principi proizvodnje sterilnih parenteralnih

BIOMEDICINSKI APARATI I UREĐAJI Hanodut 4 - 2012/2013

1

PPRRIINNCCIIPPII PPRROOIIZZVVOODDNNJJEE SSTTEERRIILLNNIIHH PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH

PPRREEPPAARRAATTAA

SSTTEERRIILLNNAA PPRROOIIZZVVOODDNNJJAA PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH PPRREEPPAARRAATTAA

Parenteralni ("para enteron", grčki i znači "van creva") unose se u telo direktno, zaobilazedi u potpunosti primarne zaštite organizma, kožu i mukozne membrane. To podrazumeva da parenteralni preparati ne smeju da sadrže nikakvo fizičko, hemijsko i biološko opteredenje (kontaminaciju). Proizvodnja parenteralnih preparata je značajna zbog toga što veliki broj lekovitih preparata mogu da se daju isključivo parenteralno. Takvi preparati su: biofarmaceutici, hemoterapeutici, proteini, peptidi, zbog njihove brze inaktivacije u gastrointestinalnom traktu. Proizvodnja parenteralnih preparata podrazumeva dosledno poštovanje tekude dobre proizvođačke prakse (current Good Manufacturing Practices - cGMP). Prentelani preparati treba da budu:

- bez čestica,

- apirogeni,

- sterilni,

- stabilni (fizički, hemijski, mikrobiološki, apirogeno, sterilno), tj. svojstva rastvora se moraju održati tokom čitavog vremena trajanja proizvoda,

- kada je god mogude, treba da budu kompatibilni sa određeneim rastvaračima (na primer fiziološki, Ringerov rastvor), sistemima za primenu (npr. špricevi), kao i sa drugim lekovima sa kojima se parenteralni proizod primenjuje,

OOSSNNOOVVII PPRROOJJEEKKTTOOVVAANNJJAA SSIISSTTEEMMAA ZZAA SSTTEERRIILLNNUU PPRROOIIZZVVOODDNNJJUU PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH

PPRREEPPAARRAATTAA

Parenteralnu preparati se najčešde pripremaju kao vodeni rastvori. Glavna komponenta je najčešde voda za injekcije (Water for Injection – WFI). Evropska farmakopeja daje slededi propis za WFI:

"Voda za injekcije 'in bulk' se dobija od vode koja ispunjava zahteve vode namenjene ljudskoj upotrebi postavljenih od strane nadležnog autoriteta, ili iz prečišdene vode, metodom destilacije u aparatu čiji su svi delovi koji dolaze u kontakt sa vodom izrađeni od neutralnog stakla, kvarca ili pogodnog metala i koji su sastavljeni na način koji efiksano sprečava prenos kapljica. Pravilno održavanje aparata je od bitnog značaja. Prvi deo destilata dobijenog po početku funkcionisanja aparata se odbacuje, nakon čega počinje prikupljanje destilata."

Za razliku od Evropske farmakopeje koja propisuje destilaciju kao isključivi način dobijanja WFI, Americka farmakopeja USP30 (2007) propisuje „destilaciju ili proces prečišdavanja ekvivalentan ili bolji od destilacije“. Osim za proizvodnju parenteralnih preparata, WFI se koristi i raznim fazama njihove proizvodnje kao i to:

- za proizvodnju čiste pare

- za pranje opreme koja se koristi za pripremu rastvora i rad u aseptičnoj zoni,

- za pranje kontejnera za čuvanje parenteralnih proizvoda,

- kao rastvarač sredstava za sanitizaciju koja se koriste u aseptičnoj zoni.

NNAAČČIINNII DDOOBBIIJJAANNJJAA WWFFII

Kontaminanti prisutni u vodi za pide mogu se podeliti na:

- čestice,

- rastvorene neorganske materije,

- organske materije,

- mikroorganizme. Čestice mogu poticati od delova vodovodnih cevi, zemlje, koloidnih suspstanci. Uklanjaju se filtracijom.


2

Rastvorne neorganske materije su soli kalcijuma i magnezijuma (utiču na tvrdodu vode), soli gvožđa, hloridi, fluoridi, rastvoren gasoviti ugljen-dioksid, silikati, nitrati, fosfati. Uklanjaju se filtracijom, reversnom osmozom i dejonizacijom. Organske materije su ostaci biljnih i đžvotinjskih tkiva, herbiciti, pesticidi. Uklanjaju se korišdenjem posebnih kolona koje se nazivaju sakupljači (scavenger), oksidacijem ultraljubičastom svetlošdu, aktivnim ugljem. Mikroorganizmi su bakterije, protoze, alge. Uklanjaju se filtracijom, ultrafiltracijom, nanofiltracijom, reversnom osmozom, oksidacijom ultraljubičastom svetlošdu.

Metode prečišdavanja vode obuhvataju:

- dejonizaciju,

- "sakupljanje" organskih materija (scavenging),

- oksidaciju ultraljubičastom svetlosšdu,

- filtraciju,

- ultrafiltraciju,

- nanofiltraciju,

- reverznu osmozu,

- filtraciju aktivnim ugljem,

- destilaciju.

DDEEJJOONNIIZZAACCIIJJAA

Osnovu ovog uređaja čine jonoizmenjivačke kolone u kojima se nalaze sitna plastična zrna na koje je naneta jonoizmenjivačka smola (slika 1).

Princip rada dejonizacije se sastoji u tome da proton sa katjonske kolone menja katjone prisutne u vodi, dok hidroksilni jon anjonske kolone menja negativno naelektrisane jone. U toku rada, jonoizmenjivačka smola se troši tako da se mora zameniti ili regenerisati dejstvom kiseline ili baze visoke koncentracije, koja "menja" katjone i anjone vezane za jonoizmenjivačku smolu protonima, odnosno hidroksilnim jonima. Ovim načinom rada se ne može proizvesti apsolutno čista voda. U toku rada spira se mala količina smola koja se moze nadi u vodi, sto predstavlja manu ovog sistema za tretman voda. Nedostatak je i određena količina vode koja stoji u kolonama, sto može stvoriti uslove za razvoj bakterija. Zbog toga se metoda dejonizacije obavezno kombinuje sa nekom drugom metodom.

""SSAAKKUUPPLLJJAANNJJEE"" OORRGGAANNSSKKIIHH MMAATTEERRIIJJAA ((SSCCAAVVEENNGGIINNGG))

Osnovu ovog uredjaja cine jonske kolone koje obično sadrže mešavinu specijalnih jonoizmenjivačkih smola pomešanih sa sintetičkim ugljenikom posebnih svojstava. Ova metoda se obično koristi u kombinaciji sa dejonizacijom ili reverznom osmozom.

OOKKSSIIDDAACCIIJJAA UULLTTRRAALLJJUUBBIIČČAASSTTOOMM SSVVEETTLLOOŠŠĆĆUU –– UUVV LLAAMMPPAA

Ova metoda se zasniva zračenju vode UV svetlom talasne dužine 254nm (slika 2).

Slika 1: Jonoizmenjivačka smola (uvedanje 4000x).


3

Oksidacija ultraljubičastom svetlošdu se takođe koristi u kombinacijama sa drugim metodama i naročito je efikasna u eliminaciji bakterija i oksidaciji organiskih jedinjenja, koja se kasnije lako odvajaju dejonizacijom ili "hvatačem" organskih materija.

FFIILLTTRRAACCIIJJAA

Filterskim uređajima se uklanjaju sve čestice vede od nominalne ili apsolutne veličine pora filtera. U prečišdavanju vode se koristi u kombinaciji sa drugim metodama, obično kao prvi i poslednji stepen prečišdavanja. Pored manuelnih, poluautomatskih i automatskih sistema sa filterskim kudištima i filterskim svedama, postoje i filterski uređaji sa membranama (slika 3).

Membrane se uglavnom prave od organskih (polimernih) materijala. Konfiguracije membrana u modulima mogu biti:

1. ravne

2. cevne

Slika 2: UV lampa.

Slika 3: Sistem za mikrofiltraciju.


4

Slika 4: Različiti tipovi membrana.

3. sa spiralno namotanim ravnim membranama.

UULLTTRRAAFFIILLTTRRAACCIIJJAA

Uređajima za ultrafiltraciju mogu se ukloniti čestice čija je veličina u rastvoru 0,002 – 0,1 mikrona (slika 5). Konstruktivno, veliki broj filtracionih membrana može biti upakovan tako da čini ravan utrafiltracioni modul. Pored ravnih, ultrafiltracioni moduli mogu biti cevni i spiralni.

