FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 99, 3, 26-58

Izabela Niedźwiedzka, Krzysztof Tyczyński

Późne dyskinezy

I Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Streszczenie

Artykuł opisuje kliniczny obraz, przebieg, występowanie, powikłania i czynniki ryzyka późnych dyskinez. Przedstawia przegląd ostatnich doniesień w piśmiennictwie dotyczących nowych hipotez powstawania późnych zaburzeń dyskinetycznych i badań nad ich patofi~ologią. Badania nad późnymi dyskinezami u pacjentów ze schizofrenią koncentrują się wokół poszukiwania związków pomiędzy zaburzeniami pozapiramidowymi a wcześniej istniejącymi dyskretnymi objawami neuro­logicznymi, niektórymi wskaźnikami neurofi~ologicznymi i deficytami poznawczymi. Badania nad mechanizmem powstawania późnych dyskinez postulują toksyczne działanie długotrwałej terapii neuroleptycznej na OUN (teoria wolnych rodników, zaburzenia metabolizmu żelaza

w OUN). Późne dyskinezy, przez swój uporczywy i potencjalnie nieodwracalny przebieg w znacz­nym stopniu obniżają jakość życia chorych, wpływają na ich stosunek do leczenia i pogarszają społeczne funkcjonowanie. Żadna z obecnych metod ich leczenia nie przynosi w pełni zadowala­jących efektów, stąd omawiając leczenie póżnych dyskinez podkreśla się działania profilaktyczne. Nadzieję niesie nowa, rozwijająca się grupa atypowych leków przeciwpsychotycznych, które mają nie tylko nie wywoływać zaburzeń pozapiramidowych, ale również w niektórych przypadkach leczyć już istniejące.

Summary

This article presents clinical featnres, course, prevalence, complications and risk factors for tardive dyskinesia (ID). It contains rewiev of last theories and findings concerning pathophysiology of tardive dyskinesia. Research on TD in schizophrenic patients are focused on searching of associa­tions between extrapyramidal syndromes and prior existing sof t neurological sings, some of neurophysiological parameters and cognitive impairment. Research on pathophysiology of TD suggests toxic influence of long-term neuroleptic treatment on human brain (free radical hypo­thesis, impair iron metabolism in CNS). Tardive dyskinesia due to its persisting and potentially unreversible course diminishes patients quality of life, compliance and has an influence on psychosocial functioning. A variety of treatment strategies have been tried with limited success. The lack of consistently reliable therapy of TD shifts a stres s to the profilactic efforts.The introduction into psychopharmacology a new group of atypical antypsychotic agents has raised hopes that problem of TD will disappear, but for now data on atypical neuroleptics are scant.

Późne dyskinezy, mimo że są opisywane w literaturze już od 1957 roku, wciąż pozostają jednym z najcięższych i potencjalnie nieodwracalnym powikłaniem terapii neuroleptycznej. Powstają nowe hipotezy próbujące przybliżyć mecha­nizm ich powstawania, ale i one nie dają ostatecznej odpowiedzi wyjaśniającej patofizjologię dyskinez. Na przestrzeni lat tworzono różne schematy leczenia

PÓŹNE DYSKlNEZY 27

zaburzeń dyskinetycznych - żadne z nich jak dotąd nie dały w pełni zadowa­lających rezultatów. Badania nad nowymi, atypowymi lekami przeciwpsycho­tycznymi niosą pewną nadzieję, że problem dyskinez zniknie za kilka lat, ale czy leki te będą skuteczne u wszystkich pacjentów?

Obraz kliniczny

Późne dyskinezy (Tardive dyskinesia - TD) to nieregularne, mimowolne hiper­kinetyczne ruchy pojawiające się najczęściej jako niepożądany efekt długo­trwałej kuracji neuroleptycznej. Z reguły mają charakter ruchów choreoateto­tycznych, czasami sterotypowych. Może towarzyszyć im komponenta dysto­niczna. Obejmują najczęściej mimowolne ruchy warg, języka, mięśni mimicz­nych twarzy, ruchy żuchwy, policzków, powiek. Klinicznie mogą przejawiać się rytmicznym układaniem ust w ryjek, wydymaniem policzków, cmokaniem, obracaniem i wysuwaniem języka, chrząkaniem, zgrzytaniem zębami, wysuwa­niem żuchwy. Ta najczęściej występująca postać późnych dyskinez nazywana jest zespołem twarzowo-policzkowo-językowo-sutkowym (bucco-lingual-masli­calory syndrom: zespół BLM). Mimowolne ruchy warg określane są też nie­kiedy jako "zespół królika".

Rzadziej obserwuje się TD w postaci częstego mrugania, unoszenia brwi, napadów patrzenia. TD mogą obejmować również inne części ciała: szyję

- przechylanie głowy do tyłu lub na boki, tułów, miednicę - ruch skręcania, kiwanie, oraz kończyny - ruchy pląsawicze, rotacji, zginania. Rzadko spotyka się dyskinezy w obrębie mięśni oddechowych, w tym przepony, krtani, gardła, ale właśnie one są najbardziej niebezpieczne i uciążliwe. Klinicznie cechują się nieregularnym, spłyconym oddechem, zaburzeniami połykania, tikami głoso­wymi. W przebiegu późnych dyskinez opisywano także mioklonie, tiki rucho­we. Pewną odmianą późnych zaburzeń pozapiramidowych są późne dystonie - długotrwałe, ogniskowe skurcze mięśni związane, podobnie jak TD z zabu­rzeniami wywołanym przewlekłym leczeniem neuroleptycznym. Zaburzenia dyskinetyczne obejmują najczęściej mięśnie szyi (96%), twarzy (87%), języka (82%), szczęki (57%), powiek, rzadziej mięśnie kończyn (27-52%) i tułowia (25%). Fenomenologię późnych dyskinez opisują w swoich pracach Welbel i Nurowska (1985), Rzewuska (1997), Jeste i Caligiuri (1993).

Początek późnych dyskinez jest powolny i podstępny. Najczęściej pierw­szym objawem są "robaczkowate" ruchy języka. Dyskinezy pojawiają się

najczęściej po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki dotychczas stosowanego neuroleptyku. Dyskinezy zanikają w czasie snu, nasilają się przy emocjonal­nym pobudzeniu, niepokoju, aktywności ruchowej. Paradoksalnie, obserwuje się niekiedy dowolne, choć rzadko pełne, hamowanie zaburzeń ruchowych przez niektórych pacjentów (Welbel, Nurowska 1985).

Późne dyskinezy po raz pierwszy opisane zostały przez Schoneckera w 1957 roku, pięć lat po wprowadzeniu neuroleptyków do psychofarmakologii. Po raz

28 IZABELA NIEDŹWlEDZKA, KRZYSZTOF TYCZYŃSKI

pierwszy określenia dyskinezy użyli Uhrbrend i Faurbye w 1960 roku. Związek ruchów mimowolnych z długoletnią terapią neuroleptykami został potwier­dzony w początkach lat siedemdziesiątych.

Komplikacje

Konsekwencje pojawienia się TD u pacjentów są z reguły zarówno fizyczne, psychiczne, jak i socjalne. Wśród najczęstszych komplikacji somatycznych wymienić należy problemy ze zgryzem. Oralne dyskinezy mogą poza tym powodować zranienia, uszkodzenia, owrzodzenia i infekcje w obrębie warg, języka, policzków, dziąseł. Innym powikłaniem, szczególnie inwalidyzującym są zaburzenia mowy - stłumiona, niewyraźna mowa, zaburzenia połykania, zaburzenia oddychania tj. nierówny oddech, spłycenie, skrócenie oddechu, odruchowe chrząkanie, prychanie, dyszenie (Jeste, Caligiuri 1993). Opisywane też bywają tak poważne zaburzenia, jak: częste wymioty, uporczywe nudności, aerofagia, skurcze spastyczne przepony lub mięśni oddechowych. Pacjenci z późnymi dyskinezami są bardziej podatni na upadki i zranienia związane z zaburzeniami chodu. Mimowolne ruchy mają poza tym poważne konsekwen­cje społeczne. Dają poczucie stygmatyzacji i wstydu, lęk, depresję. Stres zwią­zany z niemożnością kontroli własnych ruchów utrudnia integrację społeczną i rehabilitację (Jeste, Caligiuri 1993).

Epidemiologia

Yassa i Jeste (1992) analizując dane z 76 badań poświęconych rozpowszech­nieniu TD obejmujących grupę 39187 pacjentów ocenili rozpowszechnienie dyskinez na 3 do 62%, średnio szacując je na 24,2%. Na tak dużą rozpiętość danych w piśmiennictwie wpływają nie tylko różne kryteria badawcze rozpo­znawania późnych dyskinez i różne metody ich oceny, ale także znamiennie różne rozpowszechnienie samych dyskinez w poszczególnych grupach pacjen­tów. Na ocenę występowania TD wpływa długość kuracji neuroleptycznej, wiek, płeć, współistnienie neurologicznych i somatycznych schorzeń, a niekiedy także inna towarzysząca farmakoterapia (Egan 1997). Niektórzy autorzy do zaburzeń dyskinetycznych zaliczają także zaburzenia ruchowe związane ze stosowaniem środków dopaminergicznych (głównie lewo-dopy), narkotyków tj. amfetamina, kokaina, środków przeciwhistaminowych, metoklopramidu, leków przeciwdepresyjnych - amoksapiny, leków trójpierścieniowych, selek­tywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

Ocenę rozpowszechnienia późnych dyskinez utrudnia też fakt istnienia spontanicznych dyskinez. Częstość ich występowania szacowana jest na l do 5% i wzrasta wraz z wiekiem (za Muscettola 1993). Fenton i wsp. (1994) stwierdzili spontaniczne dyskinezy oralne u 15% nigdy nieleczonych neurolep-

PÓŹNE DYSKlNEZY 29

tykami pacjentów ze schizofrenią. Interesujący jest także fakt, że późne dys­kinezy rzadziej spotykane są u Azjatów niż u Europejczyków, Murzynów czy Amerykanów (Yassa, Jeste 1992). Nie wydaje się, jednak, że tylko czynnik genetyczny, czy też rasowy ma tu znaczenie. Trudno ocenić jednoznacznie jaki wpływ na tego rodzaju różnice mają inne standardy leczenia, inne neuroleptyki czy stosowane dawki. Generalnie, jeżeli uwzględni się dużą grupę wszystkich chorych leczonych neuroleptykami oraz wszystkie stopnie nasilenia zaburzeń w skali AIMS (Abnormal Involuntary Movements Scale), częstość występowa­nia dyskinez waha się pomiędzy 20-35% (Casey, Hansen 1984, Kane i wsp. 1985, Chouinard 1988, Pourcher 1995, Rzewuska 1997).

