importancia y funciÓn del glucÓgeno · •glucogeno lisis glucagÓn adrenalina insulina fuente...
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TEMA 17. Metabolismo del glucógeno.
Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno: glucógeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosíntesis del glucógeno: glucógeno sintasa, enzima ramificante. Regulación hormonal y alostérica. Regulación diferencial en tejido muscular y hepático. Control coordinado de la síntesis y degradación del glucógeno. Algunos transtornos del metabolismo glucídico.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento de Biología Molecular
M. Dolores Delgado
TEMA 172
IMPORTANCIA Y FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO
• Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable
• El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucógeno. Se moviliza cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas (reserva energética 12 - 24 h)
• Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras.
• Lugares principales de almacenamiento: hígado y músculo esquelético
• Funciones diferentes: regular el nivel de Glucosa en sangre (hígado) y suministrar glucosa para la actividad muscular vigorosa (músculo)
• Existen defectos enzimáticos congénitos que alteran el metabolismo del glucógeno: enfermedades de almacenamiento del glucógeno
TEMA 173
Gránulos de glucógeno
EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL HÍGADO VARÍA A LO LARGO DEL DÍA
TEMA 174
FUNCIONES DEL GLUCÓGENO EN HÍGADO Y MÚSCULO
ATPCO2
Glucosa-6-P
Glucosa-1-P
GLUCÓGENO
GLUCOLISIS
Lactato
MÚSCULO
Glucosa en sangre
Gluconeogénesis
Glucosa-6-P Glucosa-6-fosfatasa
Glucosa-1-P
GLUCÓGENO
HIGADO
Glucosa
TEMA 175
Mantenimiento de la concentración de glucosa en sangre
Utilizado como combustible para cualquier tejido: el hígado contiene glucosa-6-fosfatasa que desfosforila la Glu y permite que salga a sangre.
Aprox. 10% del peso del hígado. Sólo duran 12-24 h durante el ayuno
El glucagón y la adrenalina estimulan la glucogenolisis.
La insulina estimula la síntesis
Combustible de reserva para la contracción muscular
Ninguna, el músculo carece de glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P no puede abandonarlo.
Aprox. 1-2% del peso del músculo (pero tenemos mucha más masa muscular, por lo que hay el doble de glucógeno que en el hígado)
La adrenalina estimula la glucogenolisis
La insulina estimula la síntesis
GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR
Función principal
Otras Funciones
Depósitos
Control hormonal
COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
TEMA 176
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO
Glucosa
Glucosa
Glucosa-6-P
Glucosa-1-P
GLUCÓGENO
UDP-Glucosa
UTP
Glucógeno fosforilasa
+Enzima
desramificante
Pi
Fosfoglucomutasa
Glucosa-6-fosfatasa Hexoquinasa
ATPPi
Glucógeno sintasa
+Enzima
ramificante
UDP-glucosa pirofosforilasa
Glucolisis, otras vías
OJO, solo en hígado
Glucoquinasa
hígado
músculo
Glucogenolisis Glucogenogénesis
TEMA 177
Estructura del Glucógeno
(α 1 6)
(α 1 4)
TEMA 178
HIDROLISIS Y FOSFOROLISIS
H2O
OH HO
+
HIDROLISIS: Digestión de polisacáridos y disacáridos
FOSFOROLISIS: Movilización del glucógeno intracelular
O HO
+Pi
P
TEMA 179
GLUCOGENOLISIS
Enlace (α 1 6)
Glucógeno
PiGlucógeno fosforilasa
Glucosa-1-P
Enzima desramificador
2. ACTIVIDAD TRANSFERASA
Enzima desramificador
3. ACTIVIDAD DESRAMIFICANTE
1. FOSFOROLISIS
Glucosa-6-P
4. fosfogluco mutasa
Polímero (α1 4) sin ramificaciones, sustrato para la acción posterior de la fosforilasa
“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006.
TEMA 1710
Generalidades:•Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles•Las primeras reacciones de la ruta metabólica suelen estar reguladas• Las isoenzimas específicas de tejido permiten regulación diferencial en los distintos órganos•Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta •Muchas rutas tienen regulación por retroalimentación (inhibición por producto final)•La regulación hormonal integra las rutas en los distintos tejidos•Las hormonas regulan el metabolismo por
• cambios en el estado de fosforilación de las enzimas • o cambios en la regulación genética (inducción o represión génica)
Objetivos:•Que la velocidad de la vía esté adaptada a las necesidades de la célula•Que las vías de síntesis y degradación no estén activas a la vez
Mecanismos:•Enzimas alostéricos (segundos o menos)•Regulación hormonal (segundos a minutos)•Regulación genética (horas)
REGULACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS
TEMA 1711
GLUCÓGENO FOSFORILASA
Ser-14
Ser-14
"Biochemistry" 2nd ed. Garrett, R.H. and Grisham, C.M. Saunders College Publishing. 1999.