RREEVVEERRSSNNAA OOSSMMOOZZAA -- RROO

Osmoza je prirodni proces prelaska molekula vode (ili drugog rastvarača) kroz polupropustljivu memranu, iz pravca manje u pravac vede koncentracije. Proces traje sve dok se ne postignu jednake koncentracije sa obe strane membrane, ili dok pritisak na strani sa koncentrovanijim rastvorom ne poraste tako da zaustavi protok (slika 6). Reverzna osmoza je postupak obrnut od osmotskog. Zahvaljujudi pumpi koja stvara visok pritisak sa koncentrovane strane membrane molekuli vode prelaze na manje koncentrovanu stranu. Ovaj proces ne odbacuje veliku količinu ulazne vode i kao rezultat daje veoma čistu vodu. Reverzna osmoza je veoma pogodna za predtretman vode koja de se kasnije dalje prečišdavati drugim metodama. Ovom metodom se moze brzo dobiti velika količinu vode, tako da ponekad nije potrebno korišdenje tankova za skladištenje WFI, ved je moguda njena direktna primena na mestu gde je potrebna.

Slika 5: Layout ultrafiltracionog

uređaja.


5

FFIILLTTRRAACCIIJJAA AAKKTTIIVVNNIIMM UUGGLLJJEEMM

Filtracija aktivnim ugljem se zasniva na adsorpciji i koristi se za uklanjanje hlora i rastvorenih organskih materija. Ova metoda se koristi u kombinaciji sa drugim metodama, a naročito kod reverzne osmoze čije su membrane veoma osetljive na hlor.

DDEESSTTIILLAACCIIJJAA

Ovom metodom se troši znatna količina energije i vode za pide jer čak i do 95% ulazne vode predstavlja otpad. Izgled uređaja za destilaciju dat je na slici 7. Osim toga, ovom metodom ne može da se proizvede voda u trenutku kada je potrebna, ved se voda mora proizvoditi unapred i čuvati do upotrebe.

PPRRAANNJJEE II SSTTEERRIILLIIZZAACCIIJJAA//DDEEPPIIRROOGGEENNIIZZAACCIIJJAA KKOONNTTEEJJNNEERRAA ZZAA ČČUUVVAANNJJEE

PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH RRAASSTTVVOORRAA

Kontejneri za čuvanje parenteralnih rastvora moraju pre punjenja biti oprani, sterilisani i slobodni od pirogena. Pranje se može vršiti korišdenjem različitih pomodnih sredstava za pranje i tada je neophodno dokazati odsustvo rezidua sredstava za pranje u gotovom proizvodu. Pranje se može vršiti isključivo upotrebom prečišdene vode i vode za injekcije.

ZZAAHHTTEEVVII PPHH.. EEUURR II CCGGMMPP

Pranje i manipulacija opranim kontejnerima mora se vršiti najmanje u klasi čistode "D" (klasa "100", ISO 8). Pranje kontejnera se vrši spolja i iznutra, pri čemu poslednje ispiranje kontejnera mora biti vodom za injekcije.

Slika 6: Layout uređaja za RO.

Slika 7: Uređaj za destilaciju.


6

Slika 8: Mašina za pranje špriceva

Ph. Eur propisuje depirogenizaciju na temperaturama višim od 220oC, pri čemu mora biti demonstrirana 3-log

redukcija endotoksina rezistentnog na temperaturu. Farmakopeja takođe propisuje i 6-log redukciju broja živih mikroorganizama – SAL 10

-6 ("steriliy assurance level").

Prikom punjenja rastvora u polimerne kontejnere dobijene "blow-fill-seal" tehnologijom, odnosno prilikom punjenja u kese, ne vrši se pranje i sterilizacija/depirogenizacija kontejnera. Za formiranje ambalaže ovih preparata koriste se sirovine farmaceutske čistode, a preparati se kao gotov proizvod naknadno sterilišu pogodnom metodom.

Mašine za pranje kontejnera mogu se podeliti na:

1. poluautomatske, sa manualnim rukovanjem pojedinačnim bocama

2. automatske, gde se manualno vrše samo ulaganje kontejnera na ulaz mašine i prihvat opranih kontejnera na izlazu mašine.

