La triada de la glucosa (HbA1c, GPA y GPP) en el control glucémicointegral del paciente diabético tipoII: Papel de los inhibidores de la

DPP-4

Las células beta y alfa en el páncreasde las personas sanas

Células beta Células alfa• Constituyen alrededor

del 60 % de la masa endocrina del páncreas1

• Constituyen alrededordel 35 % de la masaendocrina del páncreas1

• Producen insulina y amilina2

• Producen glucagón2

• La insulina se secreta en respuesta a unaglucemia alta2

• El glucagón se secretaen respuesta a unaglucemia baja2

1. Cabrera O et al. PNAS. 2006;103:2334–2339.2. Cleaver O et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21–39.

La insulina y el glucagón regulan la homeostasis normal de la glucosa

Glucosa en sangre

Producción de glucosa

Absorción de glucosa

Glucagón(célula alfa)

Insulina(célula beta)

Páncreas

Hígado

(+)

(–) (+)

(+)

(–)(–)

Músculoy tejido adiposo

Porte D Jr et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.

1 4n = 11.Adaptado de Woerle HJ et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E716–E725.

En las personas sanas, la insulina aumenta y el glucagón disminuye en respuesta a la

comida

Minutos después de comer

–60 0 60 120 180 240 300 360

72

180

126

mg/

dl (

-)

Glucosa

400

200

0

pM(

-)

Insulina105

75

45

ng/l( -)

Glucagón

Glucagón(célula alfa)

La fisiopatología de la diabetes de tipo 2 abarcala disfunción de las células de los islotes y la

resistencia a la insulina

Producción de glucosa

Insulina(célula beta)

Páncreas

Absorción de glucosa

HígadoHiperglucemia

Músculo y tejido adiposo

Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA. ClinTher. 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ. Science. 2005;307:380–384.Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.

La primera fase de la respuesta de la insulina a la glucosa IV desaparece en la diabetes de tipo 2

Normal

0

20

40

60

80

100

120

–30 0 30 60 90 120Tiempo (min)

Insu

linem

ia(µ

U/m

l)

Diabetes de tipo 2

0

20

40

60

80

100

120

–30 0 30 60 90 120

Tiempo (min)

Insu

linem

ia(µ

U/m

l)

n = 9 normales; n = 9 diabéticos de tipo 2Adaptado de Pfeifer MA et al. Am J Med. 1981;70:579–588.

La función de las células beta es anormal en la diabetes de tipo 2

Insu

lina

(pm

ol/l)

Comidamixta

Sujetos normalesDiabetes de tipo 2

Tiempo (min)

**

500

400

300

200

100

00 60 120 180

*p<0,05 entre grupos.

La relación proinsulina:insulina en ayunas eselevada en los pacientes con diabetes de tipo 2

p<0,365

p<0,001

p<0,001

25

PI a

utén

tica/

IIR (%

)* 20

15

10

5

0TNG

(n = 77)TAG

(n = 46)Diabetes de tipo 2

(n = 46)

TNG=tolerancia normal a la glucosa; TAG=tolerancia alterada a la glucosa.*Se muestran las medias geométricas. PI = proinsulina; IIR = insulina inmunorreactiva.Saad MF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1247–1253.

Bajo contenido de insulina en la DM2

0

20

40

60

80

100

120

140

Con

teni

do d

e in

sulin

a (µ

U/is

lote

)

Islotes de controlesIslotes de DMT2

p<0,05

Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.

Aumento de la apoptosis de las célulasbeta en la diabetes de tipo 2

Apo

ptos

is (u

nida

des

arbi

trar

ias)

*

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Control Diabetes de tipo 2

*p<0,05. Adaptado de Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.

Descenso células beta, incremento de células alfa

Tiempo

Relación entre la secreción y la acción de la insulina durante la evolución de la DM2

500

400

RA

I glu

cosa

(µU

/ml)

TAG

TNG

TNGTNG

TNG

Sin progresión

Con progresión

300

200

100DMT2

00 1 2 3 4 5

M baja (mg/kg TCME/min)n = 277 indios pima; TNG = tolerancia normal a la glucosa; TAG = tolerancia alterada a la glucosa; DMT2 = diabetes mellitus de tipo 2; TCME = tamaño corporal metabólico estimado.Alteración de la función de las células beta, medida por la respuesta aguda de la insulina a la glucosa (RAI glucosa) en relación a los cambios de la sensibilidad a la insulina, determinada mediante la técnica del pinzamiento a unaconcentración baja de insulina (M baja).Adaptado de Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794.