Proteína no fosforilada
Proteína fosforilada
Ser-OH
Ser
ADP
ATP
H2O
Pi
quinasafosfatasa Modificación covalente reversible: fosforilación/desfosforilación
TEMA 1712
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (I)
A) MÚSCULO. Objetivo: producción de ATP vía glucolisis
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
AMP AMP
AMP = ACTIVADOR ALOSTÉRICO
ATP = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
2 AMP2 AMP
Forma b (poco activa)
Forma b activa)
2 ADP
Fosforilasa b quinasa
2 ATP
pp
Forma a (activa)
Forma b (poco activa)
2 Pi
Fosforilasa a fosfatasa
B ) REGULACIÓN HORMONAL
ADRENALINA Cascada de fosforilaciones
Forma a (activa)
TEMA 1713
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (II)
B) HÍGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
IGUAL QUE EN EL MÚSCULO
GLUCAGÓN Cascada de fosforilaciones
B ) REGULACIÓN HORMONAL
Forma a (activa)GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
2 Pi
C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
pp
Forma a (activa)
GLUGLU
pp
Forma b (poco activa)GLUGLU
2 GLU
fosfatasa
pp
Forma a (activa)
Forma b (poco activa)
2 Pi
Fosforilasa a fosfatasa 2 ADP
Fosforilasa b quinasa
2 ATP
TEMA 1714
AC
Glucógeno fosforilasa b
Glucógeno fosforilasa a
PATP
C C PKA
ADRENALINA(músculo e
hígado)
GLUCACÓN(solo en hígado)
C CPKA
Glucógeno sintasa
P
Glucógeno sintasa
ATP
GLUCOGENOGENESIS
GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P
GLUCOGENOLISIS
ATP
fosforilasa quinasa
P
fosforilasa quinasa
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
cAMP ATPPKA
C
C R
R
Adenilato ciclasa
cAMP
1x
10x
100x
1000x
10000x
TEMA 1715
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO
Glucosa
Glucosa
Glucosa-6-P
Glucosa-1-P
GLUCÓGENO
UDP-Glucosa
UTP
Glucógeno fosforilasa
+Enzima
desramificante
Pi
Fosfoglucomutasa
Glucosa-6-fosfatasa Hexoquinasa
ATPPi
Glucógeno sintasa
+Enzima
ramificante
UDP-glucosa pirofosforilasa
Glucolisis, otras vías
OJO, solo en hígado
Glucoquinasa
hígado
músculo
Glucogenolisis Glucogenogénesis
TEMA 1716
Biosíntesis del glucógeno
Glucosa-6-P
UDP-Glucosa
UDP-Glucosa-pirofosforilasa
Glucosa-1-P
fosfoglucomutasa
UTP
PPi2Pipirofosfatasa
1. INICIACIÓN
UDP
(Glucosa)n
(Glucosa)n+1
Glucógeno sintasa
2. ELONGACIÓN
Enzima ramificante(glucosiltransferasa)
GLUCÓGENO
3. RAMIFICACIÓN
Glucosa (dieta)
GluconeogénesisHK, GK
ΔGº’= -25kJ/mol
TEMA 1717
Glucógeno sintasa
UDP-glucosa
Glucógeno sintasa
a
Glucógeno (n+1)
Glucógeno (n)
“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006.
TEMA 1718
Enzima ramificante
Enzima ramificante
7 resíduos de Glu
“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006.
TEMA 1719
AC
ATPcAMPPKA
C
C R
R
C C
ATP
fosforilasa quinasa
P
Glucógeno fosforilasa b
Glucógeno fosforilasa a
PATP
GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P
PKA
ADRENALINA(músculo e
hígado)
C CPKA
Glucógeno sintasa
P
Glucógeno sintasa
ATP
GLUCACÓN(solo en hígado)
Adenilato ciclasa
GLUCOGENOGENESIS
GLUCOGENOLISIS
fosforilasa quinasa
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
cAMP
TEMA 1720
ALGUNOS EFECTOS DE LA INSULINA
1. Estimulación por insulina de la captación de glucosa (músculo, adipocitos)
GLUT4
2. Insulina activa la glucógeno sintasa
via PKB---GSK3, ver temas 29 y 30
“Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006.
TEMA 1721
INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico
GLUCOSAGLUCAGÓNMovilización de combustibles en respuesta a baja [GLU] en sangre
ADRENALINAMovilización de combustibles en respuesta a estrés o emergencia
INSULINAAnabolizante en respuesta a alta [GLU] en sangre
EFECTOS:
•Glucogeno lisis
INSULINAADRENALINAGLUCAGÓN
Células pancreáticas α Médula adrenal Células pancreáticas βFUENTE
DIANA Hígado Músculo>Hígado
Músculo, Hígado,adipoc.
•Síntesis de glucógeno
•Fructosa 2,6-BP
•gluconeogénesis
TEMA 1722
TEMA 1723
Principales enfermedades de depósito del glucógeno
Fundamentos de Bioquímica Metabólica
TEMA 1724
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
GALACTOSEMIA
Déficit de Lactasa: Lactosa Glu + Gal
Déficit de enzimas del metabolismo de la galactosa (uridil transferasa, galactoquinasa, UDP-Glucosa epimerasa)
TEMA 1725
FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCFIN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓÓGENOGENO