, hépatite)

– Atteinte viscérale • Greffon

• Œsophage, intestin grêle, colon

• Poumon

• …

– Augmentation des risques de rejet

• Greffe de CSHP – Intestin grêle et colon

– Poumon

– Augmentation des risques de GVH

Trois problématiques chez l’ID

• Comment faire le diagnostic d’infection ?

– Et faut-il un suivi systématique des paramètres viraux ?

• Comment prévenir les infections ?

• Durée de traitement curatif ? Prophylaxie IIaire ?

Diagnostic d’une infection à CMV

• Séroconversion sur 2 sérums successifs – Les IgM peuvent se repositiver en cas de réactivation

– Avidité des IgG : pour dater (<3mois ou > 3mois)

– Non pertinent en post-transplantation

• Recherche du virus dans le sang – Sang total ou PBMC

– Antigénémie pp65 à la surface des PNN

– PCR : plus sensible ; possible même si neutropénie

• Recherche du virus dans l’organe atteint – LBA, LCR, biopsie colique …

– Interprétation parfois difficile • Pas toujours positif chez l’immunocompétent

• Positivité : réplication ou simple latence intracellulaire ?

Transplantation d’organe solide

Facteurs de risques de maladie à CMV après TOS

• Sérologie CMV avant greffe :

D+R- > D+R+ > D-R+ > D-R-

• Ac anti-lymphocytes

• Un ou plusieurs épisode(s) de rejet aigu

• Nombre d’incompatibilités HLA

• Hépatite fulminante en TH

• Organe transplanté riche en tissus lymphoïde

• Charge virale plasmatique CMV élevée

Cope 1997

Emery 1999 Doubling time : 2 days

Emery 2000

359 transplantés

3873 CV CMV analysées

49 maladies à CMV

Prévention des infections à CMV en greffe d’organe solide

• Éviter les mismatch CMV D/R si R-

• Épargne des immunosuppresseurs

• Éviter les primo-infections sur transfusion (produits déleucocytés)

• Anti-viraux : plusieurs schémas possibles

Peu d’études comparatives des 2 stratégies

Préventif

Prophylaxie

Universelle

Prophylaxie

identique chez

tous les

transplantés

Traitement

Préemptif

Traitement précoce

si infection à CMV

asymptomatique

(PCR CMV +)

Traitement

curatif

Traitement d’une

maladie à CMV

(symptomatique)

Curatif

Prophylaxie

Universelle

Prophylaxie

identique chez

tous les

transplantés

Prophylaxie

ciblée

patients à haut

risque : D+/R-

ou situation à

risque (tt rejet)

Utilisation des antiviraux

contre l’infection à CMV

Prophylaxie anti-CMV

• Avantages

– Plus simple

– Moins d’infections

– Moins de perte de greffon ?

CMV & SOT : maladie à CMV

Lowance 1999 – Kidney Tx


CMV & SOT : : maladie à CMV


CMV & SOT : rejet d’organe

Opelz 2004

R- D+ R- D-

R+ D- R+ D+ Opelz 2004

Hodson 2010

Prophylaxie anti-CMV

• Avantages

– Plus simple

– Moins d’infections

– Moins de perte de greffon ?

• Inconvénients

– Volume de prescription

– Toxicité

– Développement de résistance

– Obstacle au développement d’une immunité anti-CMV

Avec risque d’infection tardive

Prophylaxie

• Valganciclovir 900 mg/j PO

• 6 mois au moins pour les Tx pulmonaires et du grêle

• 3 mois pour les autres

Traitement préemptif

• Charge virale CMV hebdomadaire

• Alerte si positive

• Traitement antiviral d’attaque :

– Dès la positivation ?

– Selon le temps de doublement ?

– En fonction de l’immunodépression ?

Reischsig 2009 - kidney Tx

CV CMV détectable ou non …


Maladie liée au CMV


Rejet

SOT : propositions selon les statuts des D et R

Receveur

R- R+

Donneur D- Pré-emptif Pré-emptif

ou prophyl. D+ Prophyl.

Quel traitement d’attaque en préemptif ?

Asberg 2009

SOT : Quel traitement d’attaque ? • V-GCV per os si tableau non grave (préemptif)

– 900mg x2

• GCV IV sinon (surtout si maladie à CMV : curatif) – 5 mg/kg x2

• Jusqu’à négativation de la PCR CMV dans le sang à 2 reprises à 1 semaine d’intervalle – Durée minimale du traitement d’attaque : 2 semaines

• Puis traitement d’entretien ? – 1 à 3 mois ? – Grande variabilité entre centres – Probablement si CV initiale élevée, si intensification du

traitement anti-rejet, si primo-infection – Probablement si atteinte digestive (clairance virale plus lente)

(Eid 2010)

Allogreffe de CSHP

Yahav 2009

Allogreffe de CSHP

VIH et CMV

• Atteinte ophtalmique – Essentiellement rétinite ; dépistage systématique

si lymphopénie CD4 < 100/mm3

– Mais aussi uvéite, épisclérite, conjonctivite …

• Tube digestif dans son ensemble

• Foie et voies biliaires (cholangite sclérosante)

• Système nerveux central

• Surrénales

• Poumon (réactivation délétère ou non ?)