Rozpoznawanie

Opiera się na stwierdzeniu przewlekłego utrzymywania się typowych zaburzeń ruchowych i wcześniejszej ekspozycji na neuroleptyki (Welbel Nurowska 1985, Muscettola i wsp. 1993). Stwierdzenie późnych dyskinez bywa niekiedy pro­blematyczne. Późnym dyskinezom mogą towarzyszyć inne objawy neurologicz­ne tj. drżenia mięśniowe, tiki, dystonie, mioklonie, akatyzja. Zauważalne jest szczególnie częste współistnienie późnych dyskinez i parkinsonizmu wywołane­go lekami. Na ocenę późnych dyskinez mogą również wpływać inne czynniki np.: dowolne hamowanie ruchów przez pacjenta, pobudzenie ruchowe, niepo­kój, obecność stresu, który zwykle nasila zaburzenia ruchowe oraz same neuroleptyki, których odstawienie lub zmniejszenie dawki może nasilać dys­kinezy i odwrotnie - zwiększenie dawki neuroleptyku może zmniejszyć zabu­rzenia na kilka dni (Jeste i Caligiuri 1993). Późne dyskinezy należy odróżniać od przemijających zaburzeń dyskinetycznych pojawiających się po odstawieniu lub przy znaczącym zmniejszeniu dawki leku.

Czas oceny zaburzeń ruchowych ma istotne znaczenie, zwłaszcza przy stosowaniu preparatów depot - badanie tuż przed kolejną injekcją może zarejestrować dyskinezy związane ze spadkiem poziomu neuroleptyku we krwi. W odróżnieniu od takich krótkotrwałych zaburzeń ruchowych, TD utrzy­mują się dłużej niż 3 miesiące. Późne dyskinezy wymagają także różnicowania ze spontanicznymi dyskinezami zwłaszcza w psychozach wieku starczego, zaburzeniami ruchowymi w pląsawicy Sydenhama, Huntingtona, chorobie Wilsona, z ruchami choreoatetotycznym związanym z nadużywaniem kokainy, amfetaminy (Welbel, Nurowska 1985).

Odrębne zagadnienie - to problemy dentystyczne i stosowanie innych leków tj. metoklopramidu, amoksapiny, ag oni stów i prekursorów dopaminy, chinidyny. Metoklopramid blokując receptory D2 podobnie jak neuroleptyki, bywa przyczyną TD. Stosowany jest w terapii refluksów żołądkowo-jelito­wych, wymiotów, zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego w przebiegu neuropatii cukrzycowej. Późne dyskinezy mogą pojawić się po długotrwałym, wielomiesięcznym stosowaniu leku, częściej występują u pacjentów z cukrzycą

30 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

niż U chorych bez cukrzycy przyjmujących metoklopramid. Po odstawieniu leku po 6 miesiącach nadal utrzymują się u 71 % pacjentów (Sewell, Jeste 1992). W przeciwieństwie do neuroleptyków, wiedza o tego typu powikłaniach związanych z terapią metoklopramidem jest raczej skąpa.

Zaburzenia ruchowe podobne do późnych dyskinez mogą wystąpić także po nagłym odstawieniu leków dopaminergicznych stosowanych w chorobie Parkinsona (Kuran 1997). Istnieją także doniesienia o pojawianiu się ruchów choreoatetotycznych u osób nadużywających amfetaminy, kokainy oraz w trakcie terapii metadonem u osób uzależnionych od opiatów i kokainy (Bonnet i wsp. 1998). Zaburzeń ruchowych nie stwierdza się u pacjentów otrzymujących opiaty dla łagodzenia bólu, stąd wydaje się, że metadon po­przez zwiększenie wydzielania dopaminy w zwojach podstawy jest jedynie dodatkowym czynnikiem nakładającym się na nadwrażliwość systemu dopa­minergicznego wywołaną wcześniej nadużywaniem kokainy.

W kryteriach badawczych DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 1994) dla późnych dyskinez zaburzenia te definiuje się jako zaburzenia pod postacią ruchów pląsawiczych, choreopodobnych, atetotycz­nych lub rytmicznych, które muszą utrzymywać się przez okres co najmniej miesiąca i być związane z kuracją neuroleptykiem lub jego odstawieniem przed czterema tygodniami albo ośmioma tygodniami, o ile stosowano preparat depot. Neuroleptyk powinien być stosowany przez okres przynajmniej 3 mie­sięcy (dla osób powyżej 59 r.ż. minimalny okres leczenia powinien wynosić co najmniej miesiąc). Dla potwierdzenia TD kryteria DSM IV wymagają wy­kluczenia zaburzeń ruchowych związanych z chorobami neurologicznymi lub wewnętrznymi (choroba Wilsona, pląsawica Huntingtona), a także ze stosowa­niem innych leków mogących wywołać zaburzenia dyskinetyczne -lewodopy, bromokryptyny.

Dla szczegółowego opisu i ilościowej oceny późnych dyskinez skonstruo­wano kilkanaście mniej lub bardziej specyficznych narzędzi i skal. Najpopular­niejsze z nich to wspominana już AlMS, RTDRS (Rockland Tardive Dys­kinesia Rating Scale), SHRS (St. Hans Rating Scale), ESRS (Extapyramidal Symptom Rating Scale). Skala AlMS - "Skala nieprawidłowych ruchów mimowolnych" wchodzi w skład baterii skal ECDEU, zawiera opis objawów do oszacowania i ogólną ocenę kliniczną (CGI). Skala AlMS nie jest specyficz­na dla rozpoznawania późnych dyskinez, nie różnicuje zaburzeń ruchowych spotykanych w pląsawicy Huntingtona, czy też pląsawicy starczej. SHRS ocenia wszystkie objawy parkinsonowskie: hyperkinezy, parkinsonizm, dys­tonie i akatyzję, pozwala oceniać objawy zarówno w ruchu i spoczynku, wykazuje wysoką korelację ze skalą AlMS. Często używaną skalą jest również skala ESRS. Uwzględnia się w niej ocenę parkinsonizmu, dystonii, mimowol­nych ruchów dyskinetycznych oraz ogólną cenę kliniczną poszczególnych grup zaburzeń pozapiramidowych.

Istnieją również inne, rzadziej stosowane metody tj. Smith Scale i Videotape Rating Technique (Barnes 1982).

PÓŹNE DYSKINEZY 31

Patofizjologia

Dopamina

Najstarszą hipotezą powstawania późnych dyskinez jest hipoteza nadwraż­liwości receptorów dopaminergicznych. Sformułowana przez Klawansa w la­tach siedemdziesiątych zakłada, że długotrwała blokada postsynaptycznych receptorów D2 przez leki neuroleptyczne wywołuje po pewnym czasie nad­wrażliwość receptorów w prążkowiu, co w połączeniu z wyzwolonym również przez leki zwiększonym obrotem dopaminy prowadzi do nadmiernej stymulagi dopaminergicznej. Hipoteza ta jednak ma wiele słabych stron i nie wyjaśnia ostatecznie patogenezy TD. Po pierwsze, nadwrażliwość receptorów rozwija się już w pierwszych 2-4 tygodniach leczenia neuroleptykami, TD pojawiają się natomiast po wieloletniej terapii. Po drugie, w badaniach modelowych na zwierzętach nadwrażliwość pojawia się u większości badanych zwierząt, pod­czas gdy u ludzi nadwrażliwość taka spostrzegana jest znacznie rzadziej. Kolejnym argumentem podważającym słuszność koncepcji dopaminergicznej jest fakt, że po odstawieniu neuroleptyków nadwrażliwość ustępuje, TD mogą utrzymywać się natomiast przez długie miesiące i lata. Obecnie rolę nadwraż­liwości dopaminergicznej interpretuje się raczej jako pierwszy patogenetyczny czynnik pojawiający się na drodze rozwoju TD (Egan 1997). Coraz częściej też pojawianie się dyskinez łączone jest z zaburzeniami równowagi pomiędzy transmisją dopaminergiczną pobudzającą a hamującą, receptorami D2 a Dl. Neuroleptyki blokujące receptory D2 i Dl - np. klozapina nie wywołują TD (GerIach i Hansen 1992, Rybakowski 1995).

Acetylachalina

Choć przypuszcza się, że obniżona transmisja cholinergiczna, wtórna do nadaktywności dopaminergicznej ma udział w patogenezie TD, próby poda­wania leków cholinergicznych mających korygować zaburzoną równowagę pomiędzy dwoma układami nie przyniosły pozytywnych rezultatów (Welbel, Nurowska 1985).

Deficyt kwasu y-aminomasłowego (GABA)

Kolejne badania nad patofizjologią TD skoncentrowały się wokół systemu GABA i potencjalnego osłabienia aktywności neuronów GABA-ergicznych (Ryb akowski 1995). W badaniach na zwierzętach, po przewlekłym podawaniu neuroleptyków, stwierdzono zmniejszony obrót GABA i zwiększone wiązanie go w zwojach podstawy. Zmniejszenie obrotu GABA było znacząco mniejsze u zwierząt, u których rozwinęły się późne dyskinezy (za Egan 1997). W prze­prowadzonych na niewielkiej grupie badaniach pośmiertnych stwierdzono obniżoną aktywność dekarboksylazy GABA (enzymu związanego z syntezą

32 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSZTOF TYCZYŃSKI

GABA) W podwzgórzu u pacjentów z TD. Uważa się, że neurony GABA­-ergiczne odgrywają centralną rolę w obszarach podkorowych odpowiedzial­nych za generowanie ruchów mimowolnych (Egan 1997).

Teoria wolnych rodników

Hipoteza ta zakłada, że długotrwała terapia neuroleptyczna może wywierać toksyczny wpływ na mózg, wywoływać pewne procesy degeneracyjne w neuro­nach, prowadzące do zaburzeń ruchowych (ID porównuje się tu z zaburzenia­mi spotykanymi w chorobie Huntingtona). W badaniach na szczurach (Jeste i wsp. 1991) opisano zmiany degeneracyjne w prążkowiu po długotrwałej ekspozycji na neuroleptyki. Przypuszcza się, że neuroleptyki mogą zaburzać funkcje mitochondriów i zakłócać transport w łańcuchu elektronowym hamu­jąc tym samym oksydatywną fosforylację (Burkhardt i wsp. 1993). Powstające w tym procesie wolne rodniki mają działanie uszkadzające. Szczególnie podat­ne na uszkodzenia wydają się neurony zwojów podstawy, substancji czarnej - struktury mózgu zawierające zwiększone ilości żelaza (Goff i wsp. 1995).

Inne hipotezy dopatrują się źródła wolnych rodników w zmienionym metabo­lizmie dopaminy. Dopamina w szeregu reakcji jest metabolizowana przez monoaminooksydazę do kwasu dihydroksyfenylooctowego, a później do kwasu homowanilinowego. Produktem pośrednim tych reakcji jest nadtlenek wodoru - potencjalny utleniacz. Przypuszcza się, że wyzwala on kaskadę wolnych rodników, które reagują z lipidami, białkami i innymi składnikami komórki prowadząc ostatecznie do jej uszkodzenia i dysfunkcji (Cadet i Lohr 1989). Proces ten miałby w szczególnym stopniu dotyczyć zwojów podstawy i odpowiadać za komplikacje neurologiczne, tj. TD, późną dystonię, późną akaty~ę, choreoatetozę. Nadmierny obrót i wzrost metabolizmu dopaminy spotykany w trakcie kuracji neuroleptycznych (Lohr i Caligiuri 1996) potęguje to zjawisko.

