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“Ricerca farmacologica e traslazione nella pratica
clinica sanitaria”
Cristiano Chiamulera
NeuroPsiLab (Laboratorio di NeuroPsicofarmacologia)
Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona
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dichiarazione di interesse
• Responsabile NeuroPsi Lab, gruppo di ricerca in
neuropsicofarmacologia.
• Attività di ricerca: malattie neuropsichiatriche, sostanze
psicoattive, d’abuso, potenziamento, doping.
• Ricerca in modelli preclinici.
• Membro di organismi tecnico-scientifici per il benessere-cura
dell’animale, e per la sperimentazione nel volontario sano.
• Contributi specifici nella modellistica sperimentale e in
neuroetica della ricerca (come docente, relatore, autore, ruoli
direttivi in soc. scientifiche internazionali).
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Ambito di attività
•Ricerca di base in ambito
psicofarmacologico con approcci ad alta
validità, per una efficace traslazione verso la
ricerca laboratoriale e clinica nell’uomo
Modelli comportamentali nel roditore: behavioural neuroscience & psychopharmacology
Correlati molecolari e cellulari: neurobiology & neuropharmacology
Modelli di laboratorio in volontari: human neuroscience
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La tematica:
il nostro paradigma concettuale
• Allostasi e Neuroadattamento come meccanismi alla
base dei disturbi psico-comportamentali
• Capire questi meccanismi ed i fenomeni correlati
• Proporre strategie di intervento
§ L’adattamento è la proprietà che permette ai sistemi biologici di adattarsi all’ambiente (in senso ampio): insieme d’eventi che nel corso di tutta la vita permette lo sviluppo e il mantenimento quando esposti a condizioni mutevoli.
§ Esistono meccanismi molecolari delle risposte adattative che si instaurano a vari livelli.
������§ Particolare interesse è quando l’adattamento è indotto da fattori ambientali anormali o patologici, come stress cronico, sostanze.
§ Si raggiunge così dinamicamente un nuovo stato di equilibrio: allostasi
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Nuovi paradigmi di intervento e di ricerca
nelle dipendenze
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I topics:
idee & ipotesi
Dipendenza da nicotina:
la droga ‘perfetta’
Neuroscienze del Tabagismo:
il neuroadattamento che ci circonda
Ketamina e derivati:
Anestetico? Antidepressivo? Sballo da rave? Esperienza di ‘coma profondo con biglietto di ritorno’?
Potenziamento della performance:
oltre il doping
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Progetti di ricerca:
• Cancellazione selettiva delle memorie associate alle droghe
• Coll.: Univ Texas, Austin; Comunità Terapeutica Villa Soranzo (VE)
• Modellare il comportamento d’uso ricreazionale/intermittente di ketamina, cocaina
• Neurotossicità e neuroadattamento alla ketamina nei circuiti neuronali del cervello
• Coll.: Chinese Univ Hong Kong, Univ Milano
• Precoce e rapida plasticità di ketamina nei singoli neuroni
• Coll.: Univ Brescia
• Metoxetamina (aka MEX): prima esplorazione su effetti psicoattivi
• CNR Cagliari
• Effetti della nicotina non fumata (aka SNUS) sulla percezione della fatica, sul Decision Making ed altro...
• Coll.: Lab Fisiol & LAP Lab Univ Verona; Univ Udine
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Presupposti
• La necessità odierna della sperimentazione animale per il
progresso della prevenzione e cura
• La necessità urgente di ricerca per riduzione,
perfezionamento e sostituzione dei modelli animali (3R)
• Il dovere e l’obbligo per evitare l’eventuale sofferenza, stress
o danno prolungato.
• La valutazione dei costi della sperimentazione animale vs.
benefici di progresso scientifico, per la salute dell’uomo, degli
altri animali e per l’ambiente.