Mašine za pranje vrše mehaničko odstranjivanje nečistoda iz unutrašnosti, odnosno sa spoljne strane kontejnera, dejstvom vode pod pritiskom kroz odgovarajudi aplikator, najčešde iglu za pranje. Igla vrši pranje kertridža iznutra; raspršivač istovremeno pere spoljnu površinu. Ciklus pranja unutrašnjosti kontejnera se tipično sastoji od najmanje šest koraka, od čega polovinu predstavljaju koraci pranja kontejnera, dok drugu polovinu čine koraci izduvavanja. Redosled stanica za pranje i izduvavanje nije nužno naizmeničan i zavisi od konstruktivnih karakteristika mašine. U finalnom koraku pranja obavezno je korišdenje vode za injekcije, dok se u prethodnim može koristiti i prečišdena voda. Kao dodatne mere predostrožnosti, može se koristiti voda za injekcije u svim koracima, a može se vršiti i mikrobiološka filtracija vode kroz odgovarajudi filter. U finalnom koraku izduvavanja obavezno je korišdenje mikrobiološki profiltriranog komprimovanog vazduha. Usled jednostavnosti, kao i usled niske cene eksploatacije filtera za gasove, filtrirani vazduh se može koristiti u svim fazama izduvavanja uključujudi i izduvavanje kontejnera sa spoljne strane.

Stanica sa ultrazvučnim kupatilom predstavlja mogude rešenje za jedan od čestih problema vezan za pranje kontejnera – prisustvo nečistoda čvrsto pričvršdenih za zid kontejnera. Ovakve nečistode često nije mogude odstraniti primenom stanice za pranje sa vodom pod pritiskom. Stanica sa ultrazvučnim kupatilom predstavlja rezervoar sa vodom u kome se nalazi generator ultrazvuka. Nečistode odvojene u ovom koraku se odstranjuju tokom kasnijih ciklusa pranja.

PPRRIIPPRREEMMAA PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH PPRREEPPAARRAATTAA

Priprema parenteralnih rastvora se razlikuje u zavisnosti od toga da li se koristi neki metod neknadne sterilizacije proizvoda ili ne. Na osnovu FDA propisa, zahteva se aseptična priprema i kod proizvoda koji se sterilišu termičkim metodama. Razlog za ovo je to što, tokom sterilizacije, može dodi do oslobađanja pirogena od strane ubijenih mikroorganizama. Aseptičnom pripremom dobija se proizvod u kome je broj mikroorganizama redukovan i u kome je verovatnoda oslobađanja pirogena tokom termičke sterilizacije umanjena.


7

ZZAAHHTTEEVVII CCGGMMPP

Aseptična priprema podrazumeva korišdenje sterilnih i apirogenih supstanci i izvođenje kritičnih operacija (razmeravanje i dodavanje sterilnih supstanci u rastvor) ispod uređaja za laminarni protok vazduha (klasa čistode "A") uz korišdenje odgovarajude zaštitne opreme u prostoru klase čistode "B". Operacije na rastvorima čije komponente prolaze naknadnu sterilizaciju filtracijom vrše se u prostoru klase "C". Rukovanje rastvorom posle filtracije (punjenje rastvora) vrši se ispod uređaja za laminarni protok vazduha (klasa čistode "A") uz korišdenje odgovarajude zaštitne opreme u prostoru klase čistode "B". Operacije na rastvorima čije komponente prolaze terminalnu sterilizaciju (autoklaviranje) vrše se u prostoru klase "D". Rukovanje rastvorom posle filtracije (punjenje rastvora) vrši se ispod uređaja za laminarni protok vazduha (klasa čistode "A") uz korišdenje odgovarajude zaštitne opreme u prostoru klase čistode "C".

MMAAŠŠIINNEE II OOPPRREEMMAA KKOOJJII SSEE KKOORRIISSTTEE TTOOKKOOMM PPRRIIPPRREEMMEE PPAARREENNEETTEERRAALLNNIIHH PPRREEPPAARRAATTAA

Za potrebe pripreme rastvora, obično se koristi jedan ili više pripremnih sudova, filterska jedinica i prihvatni sud. Sve komponente moraju biti izrađene od nerđajudeg čelika ili stakla. Pripremni sud služi za mešanje komponenti rastvora i obično je opremljen pogodnom mešalicom ili cirkulacionom pumpom. Pripremni sud takođe sadrži dodatne komponente koje zavise od zahteva specifičnih za dati proizvod, na primer interni duplikator za grejanje i/ili hlađenje rastvora, različite sisteme za gaziranje i slično. Sud može biti opremljen i podnim vagama, meračima protoka, sondama za merenje temperature, pritiska i provodljivosti, CIP/SIP sistemima, sistemima za akviziciju podataka i sl. Kada priprema rastvora zahteva proizvodnju u više faza, koriste se baterije od više pripremnih sudova (slika 9).