Z hipotezą neurotoksyczności wiąże się także stwierdzane w badaniach MRI podwyższenie stężenia żelaza w zwojach podstawy u osób z TD chorych na schizofrenię (Bartzokis 1993). Przypuszcza się, że neuroleptyki mogą zabu­rzać funkcjonowanie bariery krew-mózg i prowadzić do nadmiernego groma­dzenia żelaza w OUN (Campbell 1985). Żelazo z kolei ma być ważnym elementem w neurotoksycznym działaniu wolnych rodników.

Hipotezę powstawania wolnych rodników i ich neurotoksycznego działania potwierdza podwyższony poziom nadtlenków lipidowych w płynie mózgowo­-rdzeniowym u pacjentów z zaburzeniami dyskinetycznymi (Brown i wsp. 1998). Założenia tej hipotezy doprowadziły do prób wykorzystania witami­ny E, która neutralizuje wolne rodniki. Pozytywne działanie witaminy E w le­czeniu TD miało być kolejnym dowodem słuszności tej hipotezy. Pomimo to, ma ona, jak i i inne teorie, pewne braki. Być może pewną rolę w powstawaniu TD odgrywają zaburzenia poziomu lipidów odpowiedzialnych z transport i metabolizm witaminy E notowane u chorych z TD (Brown i wsp. 1998), co czyni ich bardziej podatnymi na uszkodzenia związane z powstawaniem wol-

późNE DYSKINEZY 33

nych rodników. Próby wykorzystania innych antyoksydantów, tj. selegiliny, czy koenzymu Q nie przyniosły efektu. Wydaje się, że działanie witaminy E jest dużo szersze i nie potwierdza w pełni koncepcji wolnych rodników jako potencjalnych sprawców zaburzeń dyskinetycznych. Być może w efekcie tera­peutycznym odgrywają rolę i inne jej właściwości - zmniejszanie nadwrażliwo­ści receptorów D2, czy też zmiana metabolizmu amin katecholowych (Lohr i Caligiuri 1996). Teoria wolnych rodników jako przyczyny TD wyjaśnia też w pewnym stopniu inne czynniki ryzyka, tj. podeszły wiek, palenie czy nad­używanie alkoholu, co związane jest z większą produkcją wolnych rodników i uszkodzeniem komórki nerwowej.

Dysregulacja prążkowia

Badania zwojów podstawy sugerują, że przyczyną późnych dyskinez jest zwięk­szona aktywacja szlaków nigrostriatalnych zależnych od Dl (za Egan 1997). Jest ona wtórna w stosunku do związanej z neuroleptykami blokady D2. Zwiększona aktywacja Dl prowadzi do zwiększenia hamowania w szlakach GABA w substancji czarnej i gałce bladej, co z kolei daje większe pobudzenie w szlakach wzgórzowo-korowych, a w tym i w szlakach ruchowych (Egan 1997). Hipoteza ta nie została w pełni potwierdzona, pewnym dowodem jej słuszności jest działanie klozapiny - przez wiele lat jedynego neuroleptyku nie wywołują­cego późnych dyskinez. Właściwość tę ma zawdzięczać ona równoczesnemu hamowaniu receptorów D2 i Dl (GerIach i Hansen 1992, Rzewuska 1997). Wydaje się jednak, że na patogenezę TD składają się bardziej złożone mecha­nizmy receptorowe Dl i D2, zaburzenia w obszarze innych przekaźników - cholecystokininy, neurotensyny, GABA, a także receptorów opioidowych - mu, kappa i delta (Egan 1997).

Ryzyko

Wiek

Starszy wiek jest najczęściej wymienianym i najbardziej obciążającym czyn­nikiem ryzyka pojawienia się TD (Welbel, Nurowska 1985, Sweet 1995, Cali­giuri 1997, Labbate 1997, Egan 1997). Przed 30 rokiem życia dyskinezy notowane są jedynie w sporadycznych przypadkach (Welbel, Nurowska 1985). U pacjentów powyżej 40 r.ż. 3 razy częściej rozwijają się TD niż u pacjentów młodszych. Roczne występowanie u młodych dorosłych oceniane jest na 4-5%, u pacjentów powyżej 45 r.ż. na 30% (Jeste, Caligiuri 1993). Po 65 r.ż. TD występują u 1/3 chorych (Van Os, Murray 1997) - 5 do 7 razy częściej niż u ludzi młodych. U starszych osób przebieg TD jest bardziej obciążający, rzadziej zdarzają się spontaniczne remisje. Najbardziej nasilone i uporczywe późne dyskinezy spotyka się u pacjentów powyżej 50 r.ż. (za Muscettola 1993).

34 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZ)'ŃSKI

Mechanizm zwiększonej podatności osób starszych na wystąpienie TD nie jest jasny. Wydaje się, że odgrywa tutaj rolę zarówno uszkodzenie prążkowia wywoływane przez neuroleptyki, jak i degeneracja istoty czarnej związana z wiekiem. Pewne znaczenie może mieć również fakt utrzymywania się więk­szego stężenia neuroleptyków w surowicy krwi związanego z osłabionym metabolizmem i zmienioną farmakokinetyką leków. Trudny do oceny jest wpływ innych leków bardzo często stosowanych razem z neuroleptykami w tej grupie chorych. Ocenę utrudnia również fakt, że osoby w podeszłym wieku mogą mieć za sobą wieloletnie leczenie neuroleptykami, a dłuższy czas eks­pozycji na neuroleptyki jest kolejnym czynnikiem zwiększającym ryzyko TD (Sweet i wsp. 1995). Na większą podatność na późne dyskinezy starszych pacjentów wskazuje także fakt częstszego występowania wśród osób starszych dyskinez spontanicznych - 5-7%, podczas gdy u młodych pojawiają się one tylko u 1-3% chorych (Khot iWyatt 1991, Muscettola 1993).

Pleć

Różnice rozpowszechnienia późnych dyskinez u kobiet i u mężczyzn są doku­mentowane w licznych badaniach. Występowanie u kobiet jest częstsze - oce­niane średnio na 26,6%, u mężczyzn natomiast na 21,6% (Yassa i Jeste 1992). Ocenia się też, że nasilenie TD wśród kobiet jest częściej większe. W innych doniesieniach większe rozpowszechnienie TD u kobiet zauważalne jest jedynie w grupie pacjentów powyżej 65 r.ż. (Egan 1997). Wiążą się z tym również inne, istotne różnice. U mężczyzn TD występują najczęściej w wieku 50-70 lat, u kobiet częstość ich występowania stale wzrasta po 70 roku życia (Jeste i Caligiuri 1993). Istotne wydaje się połączenie tu dwóch czynników ryzyka - podeszłego wieku i płci żeńskiej. Prawdopodobnie znaczenie ma też wpływ żeńskich hormonów płciowych. Estrogeny wywierają modulujący wpływ na transmisję dopaminergiczną zarówno w układzie limbicznym, jak i w prąż­kowiu (Rischer 1995). W striatum redukują stężenie dopaminy, modulują wrażliwość receptorów dopaminergicznych wywierając efekt podobny do neuroleptyków. Poza tym obserwowane jest często zjawisko zaostrzeń obja­wów psychotycznych przy spadku poziomu estradiolu - pod koniec cyklu miesięcznego, po porodzie, w menopauzie. Kobiety w starszym wieku po­trzebują większych dawek neuroleptyków niż kobiety w wieku 20-40 lat.

Zaobserwowano, że estrogeny działają korzystnie na wywołane przez neuroleptyki dyskinezy, prawdopodobnie dzięki swoim właściwościom antydo­paminergicznym. Spadek poziomu estrogenów u kobiet w starszym wieku wydaje się być jednym z czynników zwiększających w tej grupie podatność na występowanie TD. U kobiet poza tym częściej notowane są spontaniczne dyskinezy, zwłaszcza wśród starszych kobiet (Casey i Hansen 1984). Inne doniesienia sugerują większą podatność mężczyzn na rozwój TD. Dotyczy to głównie chorych, u których zachorowanie wystąpiło we wczesnym młodzień­czym wieku, a w obrazie psychozy występuje duże nasilenie objawów negatyw-

PÓŹNE DYSKINEZY 35

nych, deficytów poznawczych, deterioracji, ze zmianami anatomicznymmi w badaniach obrazowych ODN (Yassa i Jeste 1992, van Os i wsp. 1997).

Czas ekspozycji na neuro/eptyki

Niewątpliwie czynnikiem w znacznym stopniu determinującym rozpowszech­nienie TD jest okres leczenia neuroleptykami. I tak w badaniach przeprowa­dzonych przez Kane i wsp. (1984, 1988) stwierdzono, że grupie pacjentów otrzymujących neuroleptyki przez rok późne dyskinezy występują u 5%, po 2 latach leczenia u 10%, po 3 latach u 15%, po 4 latach u 19%, a po 6-letniej terapii ich rozpowszechnienie sięga 26% (za Jeste, Caligiur 1993).

Lek

Ważnym czynnikiem jest stosowana dawka leku - im wyższe dawki, tym ryzyko powikłań jest większe (Welbel, Nurowska 1985, Muscettola 1993). Istotną rolę odgrywają również nagłe wahania poziomu leku we krwi - nagłe odstawienie leku może wyzwolić dotychczas maskowane przez neuroleptyk dyskinezy. Zalecana niegdyś metoda ograniczania ekspozycji na neuroleptyki i stosowanie wolnych od leków dni (drug ho/iday) nie przyniosła oczekiwanych rezultatów w zapobieganiu TD. Przeciwnie, stwierdzono, że im więcej przerw w kuracjach neuroleptycznych, tym częstsze występowanie zaburzeń dyskine­tycznych. Van Harten i wsp. (1998) stwierdzają, że liczba przerw w stosowaniu neuroleptyków jest skorelowana z większym rozpowszechnieniem TD. Ryzyko wystąpienia TD u pacjentów, u których były więcej niż dwie przerwy w przyj­mowaniu leków jest trzykrotnie większe niż u pacjentów, gdzie takich przerw było mniej. Poza tym w grupie chorych, u których stwierdzano wiele przerw w stosowaniu leków, nasilenie TD było większe.

Wydaje się, że rozwój TD jest nie tylko związany ze stałą ekspozycją na neuroleptyki, ale gwałtowne wahania poziomu leków mogą wywierać większe uszkadzające działanie na układ pozapiramidowy niż stała terapia niewielkimi dawkami. Van Harten stwierdza, że terapia przerywana jest drugim (po po­deszłym wieku) co do ważności czynnikiem ryzyka rozwoju TD. Terapia przerywana nie może też być zalecana ze względu na inne powikłania - zawsze niesie ze sobą ryzyko nawrotów, zaostrzenia objawów psychotycznych, wystą­pienia epizodów dysforycznych, a w rezultacie dekompensacji i często ponow­nej hospitalizacji.

D chorych leczonych neuroleptykami w formie depot ryzyko występowania TD jest oceniane różnie. We wcześniejszych doniesieniach notowano częstsze TD w grupie chorych otrzymujących neuroleptyki depot (Gibson 1978, Toen­niessen 1985). W ostatnich publikacjach (Egan 1997) neguje się wpływ formy leku na występowanie TD. Być może większe ryzyko TD związane jest ze szczególnymi cechami chorych, którym zleca się preparaty depot - często są to pacjenci, którzy wcześniej wielokrotnie odstawiali leki.