Implicaciones teóricas para la terapiadurante la pérdida progresiva de cálulas beta en la diabetes tipo 2

100

IGT0

0 10 15–25

Diagnóstico dela diabetes

Regímenesbasados en

insulina

Regímenesbasados en

insulina

Necesidad deinsulina

Fallo de lamonoterapia

Variosfármacos

+/–insulina

Variosfármacos

+/–insulina

Tiempo aproximado (años)

Combinaciónde dos

fármacos

Combinaciónde dos

fármacos

MonoterapiaMonoterapia

80

60

40

20

Func

ión

de la

cél

ula

beta

(%)

La dinámica de la insulina y del glucagón en respuesta a la comida es anormal en la DM2

-60 0 60 120 180 240 Tiempo (min)

360330300270240110

80

14013012011010090

1209060300

Glucosa(mg %)

Insulina(µU/ml)

Glucagón(pg/ml)

Comida

Diabetes de tipo 2

Sujetos normales

Respuesta de la insulinaretrasada/reducida

Glucagón no inhibido

Sujetos normales, n = 11; diabetes de tipo 2, n=12.Adaptado de Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

La ausencia de inhibición del glucagón produce hiperglucemia posprandial en la diabetes de tipo 2

*Glucagón no inhibidoGlucagón inhibido

72

108

144

180

216

Glu

cem

ia(m

g/dl

)

–60 0 60 120 180 240 300 360Tiempo (min)

*p<0,001; n = 9 (7 varones, 2 mujeres).Reproducido de Shah P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4053–4059.

La glucagonemia en ayunas y posprandial eselevada en los pacientes con tolerancia alterada a la

glucosa o con diabetes de tipo 2

En ayunas Posprandial

p<0,001 p<0,001

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG TAG Diabetes detipo 2

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG TAG Diabetes detipo 2

Glu

cago

nem

iapo

spra

ndia

la

los

240

min

(pm

ol/l)

Glu

cago

nem

iaen

ayu

nas

(pm

ol/l)

TNG = tolerancia normal a la glucosa, n = 33; TAG = tolerancia alterada a la glucosa, n = 15; DMT2 = diabetes mellitus de tipo, n=54.Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

Type 2 Diabetes is a Multi-Hormonal Disease

• Pancreatic hormones– Insulin (b-cell)– Glucagon (a-cell)– Amylin (b-cell)

• Intestinal Hormones (Incretins) – GLP-1 (L-cells)– GIP (K-cells)

Reduced Incretin Effect in Type 2 Diabetic patients

Reciprocal Response of Insulin and Glucagon in Postprandial Period in Persons Without Diabetes

30 MM

α-Cells

–60 0 60 120 180 240Time (min)

CHO meal

mg/

dL Glucose12010080

µU/m

L Insulin120

80

40

0

90

Glucagon

pg/m

L 120110100

CHO = carbohydrate

Unger RH. N Engl J Med. 1971;285:443-449.

β-Cells

Pancreatic islet

Islet boundary

Photomicrograph courtesy of Michael Sarras, PhD, Rosalind Franklin University of Medicine and Science.

Inappropriate Insulin and Glucagon Responses to Glucose in Individuals With IGT

NGTIGT

NGTIGT

Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992;326:22-29.

20

25

30

35

40

45

–60 0 60 120 180 240 300Time (min)

Glu

cago

n(p

mol

/L)

0

100

200

300

400

500

–60 0 60 120 180 240 300

Insu

lin (p

mol

/L)

Insulin Glucagon

Inappropriate Insulin and Glucagon Responses to Glucose in Patients With T2DM

Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

80

100

120

140

160

–60 0 60 120 180 240Time (min)

Glu

cago

n(p

g/m

L)

0

50

100

150

–60 0 60 120 180 240

Insu

lin (µ

U/m

L)

NGTT2DM

NGTT2DM

Insulin Glucagon

El eje de las incretinas: Potencial papel

terapéutico

Incretinas

• Incretinas–Hormonas insulinotrópicas,

procedentes de la mucosa intestinal

–Liberadas en respuesta a la ingesta; estimulan la secreción de insulina

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659.