Traitement de l’infections à CMV chez l’immunodéprimé

• GCV IV ou V-GCV per os selon la gravité – place pour l’instant pour le V-GCV après HSCT ?

• Traitement d’attaque jusqu’à négativation de la CV – 5mg/kg x2 GCV ou 900x2 V-GCV

• Puis traitement d’entretien

• Foscarnet – Si toxicité (cytopénie++) sous (V-)GCV

– Si suspicion de résistance

• Cidofovir – Si résistance au foscarnet et au GCV

CID 2008

CMV : perspectives

• Association thérapeutiques – Les molécules sur le marché agissent sur les mêmes cibles d’action – Risque de résistance multiple (MDR) – Antagonisme Maribavir/Cymevan

• Nouvelles molécules – Maribavir

• arrêt essai phase III pour manque d’efficacité • Intéressant pour souches multi-R … mais n’est plus produit

– Leflunomide • Immunosuppresseur, interfère avec l’assemblage du virion

– Artsunate • Antipaludéen de synthèse, agit en modulant la signalisation cellulaire

(phase III)

• Vaccination – Pas de vaccin CMV prometteur en développement avancé

Kumar 2009

Absence d’immunité T anti-CMV

Immunité T anti-CMV

Intérêt de l’immunomonitoring ?

Résistance aux antiviraux

Résistance virale chez HSV

• Rare

• Essentiellement chez l’ID : SIDA et greffe

– 3 à 10%

– Favorisée par la réplication virale à bas bruit

– Et par l’exposition de longue durée au traitement

• Très rare chez l’immunocompétent

– Y compris sous prophylaxie IIaire

– Environ 0,2%

Résistance virale chez HSV

• Mutation des gènes de la kinase virale

− Si absence d’activité ; perte de fitness

− Si forme altérée : peu de perte de fitness

• Mutation des gènes des ADN polymérases : plus rare

• Résistances croisées

– Résistance presque constante au penciclovir et au ganciclovir

– Sensibilité au foscarnet et cidofovir

Résistance du HSV

• Suspecté si non-contrôle de l’infection

– Y compris sous ACV hautes doses

• Diagnostic génotypique

• Traitement par foscarnet en 1ère intention

– 2ème intention : cidofovir

Incidence de la résistance du CMV : les leçons du VIH

Traitement cumulé Ganciclovir1 valganciclovir2

Cidofovir3 Foscarnet3-4

3 mois 7% 2% 0-9%

6 mois 12% 7% 13-26%

9 mois 27% 9% 29% 24-37%

12 mois 27% 13% 37%

1 : Jabs et al, JID 1998; 2 : Boivin et al., JID 2001;

3: Jabs et al., AAC 1998; 4 : Weinberg et al., JID 2003

CMV et greffe : cohorte de Chicago (Lurain, JID, 2002)

N (%) de patients

virémiques

Organe transplanté

Total résistance

Poumon 99 15 (15,2)

Coeur 38 2 (5,3)

Foie 18 1 (5,6)

Rein 45 1 (2,2)

Total 200 19 (9,5)

CMV et greffe : cohorte de Cleveland (Lurain, JID, 2002)

N (%) de receveurs

Organe transplanté

Total Résistance

Poumon 228 5 (2,2%)

Coeur 790 2 (0,25%)

Foie 495 0 (0%)

Rein 832 4 (0,48%)

Total 2345 11 (0,47%)

Mutations de résistance du CMV

• UL97 : phosphotransférase – 90% des cas

– Résistance au ganciclovir

• UL54 : polymérase : résistances induites : – Sous ganciclovir ou cidofovir : résistance aux deux

• souvent secondaire à l’apparition de mutation dans UL97

– Sous foscarnet : résistance au foscarnet

• La souche mutée devient majoritaire en 1 à plusieurs mois

ADN polymérase du CMV

Si suspicion de résistance

• Devant – Persistance de la virémie au-delà de 21j

– Diminution <0,5 log copies/ml par semaine

– augmentation secondaire de la virémie

– (éventuellement non-réponse clinique)

• Test génotypique

• Utilisation du foscarnet – Éventuellement en maintenant le ganciclovir

Pang 2009

Variabilité inter-laboratoires

des charges virales CMV

prise en charge des infections à hsv, vzv et cmv · prise en charge des infections à hsv, vzv et...

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