36 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

Pewne znaczenie dla rozwoju TD mogą mieć również same właściwości neuroleptyku. W przypadku leków o dużym potencjale neuroleptycznym, silnie wiążących receptory D2 w prążkowiu (np. haloperidol, perfenazyna, trifluo­perazyna czy też flufenazyna) prawdopodobieństwo powikłań dyskinetycznych jest większe, niż w przypadku leków wykazujących słabsze powinowactwo do receptorów D2 (klozapina, olanzapina). Z kolei przy leczeniu neuroleptykami, które wykazują większe powinowactwo do receptorów D 1 (tiorydazyna, klo­pentiksol) bądź selektywnie wiążącymi receptory D2 (sulpiryd), ryzyko TD jest mniejsze (Welbel i Nurowska 1985, Rzewuska 1997).

Leczenie skojarzone

Nie ma dowodów, by przewlekle stosowane leki antycholinergiczne zwiększały ryzyko wystąpienia TD. Zaobserwowano jednak, że stosowanie tych leków przy występowaniu TD nasila objawy, a ich odstawienie zmniejsza je. Działa­nie antycholinergiczne pogłębia bowiem i tak zaburzoną równowagę pomiędzy układem dopaminergicznym a cholinergicznym, co jest według niektórych hipotez przyczyną powstawania TD. Obserwowane współistnienie TD i prze­wlekłego stosowania leków przeciwparkinsonowskich jest raczej związane ze zwiększaniem przez te leki zaburzeń dyskinetycznych. Z drugiej strony leki antycholinergiczne podawane są po pojawieniu się ostrych dystonii, akatyzji, objawów parkinsonizmu polekowego, a więc w grupie chorych, którzy są bardziej podatni na rozwój niepożądanych objawów pozapiramidowych, w tym też - na rozwój TD (Muscettola i wsp. 1993, Rybakowski 1995, Rzewuska 1997). Nie znaczy to oczywiście, że leki antycholinergiczne można stosować bez ograniczeń. Osłabiają one działanie przeciwpsychotyczne neuro­leptyku, nasilają cholinolityczne działania uboczne, mogą wyzwalać pobudze­nie, niepokój, pogarszają funkcje poznawcze, przyjmowane dłużej mogą pro­wadzić do uzależnienia (Egan 1997).

Wczesne objawy pozapiramidowe (EPS)

Zła tolerancja neuroleptyków na początku leczenia - ostre dystonie, polekowy parkinsonizm, akatyzja korelują z późniejszym większym rozpowszechnieniem TD wśród pacjentów cierpiących na wczesne zaburzenia pozapiramidowe. Sygnalizują zwiększoną podatność na rozwój późnych dyskinez (Kane i wsp. 1992, Muscettola i wsp. 1993).

Objawy neurologiczne

W wielu badaniach, nawet u nigdy nieleczonych neuroleptykami pacjentów ze schizofrenią stwierdzano obecność dyskretnych objawów neurologicznych. Notowano obecność objawów pozapiramidowych - wzmożoną sztywność

mięśni, bradykinezę. Często objawy pozapiramidowe występowały asymetrycz-

PÓŹNE DYSKINEZY 37

nie z przewagą po prawej stronie (Caligiuri i wsp. 1993). Stwierdzane pozapi­ramidowe deficyty neurologiczne korelowały w badaniach z większym nasile­niem objawów negatywnych, gorszą reakcją na leczenie (dłuższe leczenie, słabsze remisje), większą częstością występowania polekowych objawów par­kinsonowskich. Objawy negatywne, jak i większa podatność na rozwój obja­wów parkinsonowskich, a także poprzedzające leczenie występowanie dyskret­nych zaburzeń pozapiramidowych w grupie pacjentów ze schizofrenią nigdy nieleczonych neuroleptykami mogą być konsekwencją stwierdzanej w schizo­frenii zmniejszonej aktywności dopaminergicznej w pewnych obszarach móz­gu. Nie zawsze potwierdzano jednak korelacje tych pierwotnych zaburzeń neurologicznych zaburzeń z większym ryzykiem wystąpienia TD (Chatterjee i wsp. 1995). Stwierdzano natomiast, że spontaniczne zaburzenia pozapirami­dowe wiążą się z gorszym rokowaniem.

Obecność spontanicznych dyskinez u pacjentów ze schizofrenią, poja­wiających się przed rozpoczęciem kuracji neuroleptycznej jest według nie­których autorów (pourcher 1995) dowodem na to, że późne dyskinezy są wynikiem naturalnego przebiegu choroby. Niektórzy badacze zwracają uwagę na fakt, że zaburzenia w postaci spontanicznych dyskinez częściej pojawiają się u pacjentów z dyskretnymi objawami neurologicznymi, zmianami ana­tomicznymi w OUN, większymi deficytami poznawczymi (Pourcher 1995). Według tych koncepcji, TD są wynikiem koincydencji dwóch czynników - toksycznego działania leku i zmian w OUN (Crow i wsp. 1982). Fenton (1994) w swoich badaniach stwierdzał obecność spontanicznych dyskinez u 15% pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii nigdy nieleczonych neuro­leptykami. Jednak nie wszyscy autorzy zgadzają się z tak znacznym rozpo­wszechnieniem spontanicznych dyskinez. Według Chattetjee (1995) sponta­niczne dyskinezy rzadko występują u pacjentów nigdy nieleczonych neuro­leptykami. W grupie młodych chorych nie występują one częściej niż w popu­lacji zdrowej, nie wydają się stanowić istotnego czynnika zwiększającego ryzyko wystąpienia późnych dyskinez.

Objawy negatywne

Związek późnych dyskinez z leczeniem neuroleptykami jest oczywisty, choć ich występowanie łączono także ze związanymi ze scizofrenią zmianami ana­tomicznymi w mózgu. Niewątpliwie pewne cechy przebiegu schizofrenii wy­dają się mieć znaczenie prognostyczne dla rozwoju TD. Pacjenci, u których stwierdza się gorsze przedchorobowe funkcjonowanie, wczesny początek cho­roby, słabą wrażliwość na neuroleptyki i niepełne remisje są grupą bardziej narażoną na występowanie zaburzeń dyskinetycznych (Davis wsp. 1992). Objawy te skorelowane są ze stwierdzanym w tej grupie chorych zmianami neuroanatomicznymi (Hoffman i wsp. 1991). Markerem dla tej grupy pacjen­tów może być obniżona amplituda załamka P300 potencjału wywołanego (Hergerl 1995). Przyczyną tego zjawiska mogą być stwierdzane w badaniach

38 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSZTOF TYCZYŃSKI

post mortem zmiany mikro- i makro anatomiczne w mózgu chorych na schizo­frenię, a zwłaszcza zmiany architektoniki kory, której czynność rejestrują potencjały wywołane. Obniżona amplituda załamka P300 koreluje zarówno z zaburzeniami funkcji poznawczych, jak i ze zwiększonym ryzykiem rozwoju TD (Hegerl 1995).

Istnieją też dowody, że zaburzenia funkcji poznawczych i objawy negatyw­ne są skorelowane z zaburzeniami neuroanatomicznymi i z większym ryzykiem występowania dyskinez (Davis 1992, Waddington 1987). Waddington do czyn­ników zwiększających ryzyko TD zalicza także znaczne nasilenie deterioracji i dezorganizacji myślenia.

Zaburzenia ruchów gałek ocznych

Ponieważ TD zaburzają kontrolę ruchów dowolnych poszukiwano związku pomiędzy nimi a stwierdzanymi w schizofrenii zaburzeniami liniowych ruchów gałek ocznych. Zaburzenia ruchu gałek ocznych są uważane za najważniejszy neuroftzjologiczny marker schizofrenii. Stwierdza się je u 80% chorych (Borkowska 1997). Przyczyną zaburzeń ruchów gałek ocznych są zaburzenia czynności jąder podkorowych (podobnie jak TD), układu siatkowego aktywizu­jącgo, jak również dysfunkcja płatów czołowych. Istnieje związek pomiędzy nasileniem zaburzeń ruchów gałek ocznych a gorszymi wynikami testów neuro­psychologicznych oceniających funkcje płata czołowego. Wiele badań przepro­wadzanych w drugiej połowie lat osiemdziesiątych potwierdzało korelację pomiędzy nasileniem TD a zaburzeniami liniowych ruchów gałek ocznych (Spohn i wsp. 1985, 1988). Nie były one jednak wolne od błędów metodologicz­nych. W badaniach przeprowadzanych przez Rossa i wsp. (1998) nie stwierdzo­no silnego związku pomiędzy TD a zaburzeniami ruchów gałek ocznych.

Wydaje się, że źródłem wcześniej stwierdzanych korelacji pomiędzy ist­nieniem TD a zaburzeniami ruchów gałek ocznych jest sama patofizjologia schizofrenii, a nie wpływ leków. Zarówno TD jak i zaburzenia ruchów gałek ocznych łączą się bowiem z większym nasileniem zaburzeń poznawczych, objawów negatywnych i słabszą odpowiedzią na leczenie (Ross i wsp. 1997). Problem ten wymaga dalszych badań uwzględniających rejestrację ruchów gałek ocznych przed rozpoczęciem leczenia neuroleptycznego, w jego trakcie i w momencie pojawienia się dyskinez.

Rozpoznanie psychiatryczne

Casey i Keepers (1988) oceniają, że chorzy na schizofrenię są grupą chorych mniej podatną na wystąpienie późnych dyskinez w porównaniu z pacjentami leczonymi neuroleptykami z powodu innych zaburzeń. Kane i wsp. (1985) donosił w swoich badaniach, że występowanie TD u pacjentów z rozpo­znaniem zaburzeń schizoafektywnych po sześcioletnim leczeniu neuroleptyka­mi wynosi 26%, a w grupie chorych ze schizofrenią, po takim samym czasie

PÓŹNE DYSKINEZY 39

leczenia, osiąga jedynie 18%. Również inni badacze (Casey 1988) notowali częstsze TD u chorych z zaburzeniami nastroju (wielką depresją, chorobami afektywnymi CHAJ i CHAD). Także występowanie zaburzeń afektywnych u krewnych pierwszego stopnia chorych na schizofrenię jest uważane za czyn­nik ryzyka TD (za Jeste, Caligiuri 1993).

Cukrzyca

Wydaje się, że stanowi ona również czynnik ryzyka dla rozwoju TD, choć nie wszystkie badania to potwierdzają. W badaniach Ganzini i wsp. (1991) wyka­zano, że w grupie pacjentów z cukrzycą zaburzenia dyskinetyczne występują znacznie częściej - zanotowano je u 79% przebadanych pacjentów, podczas gdy u chorych bez cukrzycy stwierdzane były u 53%. Ganzini stwierdziła ponadto wysokie, bo sięgające aż 21 % rozpowszechnienie spontanicznych dyskinez wśród nigdy nieleczonych neuroleptykami pacjentów z cukrzycą. W grupie pacjentów z cukrzycą obserwowano również większe nasilenie w skali AIMS, częściej notowano dyskinezy o umiarkowanym i ciężkim nasi­leniu. Analogiczne wyniki uzyskała Woerner i wsp. (1993) - wśród pacjentów w podeszłym wieku u osób z cukrzycą TD występowały u 54,1 %, u innych pacjentów u 25,6%.