AASSEEPPTTIIČČNNOO PPUUNNJJEENNJJEE RRAASSTTVVOORRAA

Aseptično punjenje rastvora predstavlja metodu kojom se proizvod, prethodno sterilisan sterilnom filtracijom, puni u sterilne i apirogene kontejnere pod kontrolisanim uslovima. Samo punjenje se vrši bez prisustva operatera, ispod uređaja za laminarni protok vazduha (laminar flow unit).

ZZAAHHTTEEVVII CCGGMMPP

cGMP regulativa donosi obimne i precizne zahteve vezane za klase vazduha i čistodu pojedinih zona, kao i za oblačenje osoblja i njihovo ponašanje tokom kritičnih faza. FDA zahteva da se aseptično pripremaju svi proizvodi (uključujudi i proizvode koji podležu terminalnoj sterilizaciji).

ČČIIŠŠĆĆEENNJJEE II SSTTEERRIILLIIZZAACCIIJJAA OOPPRREEMMEE

U skladu sa cGMP zahtevima, sva oprema koja se koristi u aseptičnoj zoni punjenja mora biti sterilisana pogodnim načinom pre unošenja.

Slika 9: Šema različitih modela pripremnih sudova: (a) sud sa mešalicom i internim duplikatorom za prenos toplote

(b) sud sa cirkulacionom pumpom i eksternim sistemom za prenos toplote (c) baterija sastavljena od tri odvojena suda sa mešalicama (d) baterija sastavljena od tri spojena suda sa mešalicama.


8

Slika 10: Igla za doziranje sa dvostrukom komorom,vrši

istovremeno doziranje rastvora i gaziranje inertnim gasom.

Čišdenje i sterilizacija mašina za punjenje vrši se u validiranim periodima. Maksmalno vreme stajanja opranih, odnosno sterilisanih mašina mora biti definisano i potvrđeno redovnim "media fill" testovima.

MMAAŠŠIINNEE ZZAA AASSEEPPTTIIČČNNOO PPUUNNJJEENNJJEE PPAARREENNTTEERRAALLNNIIHH PPRREEPPAARRAATTAA

Zadatak mašine za aseptično punjenje je da, u uslovima koji minimizuju mogudnost kontaminacije, vrše transfer proizvoda iz pripremnog suda, odnosno suda za prihvat filtriranog proizvoda, u pogodne kontejnere. Prema načinu kretanja kontejnera kroz mašinu, razlikuju se: a) linijske, kod kojih se kontejneri pogodnim transportnim sistemom pomeraju pravolinijski, b) rotacione, kod kojih se kontejneri pomeraju kružno po transportnom mehanizmu ("zvezdi").

MMAAŠŠIINNEE ZZAA PPUUNNJJEENNJJEE BBOOČČIICCAA ((BBOOTTTTLLEESS))

Mašine za punjenje bočica sastoje se od: a) ulaza bočica – ulaz može, ali i ne mora, biti spojen sa izlazom tunela za

sterilizaciju/depirogenizaciju b) stanica za gaziranje – na mašini se mogu nalaziti stanice koje uvode inertni gas,

obično azot, u bočicu pre njenog punjenja rastvorom, tokom procesa punjenja, odnosno koje uvode gas iznad rastvora i stvaraju zaštitni sloj intertnog gasa

c) stanica za punjenje – obično se sastoje od igala koje vrše transfer rastvora u bočicu i podesivog mehanizma za doziranje

d) stanica za postavljanje čepova e) izlaza bočica – izlaz može, ali i ne mora, biti spojen sa slededom mašinom u nizu,