Explicación fisiológica de la respuesta a las incretinas

Tras carga oral de glucosa

Insu

lina

plas

mát

ica

Tras carga iv de glucosa

Incretinas• GLP-1 • GIP• ? Otrasincretinas

Tiempo

IV=intravenosoAdaptado de Vilsbøll T, Holst JJ Diabetologia 2004;47:357–366; Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659.

Características del GLP-1

• Potencia la secreción de insulina por parte de la célulabeta pancreática, de forma dependiente de la glucosa

• Promueve la formación de células beta• Inhibe la apoptosis de las células beta• Inhibe

– Secreción de glucagón– Motilidad y secreción gastrointestinal– Apetito e ingesta

Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Vilsbøll T, Holst JJ et al Diabetologia 2004;47:357–366.

Regulación y acciones del GLP-1

Retraso del vaciadogástrico

Glucagon (célula alfa)

producción hepáticade glucosa

Músculo esquelético

Captación de Glucosa

SNC

Ingesta alimenticia/peso corporal

Islote pancreático

GLP-1 producido por células L en el intestino delgado distal

Tracto GIBolo alimenticio

Inervaciónneural

GLP-1 Insulina (célula beta)

GI=gastrointestinal; SNC=sistema nervioso central

GLP-1: Efectos potenciales sobre lascélulas beta

GLP-1(producido

por lascélulas L

del intestinodelgadodistal)

Mejoras funcionales en la célula beta

¿Mejoras a largo plazodel control glucémico?

Célula beta

Aumento de la síntesis de insulina

Neogénesis de células Beta? enhumanos

Efecto dependiente de glucosa: no seestimula la secreción de insulinacuando se induce hipoglucemia

Resumen• La célula beta en la diabetes tipo 2: un

importante objetivo terapéutico

• El eje de las incretinas: potencial papelterapéutico

• Inhibición de la DPP-4 y GLP-1 comoestrategias terapéuticas

GLP-1=péptido similar al glucagón 1; DPP-4=dipeptidil peptidasa IV

Adaptado de UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Vilsbøll T, Holst JJ Diabetologia 2004;47:357–366.

Inactivación del GLP-1

DPP-4 seccionalos aminoácidos N-terminal

GLP-1InactivoGLP-1

Adaptado de Ahrén B Curr Diabetes Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957;Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

GLP-1 release following meal:comparison of control, T2DM & IGT

Potencial del tratamiento basado en GLP-1 para preservar el islote pancreático y revertir la historia natural de la diabetes

tipo 2

100

0

Func

ión

de la

cél

ula

beta

(%)

0 10 15–25

?Terapias dirigidas al GLP-1

Diagnóstico de la diabetes

Tiempo aproximado (años)

80

60

40

20

Adaptado de UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50 (suppl1):S160–S163; Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145(6):2653–2659.

Administración de GLP-1 e inhibición de la DPP-4 como

estrategias terapéuticas

GLP-1 Action Is Preserved in Type 2 Diabetes

NGT (n=9) Type 2 diabetes (n=9)

Insu

lin (n

mol

lite

r–1

min

)

0

10

20

30

40

50

60

7.4

51.4

7.5

38.2

GLP-1 infusion (low rate)*GLP-1 infusion (high rate)**

p=0.085 vs NGT

p=0.145 vs NGT

*Low rate=0.4 pmol kg–1 min–1.**High rate=1.2 pmol kg–1 min–1.NGT=normal glucose tolerance.Nauck MA et al. J Clin Invest. 1993;91:301–307.