N a większe rozpowszechnienie TD wśród pacjentów z cukrzycą leczonych neuroleptykami może wpływać fakt, że cukrzyca znacznie częściej rozpo­znawana jest wśród pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej wy­stępują TD. Poza tym wielu pacjentów z cukrzycą przyjmuje metoklopramid jako środek łagodzący dysfagię związaną z neuropatią cukrzycową. Pewien udział mogą mieć także obwodowe uszkodzenia nerwów. Bezpośredni wpływ zaburzeń metabolicznych na mózg nie jest jasny. Być może pewien wpływ mogą mieć zmiany mikro - i makronaczyniowe, choć generalnie badania nie potwierdzają większego ryzyka TD u pacjentów miażdżycą, nadciśnieniem, przebytym udarem mózgu (Ganzini 1991). Może występowanie TD jest wyni­kiem zarówno hiperglikemii i zaburzeń metabolicznych z nią związanych, jak i zmian krążeniowych. W badaniach na zwierzętach stwierdzano, że hiper­glikemia podwyższa transmisję dopaminergiczną, powoduje wzrost wrażli­wości postsynaptycznych receptorów D2, zwiększa też ich gęstość (za Ganzini).

Podwyższony poziom ferrytyny

Żelazo w dużych stężeniach występuje w układzie pozapiramidowym, stąd wysunięto hipotezę, że obwodowe wskaźniki zawartości żelaza w organizmie mogą odzwierciedlać zmiany stężenia żelaza w OUN i wiązać się z zaostrze­niami pozapiramidowych zaburzeń ruchowych. Poszukuje się związków po­między rozwojem TD a wskaźnikami związanymi z metabolizmem żelaza - ferrytyną, poziomem żelaza w surowicy, całkowitą zdolnością wiązania

żelaza (Wirshing i wsp. 1998). W ośrodkowym układzie nerwowym żelazo

40 IZABELA NIEDŹWlEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

występuje w dużym stężeniu w substancji czarnej, gałce bladej, jądrach czer­wonych, jądrze zębatym, skorupie i jądrze ogoniastym. W tych też miejscach stwierdza się wysokie stężenie dopaminy i serotoniny. Uważa się, że żelazo jest katalizatorem reakcji związanych z wolnymi rodnikami powstającymi w meta­bolizmie dopaminy i prawdopodobnie odgrywa pośredniczącą rolę w neuro­toksycznym działaniu wolnych rodników, szczególnie w zwojach podstawy (Bartzokis i wsp. 1990). Stężenie żelaza w układzie pozapiramidowym wzrasta wraz z wiekiem (Bartzokis i wsp. 1993). Poziom ferrytyny we krwi również wzrasta z wiekiem osiągając plateau w 30 rż, natomiast w jądrze ogoniastym i skorupie wzrasta stale (Bartzokis i wsp. 1994). Przypuszcza się, że długo­

trwale podawane neuroleptyki zmieniają metabolizm żelaza prowadząc do zwiększonego gromadzenia żelaza w mózgu (Ben-Shachar, Youdim 1987). W badaniach na zwierzętach, którym podawano neuroleptyki, zaobserwowano upośledzenie bariery krew-mózg i zwiększenie transportu żelaza do ośrod­kowego układu nerwowego (Ben-Shachar i wsp. 1994, Demasi i Bechara 1996). Stąd, jedynie przy podawaniu neuroleptyków można mówić o jakichkolwiek korelacjach pomiędzy poziomem żelaza w surowicy i mózgu. W badaniach Wirshing i wsp. (1998) stwierdzono pozytywną korelację pomiędzy poziomem ferrytyny we krwi a nasileniem TD ocenianych w skali AIMS. Zależność ta nie była związana z wiekiem. Wyniki te sugerują, że podwyższony poziom ferry­tryny może być czynnikiem ryzyka TD. Badania te przeprowadzono jednak tylko w grupie mężczyzn. U kobiet ze względu na inny przebieg TD i niższy w stosunku do mężczyzn poziom ferrytyny we krwi zależności te wydają się bardziej złożone. Poza tym, czynnikiem ograniczającym wiarygodność tych badań jest również fakt, że podwyższony poziom ferrytyny towarzyszy również nasilonej miażdżycy, stąd być może w powstawaniu TD mają też udział zmiany krążeniowe w mózgu. I chociaż wydaje się, że żelazo ma udział w powstawaniu TD, jest tylko jednym z czynników wpływających na ich pojawienie się. Zwiększoną akumulację żelaza w mózgu obserwowano w badaniach pośmiert­nych w innych chorobach układu pozapiramidowego -w chorobie Parkinsona i pląsawicy Huntingtona (Sachdev 1993). W badaniach post mortem stwier­dzano również korelację pomiędzy zwiększoną obecnością żelaza w jądrze ogoniastym a nasileniem objawów pozapiramidowych i TD (Campbell i wsp. 1985). Podobne wyniki uzyskiwano w badaniach przy użyciu rezonansu magnetycznego - stwierdzano podwyższony poziom żelaza w zwojach pod­stawy u pacjentów ze schizofrenią i TD, w porównaniu z pacjentami bez TD (Bartzokis i wsp. 1993).

Wpływ kinazy kreatyninowej (CPK)

Wzrost stężenia tego enzymu w surowicy wiązany był z nasileniem TD. Donoszono o gwałtownym wzroście CPK po nagłym odstawieniu neurolep­tyku z towarzyszącym wzrostem nasilenia TD (za Dorevitch 1997). Poziom CPK wzrasta w czasie stresu, w pobudzeniu, przy fizycznym unieruchomieniu,

PÓŹNE DYSKINEZY 41

w przebiegu złośliwego zespołu poneuroleptycznego, katatonii, drgawek, przy uszkodzeniu komórki mięśniowej. Wzrost CPK wraz z nasileniem TD jest bardziej prawdopodobny, gdy TD towarzyszy komponenta dystoniczna (Egan 1993). Wiąże się z dwoma przeciwstawnymi działaniami neuroleptyku - hamo­waniem i pobudzaniem w striatum. Wzrost CPK związany ze stosowaniem neuroleptyku jest przypisywany hamowaniu czynnościowego białka kalmo­duliny, kinazy C i innych procesów enzymatycznych. Wpływ leczenia wita­miną E na poziom CPK nie został potwierdzony (Dorevitch i wsp. 1997).

Aktywność cytochromu P450

Badano także związek obniżonej aktywności izoenzymu cytochromu P450 - CYP2D6 z powstawaniem dyskinez (Kapitany 1998, Ohmori 1998). Amstrong stwierdził podobne rozpowszechnienie osłabionej aktywności układu enzymatycz­nego u chorych na schizofrenię i u osób zdrowych (ok. 5%). Nie znalazł korelacji pomiędzy występowaniem TD i wolnym metabolizmem. Późne dyskinezy są znacznie częstsze niż niska aktywność układu CYP2D6, stąd nie wydaje się ona być determinującym czynnikiem powstawania zaburzeń ruchowych. W przypadku obniżonej aktywności CYP2D6 zaleca się jednak stosowanie niższych dawek neuroleptyków, zwłaszcza metabolizowanych przez układ CYP2D6: zuklopen­tiksolu, tioridazyny, klozapiny, flufenazyny (Amstrong 1997).

Przebieg choroby

Dyskinezy są częściej obserwowane li pacjentów z przewlekłym przebiegiem choroby i słabymi remisjami. Epizodyczny przebieg zaburzeń psychotycznych, krótkie okresy hospitalizacji są czynnikami związanymi z małym ryzykiem występowania TD. Brak wglądu chorobowego może towarzyszyć również brakowi poczucia istnienia mimowolnych, nieprawidłowych ruchów (Sweet i wsp. 1995). Stwierdzane wówczas dyskinezy mają zwykle znaczne nasilenie. Sam jednak brak wglądu chorobowego ujmowany jako wykładnik ciężkości choroby, czy też zaburzeń funkcji poznawczych nie wydaje się być skorelowany z większym ryzykiem TD. Brak poczucia choroby może jednak prowadzić do pogorszenia współpracy pacjenta, przerywania kuracji neuroleptycznej, a tym samym zwięk­szać ryzyko pojawienia się zaburzeń dyskinetycznych (Van Os i wsp. 1996).

Nikotyna

W pojedynczych doniesieniach zauważa się związek pomiędzy paleniem tyto­niu i częstością występowania TD. Teoretycznym uzasadnieniem tego faktu jest obserwacja, że nikotyna stymuluje uwalnianie dopaminy z istoty czarnej (za Egan 1997). Być może rolę odgrywa tu również fakt zwiększonego po­wstawania wolnych rodników związanego z ekspozycją na substancje toksycz­ne dymu tytoniowego.

42 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

Alkohol

Alkohol jest często spożywany przez pacjentów w celu zmniejszenia TD. Jego wpływ na rozwój TD jest prawdopodobnie związany z większą neurotoksycznoś­cią (Sweet i wsp. 1995). Z reguły też pacjenci nadużywający alkoholu są grupą odstawiającą leki, co może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka (Van Os 1997).

Narkotyki

Narkotyki (amfetamina, kokaina) zwiększając transmisję dopaminergiczną, mogą wyzwalać nadwrażliwość dopaminergiczną i podnosić ryzyko wystąpie­nia TD (Wolstein 1995, 1996, Van OS i wsp. 1997).

Leczenie

Odstawienie leków

Odstawienie neuroleptyków wciąż pozostaje najbardziej efektywnym sposo­bem postępowania w TD (Egan 1997). Występowanie, jak i nasilenie ruchów dyskinetycznych zmniejsza się jednak dopiero po upływie dłuższego czasu od przerwania kuracji. Niekiedy do ustąpienia TD mija 5 i więcej lat. Praktycznie nie określono po jak długim okresie można uznać dyskinezy za nieodwracalne. Są doniesienia, że znaczącą redukcję TD obserwuje się niekiedy dopiero po 2-4 latach od odstawienia neuroleptyków. Skuteczność odstawienia neurolep­tyku przy leczeniu TD wiąże się z kilkoma czynnikami, które powodują wystąpienie TD. Wiek powyżej 65 lat, uszkodzenie OUN, liczba wcześniej­szych przerw w stosowaniu leków, długi okres kuracji neuroleptycznej gorzej rokują co do remisji późnych dyskinez (za Jeste i Caligiuri 1993). Mniej podatne na leczenie są dyskinezy obejmujące inne okolice ciała niż twarz i usta. Czynnikami dobrze rokującymi są: obecność zaburzeń afektywnych, schizoafektywnych (istnieje tu odwrotna korelacja w porównaniu do czyn­ników ryzyka TD postulowanych przez Keepersa i Caseya), krótszy czas trwania choroby, młody wiek, zatrudnienie, wyższa dawka neuroleptyku przed odstawieniem. Kontrowersyjne wobec wyników niektórych badań są prace GerIacha i Caseya (1986), którzy zaobserwowali poprawę u 50% pacjentów niezależnie od tego czy otrzymywali oni leki neuroleptyczne czy nie. Stanowią one dowód na to, że nasilenie, czy też uporczywość TD nie wykazuje tendencji do zwiększania się w miarę upływu czasu (za Egan 1997).