• L’obbligo di sottoporre la sperimentazione ad
autorizzazione e controllo:
– ponderatezza, significatività, rilevanza scientifica
– rispetto della normativa vigente
– buona pratica di laboratorio e di “animal care”
– diritto all’obiezione
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Legislazione vigente
• Direttiva 1986/609
• D.Lgs. 116/1992
• Direttiva 2010/63 – Consultazione e consenso con associazioni di
pazienti, associazioni protezionistiche e comunità
scientifica a livello europeo
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Temi del dibattito
1. Eticità della sperimentazione animale per la ricerca
scientifica in ambito di prevenzione e cura
2. Validità dei modelli animali
3. Rischio di non traslazione
• Il concetto delle 3R (1959): Replacement, Reduction,
Refinement
– Oggi applicato - ed imposto dalla legge – come
soluzione ‘etica’
– Consultazione e consenso con associazioni di
pazienti, associazioni protezionistiche e comunità
scientifica a livello europeo
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Le 3R come indicate nella Legge
– rilevanza sociale della ricerca
– necessità dell’impiego di animali rispetto a metodi alternativi
1. utilizzo specie dotate del minor grado possibile di sviluppo
neurologico (sostituzione/replacement)
2. rispetto del principio della massima riduzione possibile del
numero di animali impiegati mantenendo la previsione di
risultati affidabili (riduzione/reduction)
3. necessità di perfezionare le procedure ai fini di massimizzare
la tutela del benessere degli animali impiegati
(perfezionamento/refinement).
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Nuffield Council on Bioethics, 2005
Giustificazione bilanciata, basata su:
– Scopo della ricerca
– Tipo di animale
– Procedure di animal care e di valutazione di alternative
– Validità del modello
– Probabilità di significatività e rilevanza del risultato in termini di
predittività e traslazione
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Le evidenze scientifiche a supporto
• Vaccino antivaiolo
• Cura rachitismo
• Trasfusioni
• Insulina
• Anestetici
• Penicillina
• Antipolio
• Trapianto di cuore
• Levo DOPA
• Chemioterapia leucemia
• Risonanza magnetica
• Terapia combinata HIV
• Anticorpi monoclonali leucemie
• Vaccino carcinoma cervice uterina
• Terapia del tabagismo
• Cellule staminali, terapia genica, cocktail mAb Ebola…
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raccomandazioni • La sperimentazione animale ha permesso e continua a permettere
– l’allungamento della prospettiva di vita
– ha aumentato le nostre probabilità di contrastare e migliorare le condizioni
debilitanti e/o letali
– ha generato le conoscenze per migliorare i nostri stili di vita in funzione di
prevenzione dalle malattie
– sta permettendo di curare e prevenire patologie e disturbi ad alto impatto
sociale come infezioni, tumori, disturbi neurologici e psichiatrici,
tossicodipendenza, malattie cardio vascolari
• Le comunità moderne e democratiche, con informazione e consenso basato
sulle evidenze, hanno sviluppato leggi e regolamenti stringenti sulla
sperimentazione animale
• Questo consenso permette di garantire e migliorare il benessere dell’animale da
laboratorio e nel contempo lo sviluppo del progresso biomedico
Promuovere e sviluppare informazione e consapevolezza nella società
sui benefici di una responsabile sperimentazione animale nell’ambito
della legislazione vigente,
e nel contempo
della riduzione e sostituzione con metodi alternativi.
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Validità di un modello
• Mimare la condizione clinica, sintomi e fenomenologia, il
più possibile (face validity)
• Permetterne l’indagine dei meccanismi fisiopatologici alla
base (construct validity)
• Garantire la probabilità di previsione di effetti terapeutici
(predictivity validity)
• Identificatori di biomarcatori e endofenotipi
• Integrazione con il dato clinico
• Validazione con modelli nel volontario sano
• Traslazione ‘alla rovescia’ – di fatto, cross-validation e
reverse engineering
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L’implementazione e l’alternativa
Human modelling
• E’ basato sul tradizionale concetto di sperimentazione per modelli, dove si effettuano test nell’uomo ricreando in laboratorio la condizione oggetto dello studio, con controllo delle variabili e dei parametri.
• Lo scopo è quello di rappresentare, attraverso un modello controllato, la complessità clinica, controllando le variabili e misurandole a livello neurofisiologico, psicologico e comportamentale.
• Gli esperimenti si svolgono con soggetti volontari sani rispettando i criteri etici previsti dalla legge per le sperimentazioni in ambito preclinico.