Mejora rápida y marcada en el control glucémico tras la infusión de GLP-1

Diseño: 20 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controladatratados con una infusión subcutánea de suero salino (n=10) o GLP-1 (n=10) durante 6 semanas

HbA1c20

15

10

5

0

0 2 4 6 8

Horas

Glu

cosa

plas

mát

ica

(mm

ol/L

)

Infusión de suero salino

Infusión de GLP-1

Perfil glucémico de 8 horas

Semana 0

Semana 6

Semana 0Semana 6

7

7.5

8

8.5

9

9.5

8.9

9.29.1

7.9

Salino GLP-1

%

p=0.4p=0.003

20

15

10

5

0

14%Semana 0

Semana 6

Adaptado de Zander M et al Lancet 2002;359:824–830.

GLP-1 Improves Multiple Aspects of Beta-Cell Function and Turnover

Functional improvements in beta cell• Stimulates glucose-dependent insulin release*• Enhances insulin biosynthesis and stimulates

insulin gene transcription**• Improves beta-cell responsiveness to glucose**

– By increasing expression of mRNA for glucose transporter-2 and glucokinase

GLP-1

Pancreatic beta cells

Effects on beta-cell turnover• Promotes beta-cell proliferation***• Decreases beta-cell apoptosis**,***

*Studies in patients with type 2 diabetes.**In vitro studies.

***In vitro and ex vivo studies in rodent models.Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.

Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)

Active siteAlpha/beta-hydrolase

domain

Beta-propeller

domain

• DPP-4 is a serine protease of the prolyl oligopeptidase enzyme family that exists in 2 forms– Membrane-bound– Soluble

Evans DM. I Drugs. 2002;5:577–585; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100;Adapted from Rasmussen HB et al. Nat Struct Biol. 2003;10:19–25.

Inhibition of DPP-4 Increases Levels ofIntact Biologically Active GLP-1

IntestinalGLP-1

Release

GLP-1 (9–36)

GLP-1 (7–36)Active

Mixed Meal

DPP-4

DPP-4 Inhibitor

• Acute GLP-1 actions – Augments glucose-induced

insulin secretion– Inhibits glucagon secretion

and hepatic glucose production

– Increases glucose disposal

Longer term GLP-1 actions• Increases insulin biosynthesis• Promotes beta-cell

differentiation

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

DPP-4 Inhibitor Restored Pancreatic Islet Beta Cells in Diabetic Mice

Diabetic mouseDiabetic mouse +

DPP-4 inhibitor Lean control mouse

Green: Insulin-producing beta cellRed: Glucagon-producing alpha cell

Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the American Diabetes Association, Orlando, Florida. June 2004.

18

Met+SitagliptinaMet+Placebo

Cociente proinsulina-insulina

0,05

Varia

ción

de M

MC

con

resp

ecto

al v

alor

bas

al (p

mol

/l/pm

ol/l)

-0.05-0.04-0.03-0.02-0.01

00.010.020.030.04

n=169

n=397

P=0,01

HOMA-β

16

Varia

ción

de M

MC

con

resp

ecto

al v

alor

bas

al (%

±EE

)

0

5

10

15

20

25

n=196

n=418

P<0,001

Estudio de 24 semanas de tratamiento añadido a metformina

Mediciones de la función de las células beta en la semana 24

Basal: cociente proinsulina-insulina (sitagliptina = 0,357 pmol/l/pmol/l, placebo = 0,369 pmol/l/pmol/l), HOMA-β (sitagliptin = 46,4%, placebo = 45,1%)Población de todos los pacientes según el tratamiento recibidoMMC = media de mínimos cuadrados; HOMA-β = homeostasis model assessment-βCharbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:2638–2643.

Add-On Therapy to Metformin StudySitagliptin Improved 24-Hour Glucose Profile vs

Metformin Alone

Treatment difference: –32.8 mg/dL (p<0.001)*

Glu

cose

(mg/

dL)

8:00 Day 1

Metformin ≥1500 mg/day (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/day (n=15)

13:00 19:00 0:00Day 2

7:30

100

120

140

160

180

240

200

220Dose 1

7:30Dose 218:30

Breakfast Lunch Dinner

Period 1 Results

*Least-squares mean difference in weighted mean glucose.Adapted from Brazg RL et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif.