Często bezpośrednio po odstawieniu neuroleptyku TD nasilają się. By uniknąć gwałtownego zaostrzenia, zalecana jest stopniowa i bardzo powolna redukcja dawki. Niestety, u większości pacjentów ze schizofrenią cierpiących z powodów dyskinez odstawienie neuroleptyku nie jest możliwe - zaostrzenie objawów psychotycznych, pogorszenie funkcjonowania, wzrost ryzyka agresji

PÓŹNE DYSKINEZY 43

wobec otoczenia, czy też wobec siebie - to jedne z ważniejszych przeciw­wskazań. Z reguły u pacjenta odstawiającego neuroleptyki dochodzi do za­ostrzenia objawów chorobowych, ponownie włączane neuroleptyki muszą być niekiedy podawane w wyższych dawkach, wydłuża się okres hospitalizacji, a w konsekwencji pogarsza się rokowanie co do ustąpienia objawów psycho­tycznych, poprawy funkcji poznawczych i funkcjonowania społecznego. Próby ograniczenia ekspozycji na neuroleptyki w postaci terapii przerywanej niosą za sobą ryzyko jeszcze większego nasilenia TD i nawrotu objawów psychotycz­nych, o czym wcześniej wspominano.

Terapia supresyjna

Supresyjnej terapii wymagają pacjenci, z umiarkowanym i ciężkim nasileniem dyskinez, zwłaszcza wtedy, gdy zaburzenia ruchowe utrudniają codzienne funkcjonowanie, zakłócają jedzenie, oddychanie, spanie, chodzenie (Egan 1997). Niektórzy z pacjentów z umiarkowanym, a nawet ocenianym w skali AIMS jako ciężkie nasileniem zaburzeń ruchowych nie są świadomi swoich zaburzeń, stąd w przypadku gdy TD nie upośledzają funkcjonowania pacjenta ryzyko włączania terapii supresyjnej wydaje się zbyt duże. Współzawodniczące ze sobą różne koncepcje powstawania TD doprowadziły do różnorodnych prób supresyjnej terapii. Żadna z metod nie okazała się wystarczająco skutecz­na u większości pacjentów. W rezultacie, można podejmować próby leczenia kolejnymi zalecanymi lekami poszukując tego, który przyniesie choć częściową poprawę. W każdym jednak przypadku podejmowania takiego leczenia ocenić należy potencjalne ryzyko, działania uboczne samego leku, jak i jego interakcje ze stosowanym neuroleptykiem.

1. Klasyczne neuroleptyki Neuroleptyki mogą hamować późne dyskinezy. Po wczesnych, dość op­

tymistycznych ocenach w latach późniejszych udowodniono, że ich skutecz­ność ogranicza się do krótkiego okresu czasu i ma charakter przejściowy, poza tym efekt supresyjny pojawia się jedynie u niewielkiej liczby chorych (za Jeste i Caligiuri 1993, Egan 1997). Sprzeczne niekiedy wyniki badań być może są związane z odmienną metodologią, dobraniem niewłaściwych grup kontrol­nych. Część badań wykonywano poza tym w grupach pacjentów, którym wcześniej nagle odstawiono neuroleptyki, co z reguły nasila dyskinezy. Osta­tecznie stosowanie większych dawek klasycznych neuroleptyków w terapii TD wydaje się wątpliwe. Istnieje ryzyko, że po krótkotrwałej poprawie, nasilenie TD zwiększy się (Welbel, Nurowska 1985). Mimo to, w wyjątkowych przypad­kach, w sytuacjach gdy późne dyskinezy wywołują poważne komplikacje zdrowotne lub zagrażają życiu chorego, stopniowe zwiększanie dawek neuro­leptyku może przynieść poprawę. Z reguły stosuje się wtedy neuroleptyki o wysokim potencjale dopaminolitycznym, np. haloperidol w kilku dawkach dziennie. Pewnym rozwiązaniem może też być odstawienie neuroleptyków na

44 IZABELA NIEDŹWlEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

kilka tygodni i ponowne ich włączenie w mniejszych dawkach (Welbel, Nurow­ska 1985, Egan 1997).

2. Leki przeciwpsychotyczne Działanie klozapiny zaprzeczyło związkowi działania przeciwpsychotycz­

nego z wywoływaniem objawów pozapiramidowych. Wykazano także, że klo­zapina działa supresyjnie w stosunku do TD. Inne leki atypowe, tj. sertindol, olanzapina, kwetiapina, ziprasidon, nie powodują ostrych objawów pozapira­midowych, stąd przypuszczenia, że podobnie jak klozapina mogą mieć hamu­jący wpływ na rozwinięte TD (Beasley 1996, Tollefeson 1997, Tran 1997). Zbyt krótki jest jednak dotychczas okres ich stosowania, by zdecydowanie stwier­dzić, że ich stosowanie nie jest związane z ryzykiem wystąpienia TD. W przy­padku klozapiny zaburzenia pozapiramidowe występują bardzo rzadko (drże­nie u 6%, akatyzja u 6%, sztywność u 3% leczonych). Wprawdzie nie wszyst­kie wyniki badań potwierdzają efekt leczniczy klozapiny w przypadku TD, lecz w większości badań pozytywne działanie klozapiny notowano już po 4 tygod­niach leczenia (Van Putten 1990). Brak rezultatu w większości przypadków potwierdzano jedynie przy krótkich - trwających do 5 tygodni próbach lecze­nia. Skuteczność terapii wzrasta wraz z dłuższym okresem stosowania kloza­piny. Po 3-4 latach leczenia utrzymującą się poprawę notowano u co najmniej połowy pacjentów (Levkovitch 1995). W badaniach Spivaka (1997) po poda­niu klozapiny w niewysokich dawkach (208,7 ± 176,6 mgjdie) chorym z prze­wlekłą schizofrenią i TD poprawę uzyskano aż u 74%.

Lecznicze działanie klozapiny może opierać się na kilku mechanizmach działania. Na początku jej hamujące działanie w stosunku do TD jest praw­dopodobnie podobne do hamującego działania klasycznych neuroleptyków, później w utrzymującej się poprawie odgrywać może rolę odstawienie czynnika uszkadzającego (konwencjonalnego neuroleptyku), jak i również prawdopo­dobne aktywne działanie klozapiny na zburzenia dyskinetyczne. Klozapina bywa także skuteczna w leczeniu przewlekłej dystonii (Spivak 1997).

Brak natomiast zadowalających informacji na temat terapeutycznego dzia­łania risperidonu. Risperidon, pierwszy z nowych atypowych neuroleptyków rzadziej niż leki klasyczne wywołuje EPS, stąd przypuszczenia, że również w mniejszym stopniu zagraża późnymi dyskinezami. Nie do końca spełnił jednak oczekiwania. We wcześniej przeprowadzanych badaniach nie potwier­dzono skuteczności risperidonu w supresji TD (za Egan 1997). Później poja­wiło się wprawdzie wiele doniesień o skuteczności risperidonu w leczeniu TD, lecz są też dane, że po roku stosowania wywołuje on zarówno EPS, jak i TD (Buzan 1996, Daniel i wsp. 1996, Woemer i wsp. 1996). Brakuje wciąż danych o ciężkości ich nasilenia, jak i o częstości występowania w porównaniu z tra­dycyjnymi neuroleptykami. Ryzyko wywoływania późnych dyskinez w przy­padku długoletniej terapii risperidonem wciąż nie jest znane.

Zamienienie dotychczas stosowanych klasycznych neuroleptyków na aty­powe leki przeciwpsychotyczne u pacjentów z ruchami mimowolnymi wydaje

PÓŹNE DYSKINEZY 45

się obecnie najbardziej słusznym rozwiązaniem. Rozwijająca się nowa grupa atypowych leków przeciwpsychotycznych i ich bardziej zbliżony do klozapiny profil działania receptorowego (np. olanzapina) budzi nadzieję, że leki te nie będą wywoływać późnych dyskinez, a może też, jak klozapina, okażą się skuteczne w terapii dyskinez poneuroleptycznych.

3. Leki zmniejszające transmisję dopaminergiczną Wydaje się, że leki działające pierwotnie na zmniejszanie presynaptycznej

ilości dopaminy mogą być użyteczne w terapii TD. Rezerpina i tetrabenazyna hamują uwalnianie dopaminy z pęcherzyków presynaptycznych, alfa-metyl­-DOPA obniża syntezę dopaminy współzawodnicząc o wiązanie enzymu DOPA-dekarboksylazy, alfa-metyl-paratyrozyna (AMPT) zmniejsza syntezę dopaminy działając na inny enzym - hydroksylazę tyrozyny. W wielu badaniach przeprowadzanych w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych potwierdzano skuteczność tych środków u około 50% leczonych pacjentów (za Egan 1997). Obecnie zarzuca się im brak wystarczającej skuteczności. Krótkotrwały i przejściowy okres poprawy oraz duże działania uboczne, tj. hipotensja, impotencja, akatyzja, depresja, a także parkinsonizm w zna­cznym stopniu ograniczają ich zastosowanie. W podsumowaniu należy

stwierdzić, że żaden z dotychczas dostępnych leków tej grupy nie zmniejsza znacząco TD, nie jest też wolny od potencjalnego ryzyka wywoływania innych chorobowych zaburzeń w układzie pozapiramidowym (Welbel, Nurowska 1985).

4. Agoniści dopaminy Stwierdzenie w badaniach na zwierzętach "down-regulation" receptorów

dopaminergicznych przy stosowaniu agonistów dopaminy stało się teoretyczną podstawą prób wykorzystania agonistów dopaminy w leczeniu TD (Egan 1997). Ujemną stroną działania zarówno bezpośrednich agonistów (apomor­fina, bromokryptyna), jak i pośrednich agonistów (amantadyna, lewodopa) jest ryzyko zaostrzenia zarówno objawów psychotycznych, jak i TD. Brak jest nowszych badań nad zastosowaniem tych leków. We wcześniejszych doniesie­niach opisuje się efekty lecznicze działania lewodopy (200-400 mg/die) u pac­jentów z ciężkimi dyskinezami w obrębie twarzy, po 3-miesięcznej kuracji (Ludatscher 1989). Sugeruje się też, że niewielkie dawki apomorfiny (0,75-6 mg/die) - przy których apomorfina działa jako presynaptyczny, a nie postsynaptyczny agonista mogą być skuteczne (Welbel, Nurowska 1985). Ograniczeniem stosowania apomorfiny są działania uboczne (nudności wymio­ty) oraz fakt, że jedynym sposobem jej podawnia jest podawanie parenteralne. Badaniach Silvera i wsp. (1995) wskazują natomiast na skuteczność aman­tadyny podawawanej w dawce 200 mg/die w leczeniu objawów pozapiramido­wych iTD. Siliver nie obserwował pogorszenia przebiegu TD, a nasilenie zaburzeń u pacjentów otrzymujących amantadynę było istotnie mniejsze niż w grupie otrzymującej placebo.