na primer mašinom za fiksiranje čepova aluminijumskom kapicom Kod mašina za punjenje bočica, koriste se sistemi rotacionih klipnih pumpi, sistem doziranja vreme/pritisak i sistem gravitacionog toka sa ili bez kontrole vagama. Bočice se mogu zatvarati različitim tipovima zatvarača. Bočice i zatvarači koji se uvode na mašinu mogu biti oprani i sterilisani/depirogenizovani korišdenjem odgovarajudih mašina. Alternativno, mogu se koristiti prethodno oprane ("ready for sterilization") ili prethodno oprane/sterilisane/depirogenizovane ("ready for use") bočice i čepovi, uz prednosti i mane identične onima navedenim kod mašina za punjenje ampula. Zatvarače za parenteralne proizvode, pre upotrebe, potrebno je obložiti slojem silikona. Obično se koriste ved silikonisani zatvarači. Sterilni zatvarači se ulažu u odgovarajudi uvodni deo mašine i potom pogodnom metodom (najčešde vibracionim košem), orjentišu na način koji omogudava njihovo mehaničko pozicioniranje u grlo flašice. Pošto je zatvarač postavljen na bočicu, vrši se njegovo mehaničko utiskivanje do potpunog zatvaranja bočice.

TTEERRMMAALLNNAA SSTTEERRIILLLLIIZZAACCIIJJAA RRAASSTTVVOORRAA

Terminalna sterilizacija, odnosno sterilizacija po završetku pripreme lekovitog oblika i pakovanja u primarnu ambalažu, predstavlja najbolji metod za osiguravanje sterilnog proizvoda. Nažalost, vedina parenteralnih rastvora nije otporna na visoke temperature koje se postižu tokom termičke sterilizacije. Terminalna sterilizacija ne sme biti pokride za lošu praksu, što je osnovni razlog za uvođenje FDA regulative da se između pripreme aseptičnih i terminalno sterilisanih proizvoda ne sme praviti razlika.

ZZAAHHTTEEVVII PPHH.. EEUURR

Ph. Eur na definiše sterilnost preparata na slededi način: "Sterilnost je odsustvo živih mikroorganizama. Sterilnost proizovoda ne može se garantovati testiranjem; ona se mora osigurati primenom pogodnog validiranog procesa. Esencijalno je efekt izabrane procedure sterilizacije na proizvod (uključujudi i primarni konterjner, odnosnu primarnu ambalažu), bude ispitan kako bi osigurao efektivnost i integritet proizvoda, kao i da procedure budu validirane pre nego što se primene u praksi." Ph. Eur zahteva da parenteralni proizvodi budu sterilisani jednom od slededih metoda: a) sterilizacija zasidenom vodenom parom


9

b) sterilizacija suvom toplotom c) sterilizacija zračenjem d) sterilizacija gasom e) sterilizacija mikrobiološkom filtracijom f) aseptična priprema Eur.Ph. zahteva validaciju efikasnosti ciklusa sterilizacije upotrebom bioloških indikatora.

KKIINNEETTIIČČKKAA SSTTEERRIILLIIZZAACCIIJJAA MMEEDDIIJJUUMMAA

Logaritamska brzina umiranja mikroorganizama prikazuje se jednačinom:

dNkN

dt (1)

gde je: N – koncentracija viabilnih delija, k –konstanta specifične brzine termičke smrti mikroorganizama, t – vreme. Iz prethodne jednačine sledi:

lnN kt C .

Ako je u početnom trenutku 0 0

0,t N N , iz prethodne jednačine sledi

0

lnN

ktN

. (2)

Iz jednačine (2) sledi:

0

ktN N e . (3)

Apsolutna vrednost veličine k je mera termičke otpornosti mikroorganizma. Što je vrednost k manja, mikroorganizam je otporniji. Na kinetiku sterilizacije medijuma mogu se primeniti koncepti hemijske kinetike. Zavisnost specifične brzine termičke smrti k od temperature sledi iz Arnijusove jednačine, tj.:

E

RTk Ae

, (4)

A – frekvencija odumiranja

E - energija aktivacije T – apsolutna temperature.