-0,80MET + GPZ

(n=293)-1,00

-0,75

-0,50

0,0

-0,25

-

-

-

-

Diferencias absolutas entre grupos 0,06% IC 95% -0,05, 0,16

-0,74

MET + SAXA(n=293)

7,5MediaBasal HbA1c: 7,5

no inferiorCam

bio

sm

ed

ios

aju

stad

os

de H

bA

1c

(%) ±

DE

: Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.

Evolución comparativa con placebo en el cambio medio de la HbA1c desde la basal

Placebo + MET(n=175)

SAXA 5 mg + MET(n=186)

Semanas

0.2

Basal 12 20 24

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8164 6 8

-

-

-

-

- - - -- - - -

Cam

bio

med

io d

esde

la b

asal

en

HbA

1c (

%)

: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-55

Proporción de pacientes (%) con ≥1 episodio de hipoglucemia a la semana 52

3,0*

MET + SAXA (n=428)

0

20

50

30

-

-

-

Pro

po

ció

nd

e p

aci

en

tes

(%) ±

IC

36,3

MET + GPZ (n=430)

40 -

10 -

-

MET: metforminaSAXA: saxagliptina 5 mgGPZ: glipizida

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.

Cambios medios ajustados del peso corporal: basal a semana 52

-1,1*

MET + SAXA(n=424)

-1,5

0

1,5

Cam

bio

sm

ed

ios

aju

stad

os

del

peso

co

rpo

ral

(kg

) ±

DE 0,5

-

-

- 1,1

MET + GPZ(n=426)

1,0 -

-0,5 -

-1,0 -

MET: metforminaSAXA: saxagliptina 5 mgGPZ: glipizida

*p<0,0001.

: Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.

Eficacia de saxagliptina en adición a metformina (MET)

Cambio de los niveles de GPA y GPP hasta la semana 240,2

0,1

0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

-0,6

-0,7

-0,8

Ensayo de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, multinacional, doble-ciego, controlado con placebo y enpacientes adultos con diabetes tipo 2 que no presentaban un control glucémico adecuado (HbA1c≥7% y ≤10%) con metformina en monoterapia. Dosis de metformina en la inclusión de 1500-2500 mg.HbA1c: basal promedio 8,1%.

+0,13%

-0,69%-0,69%

P<0,0001∆=-0,83%

95% CI=-1,02, -0,63

(n=186)

(n=175)

Metformina + placeboMetformina + Saxagliptina 5 mg

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-55.

Cambios de los niveles de GPA y GPP hasta la semana 24

Eficacia de saxagliptina en adición a sulfonilurea (SU)

0

-5

-10

-15-10,0 mg/dL

P=0,0020

(n=265)

GPA

(n=252)

+1,0 mg/dL10

0

-10

-20

-30

-40

P<0,0001

GPP(2-horas)

(n=202)

+8,0 mg/dL

-34,0 mg/dLGlibenclamida (gliburida) + PlaceboGlibenclamida (gliburida) +Saxagliptina 5 mg

(n=206)

Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009:63:1395-406.

Relación de tasa de incidencia de muerte CV/IM/ictus reportada por el investigador comparada con la relación de tasa de incidencia conjunta

Control mejorSaxagliptina mejor

Los datos representan la estimación puntual e IC95%.El tamaño de la estimación puntual es relativo al número de eventos.

Fase 2/3 conjuntaEstudio de rango de dosis de la Fase 2 (-008)Monoterapia* (-011)Monoterapia* (-038)MOA (-041)+ metformina (-014)+ sulfonilurea (-040)+ tiazolidindionas (-013)Combinación inicial con metformina* (-039) 1

0.45

0.30

0.47

0.11

0.80

0.37

0.28

1.25

0.50

0.24 0.83

0.01 11.55

0.07 4.09

0.003 1.36

0.02 31.02

0.12 1.30

0.07 0.95

0.25 9.90

0.18 1.52

Índice de Saxagliptina frente al control

10

-

0.1

-

0.01

-

0.001

-

Frederich R, Alexander J, Fiedorek F, et al. Postgraduate Medicine. 2010;122:16-27.

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