46 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

5. Antagoniści noradrenaliny Pomimo że noradrenergiczne unerwienie zwojów podstawy jest raczej słabe

i ograniczone przede wszystkim do wzgórza, podejmowane są próby leczenia TD poprzez modulację transmisji noradrenergicznej. Pozytywne efekty osiąg­nięto stosując propranolol. Brak jednak zarówno nowszych badań, jak i badań na większych grupach pacjentów. Wpływ leczniczy propranololujest trudny do wyjaśnienia, być może rolę odgrywa podniesienie poziomu neuroleptyku we krwi w czasie terapii skojarzonej (Egan 1997). Zastosowanie innych leków z grupy beta-blokerów nie przynosiło poprawy. Kilkakrotnie donoszono też o korzystnym działaniu klonidyny - agonisty alfa2, która stymulując autore­ceptor obniża uwalnianie noradrenaliny i wywiera efekt hamujący dyskinezy. Wspomina się także o przeciwpsychotycznym działaniu klonidyny (Browne 1986». Supresyjne działania wobec TD stwierdzano także w przypadku disul­firamu. Obecnie uważa się jednak, że jedynym lekiem z tej grupy wartym uwagi jest klonidyna ze względu na bezpieczeństwo i najlepiej udokumen­towaną skuteczność (za Egan 1997).

6. Leki antycholinergiczne Zdania co do leczniczego działania leków antycholinergicznych w TD są

podzielone. Niektórzy uważają się, że pogarszają ich przebieg (Welbe1, Nurow­ska 1985) zalecając dość rygorystycznie, by po stwierdzeniu późnych dyskinez bezwzględnie odstawić wszystkie leki działające antycholinergicznie. Poprawę po odstawieniu leków antycholinergicznych u 60% pacjentów cierpiących z powodu TD obserwowali w swoich badaniach Jeste, Yassa (za Egan 1997). Inne wnioski wynikają z badań Silvera i wsp. (1995), gdzie nie stwierdzono pogorszenia TD przy stosowaniu biperidenu, a nawet obserwowano umiar­kowaną redukcję ruchów mimowolnych. Środki antycholinergiczne przynoszą też poprawę w przypadku późnych dystonii. Nie uważa się natomiast tych leków za potencjalnych sprawców TD. Stosowanie ich nie zwiększa ryzyka TD. Większe występowanie późnych dyskinez w grupie pacjentów otrzymują­cych leki antycholinergiczne jest najprawdopodobniej związane z częstszym występowaniem u tych chorych EPS, które samo w sobie sugeruje większą podatność na rozwój TD (Muscettola 1993).

7. Leki cholinergiczne Sugestie, że nadaktywność dopaminergiczna w prążkowiu i zachwianie

równowagi pomiędzy dopaminą a acetylocholiną może być podłożem po­wstawania TD doprowadziły do poszukiwań możliwości zastosowania środ­ków wzmagających przekaźnictwo cholinergiczne do terapii zaburzeń rucho­wych. Niestety, rezultaty okazały się rozczarowywające. Żaden z leków - na­turalnych prekursorów acetylocholiny (deanol, cholina, lecetyna) nie był wy­starczająco skuteczny. Badania z użyciem fizostygminy dały różne wyniki. Ograniczeniem dla jej zastosowania jest krótki okres działania i liczne efekty uboczne. Najbardziej obiecującym wydaje się być meklofenoxat -lek stymu-

PÓŹNE DYSKlNEZY 47

lujący uwalnianie acetylocholiny - wymaga jednak potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania na większej grupie chorych (za Egan 1997).

8. Agoniści GABA Stosowanie leków tej grupy W1ąze się ze stwierdzaną w przebiegu TD

niedoczynnością układu GABA. Najczęściej wypróbowywanymi środkami z po­śród agonistów GABA były benzodiazepiny. Już od połowy lat siedemdziesiątych notuje się liczne doniesienia o poprawie sięgające w niektórych eksperymentach nawet do 80% (za Egan 1997). W nowszych badaniach (Gardos, Cole 1995), po zastosowaniu klonazepamu w podwójnej ślepej próbie, supresję TD obserwowano u 43% pacjentów, a w badaniach otwartych u 58%. Rzadko jednak notowane są pełne remisje dyskinez. Benzodiazepiny dość często wykorzystywane są także w leczeniu przewlekłych dystonii. Poważnym ograniczeniem stosowania benzodia­zepin są liczne działania uboczne - ataksja, nadmierna sedacja, depresja, niekiedy wzrost drażliwości, impulsywności, rozwój tolerancji i uzależnienia. Najlepiej udokumentowano skuteczność diazepamu i klonazepamu. Rozwój tolerancji na te leki można przezwyciężać stosując krótkotrwałe przerwy.

Podejmowano również próby wykorzystania pochodnych kwasu walproi­nowego (Depakine) w leczeniu TD. Pierwsze doniesienia były pozytywne, w później przeprowadzanych badaniach nie stwierdzono żadnej różnicy pomię­dzy grupą leczoną kwasem walproinowym a placebo. Podobnie nie udokumen­towano skuteczności nowszych agonistów GABA - selektywnego agonisty GABA-A baklofenu, czy gabapentyny (za Egan 1997).

9. Antyoksydanty W ostatnich latach pojawiło się wiele interesujących doniesień o terapeu­

tycznym działaniu witaminy E. Ma ona jako antyoksydant likwidować wolne rodniki powstające w wyniku zwiększonego obrotu dopaminy w trakcie kura­cji neuroleptycznej (Lohr i Caligiuri 1996). Są także publikacje wskazujące, że witamina E obniża nadwrażliwość receptorów D2 oraz że zmienia metabolizm mono amin (Jackson-Lewis 1991). Większość badań potwierdza terapeutyczny efekt witaminy stosowanej w dawce od 800 do 1600 lU. Brak poprawy obserwowano jedynie w krótko trwających 2-3-tygodniowych próbach (Lam 1994). Badania prowadzone dłużej (4-12 tygodni) wykazują skuteczność dzia­łania witaminy u 18 do 43% pacjentów (Egan 1997). Zaobserwowano jednak, że efekt terapeutyczny jest silniejszy w grupie chorych, u których zaburzenia trwają krócej niż 5 lat. (Egan 1992, Lohr i Caligiuri 1996). I tak, w grupach chorych gdzie TD trwały krócej niż 5 lat redukcja nasilenia TD po podaniu witaminy E w skali AIMS sięgała ~5%, podczas gdy u pacjentów z dłuższym niż 5 lat przebiegiem TD, poprawa w skali AIMS osiągała jedynie 11 % (Lohr, Caligiuri 1996). Redukcja dyskinez dotyczyła zarówno ich amplitudy, jak i czasu trwania. Witamina E okazała się bardziej skuteczna w dyskine­zach w obrębie kończyn niż twarzy i ust. Dodatkowo, Lohr w badaniach nad witaminą E spostrzega, że w grupie chorych ze znaczącą redukcją TD

48 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

występowała poprawa także w zakresie zmniejszenia nasilenia objawów pozy­tywnych ocenianych w skali BPRS. W badaniach z witaminą E prowadzonych przez Dannona i wsp. (1997) znaczącą poprawę po włączeniu jej do leczenia notowano już po 6 tygodniach. Po odstawieniu leku, nasilenie TD utrzymywa­ło się na niższym poziomie, ale w porównaniu do grupy otrzymującej placebo nie było znacząco mniejsze. Korzystne działanie witaminy E widoczne jest zarówno w grupie pacjentów leczonych preparatami depot, jak i przyjmują­cych leki doustnie. W swoich ostatnich badaniach Adler i wsp. (1998) udowad­niają skuteczność witaminy E także w długotrwałym 36-tygodniowym leczeniu. U pacjentów u których dyskinezy trwały krócej niż 5 lat, po włączeniu do leczenia witaminy E i zmniejszeniu dobowej dawki neuroleptyku średnia redukcja punktów w skali AIMS była o 3,8 punktu wyższa niż w grupie pacjentów, którym podawano zmniejszoną dawkę neuroleptyku i placebo.

Witamina E jest lekiem bezpiecznym, nie daje ani wielu, ani też poważnych efektów ubocznych. Wśród rzadko pojawiających się działań niepożądanych notowano bóle kurczowe brzucha, nudności, kurcze mięśni, zmęczenie, bóle głowy, a sporadycznie - alergię. Witamina E może podnosić poziom chole­sterolu i trój glicerydów w surowicy - efekt ten jest przemijający i ustępuje po odstawieniu leku. Interesującym byłoby badanie czy witamina E dodana do leczenia neuroleptycznego mogłaby zapobiegać pojawieniu się TD. W piśmien­nictwie brak jednak do tej pory takich informacji.

10. Blokery kanału wapniowego Wysuwane są różne hipotezy dotyczące wpływu blokerów kanału wap­

niowego na układ dopaminergiczny. W badaniach na zwierzętach stwierdzano, że blokery kanału wapniowego wykazują zdolność blokowania postsynaptycz­nych receptorów D2 i hamowania presynaptycznej aktywności dopaminergicz­nej (Mena 1995). W badaniach z użyciem SPEC zaobserwowano też, że

obniżają wiązanie ligandów D2 w prążkowiu, co może sugerować ich słabe działanie antydopaminergiczne (Brucke i wsp. 1995). Poza tym, blokery kanału wapniowego zmniejszają aktywność noradrenergiczną, co może mieć pośredni wpływ na TD (Sabria i wsp. 1995).

Od połowy lat osiemdziesiątych pojawiają się doniesienia o stosowaniu antagonistów kanału wapniowego w leczeniu późnych dyskinez. Wyniki badań nie są jednoznaczne, wiele z nich przeprowadzanych było w otwartych próbach na niewielkiej grupie chorych. Jako pierwszy z blokerów kanału wapniowego w leczeniu późnych dyskinez stosowany był werapamil. Działanie leku było skuteczniejsze, gdy stosowano go w wyższych dawkach - 320 mg/d. Ustępo­wanie późnych dyskinez korelowało z młodszym wiekiem leczonych, krótszym czasem trwania zaburzeń dyskinetycznych jak i choroby podstawowej. Po odstawieniu werapami1u dyskinezy nasilały się bądź ponownie się pojawiały (za Sobucką i Rzewuską 1994).

Lepsze rezultaty w leczeniu TD uzyskiwano stosując nifedypinę - 60-96 mg/d (za Egan 1997), lek ten jednak znacznie częściej powodował objawy niepożądane

PÓŹNE DYSKINEZY 49

(hipotonia, bóle głowy, gałek ocznych, pogorszenie stanu psychicznego», po jego odstawieniu, podobnie jak w przypadku werapamilu, objawy dyskinetyczne powracały. Dość wcześnie zwrócono także uwagę na szybkie i skuteczne działanie diltiazemu (60-240 mg/d). W badaniach (Ross 1987, Leys 1989) podkreśla się jednak jego krótkotrwały i przemijający efekt (za Sobucką i Rzewuską 1994). Inne prace (Loonen i wsp. 1992) nie potwierdzają skuteczności diltiazemu. Badania Sobuckiej i Rzewuskiej (1994) odnotowują natomiast poprawę w zakresie późnych objawów pozapiramidowych przy stosowaniu leku w dawce 60 mg/d. Lepsze wyniki leczenia uzyskano u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami dyskinetyczny­mi, przy czym krótko istniejącymi (do 0,5 roku). Redukcję objawów obserwowa­no jednak dopiero po 5-{j tygodniach leczenia. Wartymi podkreślenia są fakty, że w czasie leczenia diltiazemem nie obserwowano poważnych objawów ubocznych (spośród antagonistów kanału wapniowego jest on lekiem najlepiej tolerowanym przez chorych) oraz, że u części pacjentów wraz z ustąpieniem TD zauważano poprawę stanu psychicznego. Istnieją doniesienia (Bram billa i wsp. 1992) o próbie wykorzystania w terapii zaburzeń dyskinetycznych nimodypiny. Była ona dobrze tolerowana przez chorych, ale niestety jej wpływ na redukcję zaburzeń pozapira­midowych nie został potwierdzony, notowano natomiast poprawę stanu psychicz­nego chorych (za Sobucką i Rzewuską 1994).