Zbog nemogudnosti postizanja apsolutne sterilnosti, kao i nepoznavanja početnih koncentracija mikrobnih kontaminanata, uvode se kriterijumi sterilnosti:

1. Šaržna sterilzacija Pri šaržnoj sterilizaciji medijum se unosi u sterilizator, autoklav ili posebno projektovan uređaj. Termički tretman se vrši in situ (IS). Medijum se zagreva do određene temperature sterilizacije pri definisanom pritisku. Kako se temperatura medijuma menja u toku grejanja i hlađenja, konstanta k se takođe menja. Zbog toga se kriterijum sterilizacije definiše za ceo ciklus koji ima fazu grejanja, fazu u kojoj je tempreatura stalna i fazu hlađenja. Za definisanje kriterijuma sterilizacije KU koriste se izrazi (1) i (4) iz kojih sledi

Ktot 0

0

lnE

RTtNA e dt

N

(5)

Pri šaržnoj sterilizaciji je: KU = KG + KT=const + KH, (6) kao i

t = t1 + t2 + t3 (7)

pri čemu je

Kpri grejanju

10

01

lnE

RT

tNA e dt

N

(8)


10

Kpri konst. T 2

1

02

lnE

RT

tNA e dt

N

(9)

Kpri hlađenju 3

2

0

lnE

RT

tNA e dt

N

. (10)

Za oderđivanje kriterijuma sterilizacije treba odrediti zavisnost temperature T od vremena t. Zavisnost T = f(t) uslovljena je nizom faktora kao što su gustina i vikozitet medijuma, način zagrevanja/hlađenja, veličina grejne/rashladne površine. Ako je: T- temperatura medijuma u bilo kom trenutku (

oK), T0 – početna

temperatura medijuma (oK), t – vreme (min), Hp – entalpija pare u odnosu na medijum (kcal/kg), m - maseni

protok pare (kg/min), M – masa medijuma (kg), Cp – toplotni kapacitet medijuma (kcal/kgoC), K – ukupni

koeficijent prenosa toplote (kcal/m2min

oK), Ti - temperatura izvora (

oK), q – brzina prenosa toplote (kcal/min),

Cp,hl – toplotni kapacitet rashladnog sredstva (kcal/kgoC), m

hl- maseni protok rashladnog sredstva

(kg/min), Thl – temperatura rashladnog sredstva (oK).

U slededoj tabeli data je zavisnost T = f(t) za različite uslove.

Tabela 1: Temperaturni profil šaržne sterilizacije.

Način grejanja ili hlađenja Temperaturno-vremenski profil Konstante

Direktno grejanje parom 01

(1 )

tT T

t

0

H mp

MC Tp , m

M

Indirektno grejanje 1 tT T ei

KA

MCp ,

T To i

Ti

Električno grejanje 01T T t

0

q

MC Tp

Hlađenje spiralom 1 tT T ehl

, ,

1

KAm C m Chl p hl hl p hl

eMCp

, 0T T

hl

Thl

Zamenjujudi izraze iz prethodne tabele u izraze (8) i (10) nalazi se doprinos grejanja i hlađenja sterilizacije. Tada se iz relacije (9) nalazi vreme potrebno za održavanje konstantne temperature do postizanja unapred zadatog kriterijuma sterilnosti.

2. Kontinualna sterilizacija Ostvaruje se na više načina:

- indirektnim grejanjem u cevnim ili pločastim razmenjivačima toplote,

- direktnim ubacivanjem pare. Ovakav vid sterilizacije ima prednosti u odnosu na šaržnu jer je kod njega:

- lakša kontrola procesa,

- manja potrošnja pare,

- krade vreme sterilizacije. Najvažnija prednost ovog vida sterilizacije je što se medijum kratko vreme izlaže visokoj tempreaturi. Jer, dugo zagrevanje medijuma dovodi do njegove degradacije i više mu šteti nego što doprinosi sterilizaciji. Zato je kod ovog tipa sterilizacije važno dobro odrediti vreme zadržavanja fluida i tempreaturu u zoni sterilizacije. Mada ovaj vid sterilizacije zahteva vede investicione troškove, kontinualna sterilizacija je u prednosti u odnosu na šaržnu.


11

MMAAŠŠIINNEE ZZAA SSTTEERRIILLIIZZAACCIIJJUU II DDEEPPIIRROOGGEENNIIZZAACCIIJJUU

Mašine za sterilizaciju i depirogenizaciju kontejnera se mogu grubo podeliti na: a) sušnice, odnosno mašine bez pokretne trake b) tunele, gde se proces odvija kontinuirano (slika 11).

Slika 11: Mašina sterilizaciju.

principi proizvodnje sterilnih parenteralnih

Documents