Wydaje się, że mimo sprzecznych wyników badań blokery kanału wapniowe­go, mogą być skuteczne u pacjentów z nasilonymi, wymagających supresji TD (Egan 1997, Rzewuska 1997). Trudno jednak jak dotąd ocenić u jakiej grupy chorych następuje poprawa, nieznany jest też okres jej utrzymywania się.

11. Serotonina Uważa się, że serotonina jest modulatorem uwalniania dopaminy w prąż­

kowiu i jako taka może wpływać na zaburzenia dyskinetyczne. Próby wyko­rzystania środków serotoninergicznych (buspiron, agonista 5-HT1) dały po części pozytywne rezultaty. W pierwszych badaniach okazało się, że buspiron hamuje zarówno TD, jak i dyskinezy indukowane podawaniem l-dopy. Kolej­ne próby z buspironem przyniosły jednak już sprzeczne wyniki - u części pacjentów występowała supresja, u innych nawet nasilenie TD. Paradoksalnie, sam buspiron może indukować zaburzenia ruchowe - akatyzję, dystonie, dyskinezy oralne (za Egan 1997). Związane jest to z jego słabymi właściwoś­ciami antydopaminergicznymi i mieszaną aktywnością agonisty/antagonisty D2. W oparciu o tę niewielką liczbę badań buspiron nie jest raczej zalecanym lekiem do zastosowania w leczeniu TD (Egan 1997). Znane są też doniesienia o korzystnym działaniu trazodonu - leku blokującym postsynaptyczne recep­tory serotoninergiczne i wychwyt zwrotny serotoniny (Hayashi i wsp. 1997). Lek podawany w dawce 200 mg łagodził dyskinezy u przewlekle chorych pacjentów. Poprawa była jednak niewielka i przejściowa.

Inną grupą leków, na którą zwrócono uwagę są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Hamują one produkcję dopaminy w różnych obszarach mózgu, w tym także w striatum. W badaniach na zwierzętach

50 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

zaobserwowano jednak, że leki te mogą nasilać poneuroleptyczny parkin­sonizm, indukują też hiperkinezy oralne u małp (Korsgaard i wsp. 1984). Jakkolwiek doniesienia o wywoływaniu przez nie w badaniach klinicznych TD są niezwykle rzadkie, leków tych nie należy stosować w leczeniu zaburzeń dyskinetycznych. Mechanizm serotoninergicznego wpływu na supresję TD znajduje jedynie pewne uzasadnienie dla wyjaśniania działania atypowych neuroleptyków.

12. Toksyna botulinowa Postępy w leczeniu innych zaburzeń ruchowych (skurczu powiek, skurczu

mięśni krtani, kręczu szyi, tików) za pomocą toksyny botulinowej (Sławek 1997) doprowadziły do prób wykorzystania jej w terapii późnych dystonii. Toksyna botulinowa A, bo tylko ten podtyp toksyny znalazł zastosowanie w medycynie, wstrzyknięta do mięśnia hamuje miejscowe uwalnianie acetylo­choliny z zakończeń presynaptycznych wywołując ogniskową denerwację che­miczną. Efekt porażenia utrzymuje się do 3-4 miesięcy (Braun i Richter 1994). Podobne rezultaty uzyskano podając miejscowo toksynę botulinową pacjen­tom z ogniskową późną dystonią (Hughes 1994). Chatterjee i Gordon (1997) opisują badanie przeprowadzone u 22 pacjentów z przewlekłą dystonią,

którym podawano toksynę botulinową w dawce 5,0 IU/O,l mI. Poprawy nie uzyskano jedynie w dwóch przypadkach. Dotychczas stosowanie toksyny botulinowej w leczeniu przewlekłej dystonii ma jedynie charakter eksperymen­talny. By ostatecznie uznać ją za lek użyteczny, potrzeba badań na większej grupie chorych.

13. Inne leki Wiele leków i neuroprzekaźników próbowano wykorzystać do terapii TD.

Jednak wiele doniesień dotyczy tylko pojedynczych przypadków, prób na zwierzętach, badań przeprowadzanych w otwartych próbach, co utrudnia rzetelną ich ocenę.

Wielokrotnie zauważano związek litu z występowaniem TD. Przewlekłe podawanie litu zmienia syntezę i uwalnianie dopaminy, ma też wpływ na inne układy neuroprzekaźnik owe - noradrenalinę, serotoninę, układ GABA (Ryb akowski 1995). W badaniach przeprowadzanych na szczurach wykazano, że lit zapobiega rozwojowi nadwrażliwości dopaminergicznej w striatum. W badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że w grupie chorych leczonych litem i neuroleptykami rzadziej występowały dyskinezy (Kane 1995), aczkol­wiek samo dodanie litu nie ma działania supresyjnego na już istniejące zabu­rzenia dyskinetyczne (Gardos i Cole 1995).

Pewien terapeutyczny efekt w zakresie łagodzenia TD przypisuje się rów­nież acetazolamidowi podawanemu łącznie z tiaminą. Acetazolamid jest in­hibitorem anhydrazy węglowej stosowanym w leczeniu niewydolności krąże­nia, jaskry. Okazało się, że może on także łagodzić nasilenie TD i objawów parkinsonowskich. W badaniach Cowena i wsp. (1997) stosowano go łącznie

PÓŹNE DYSKINEZY 51

z tiaminą - witaminą Bl w celu zapobieżenia jednemu z najczęstszych powik­łań związanym ze stosowaniem tego leku - powstawaniu kamieni w kanalikach nerkowych. Acetazolamid podawano przewlekle hospitalizowanym pacjentom ze stwierdzanymi TD i objawami parkinsonizmu. W grupie starszych pacjen­tów podawano 1,5 g acetazolamidu dziennie, w grupie młodszych pacjentów stosowano 2,0 g. W obu grupach podawano takie same dawki tiaminy (1,5 g dziennie). W porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w obu grupach chorych otrzymujących terapię skojarzona actazolamidem i tiaminą zauważono znaczącą redukcję nasilenia TD i objawów parkinsonowskich już po tygodniu leczenia. Efekt ten utrzymywał się jedynie w czasie podawania leków. Tydzień po odstawieniu acetazolamidu i tiaminy objawy powracały do swego pierwotnego nasilenia. Wynika stąd, że tego typu terapia nie leczy zaburzeń, łagodzi jedynie ich nasilenie.

Acetazolamid był dobrze tolerowany przez większość pacjentów. Najczęst­szymi działaniami ubocznymi były - wzmożona senność, parastezje, spadek apetytu. Terapia acetazolamidem według Cowena jest bardziej efektywna niż leczenie witaminą E. Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na sulfonamidy, poza tym konieczne jest dołączanie do terapii B1 jako środka zapobiegającego kamicy nerek oraz utrzymywanie prawid­łowego stężenia potasu we krwi (w badaniach Cowena pacjentom podawano dodatkowo, jako naturalne źródło potasu, sok pomarańczowy). Nie jest jasny mechanizm działania leku, samo zwiększenie przepływu mózgowego nie wyjaś­nia wpływu na ustępowanie zaburzeń parkinsonowskich czy też dyskinetycz­nych. Zaobserwowano, że acetazolamid w połączeniu z witaminą B1 w więk­szym stopniu redukuje ruchy choreoatetotyczne i drżenie niż sztywność.

Wśród innych metod leczenia ruchów mimowolnych znajdujemy pojedyn­cze doniesienia o skuteczności preparatów sterydowych, elektrowstrząsów, stosowaniu estrogenowej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie. Brak jednak rzetelnych badań na większych grupach pacjentów (za Egan 1997).

Były też próby skoncentrowane na antagonistach Dl oparte na modelu dysregulacji w prążkowiu jako potencjalnym mechanizmie patogenetycznym dyskinez - żadne nie przyniosły jednak pozytywnych rezultatów (Lublin i wsp. 1991). Podobnie badania z endorfinami, substancją P, naloksonem, natrexo­nem zakończyły się niepowodzeniem.

Profilaktyka

Brak efektywnego i bezpiecznego leczenia TD nakazuje szczególną ostrożność podczas długotrwałego stosowania neuroleptyków, zwłaszcza w grupach cho­rych, gdzie ryzyko wystąpienia TD jest większe. Podstawą profilaktyki jest ograniczenie stosowania neuroleptyków tylko do przypadków, kiedy to lecze­nie jest rzeczywiście niezbędne, uważne rozważenie, czy inne metody terapii nie są bardziej efektywne lub bezpieczniejsze. Szczególnej ostrożności wymagają

52 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYC,ZYŃSKI

pacjenci w starszym wieku, z uszkodzeniem ODN lub cukrzycą. W przypadku prowadzenia przewlekłej terapii neuroleptycznej należy co pół roku oceniać stan neurologiczny, zwracając szczególną uwagę na chód, ruchy ust, języka. D pacjentów, u których stwierdza się zaburzenia ruchowe wskazana jest ocena za pomocą standaryzowanej skali w celu śledzenia ich dynamiki i efektów leczenia. Jak dotąd nie ma danych, by przewlekłe podawanie środków neuro­protekcyjnych, tj. witaminy E, zapobiegało dyskinezom. Wśród innych nato­miast działań należy wymienić poprawę współpracy pacjenta przy przyjmowa­niu neuroleptyku, edukację oraz przeciwdziałanie i leczenie uzależnień od alkoholu, narkotyków. Poza tym stale obowiązującą zasadą w leczeniu jest utrzymywanie minimalnych skutecznych dawek neuroleptyku (Ryb akowski 1995, Rzewuska 1997, Egan 1997). Zaleca się też rozpoczynanie kuracji od nowych, atypowych neuroleptyków, które coraz częściej traktuje się jako leki tzw. pierwszego rzutu. Postulat ten znajduje wyraz w nowych algorytmach leczenia schizofrenii (Pearsa111998).

Podsumowanie

Późne dyskinezy nadal pozostają jednym z najbardziej uciążliwych powikłań pozapiramidowych występujących w czasie terapii neuroleptykami. Mimo wie­lu badań, patofizjologia TD nadal nie jest ostatecznie wyjaśniona. Stosowane leczenie jest skuteczne tylko u części chorych, toteż TD należy traktować jako potencjalne nieodwracalne powikłanie leczenia neuroleptykami, któremu nale­ży w miarę możliwości zapobiegać. Pojawienie się nowych, atypowych leków przeciwpsychotycznych i coraz szersze stosowanie ich w leczeniu budzi nadzieję na ograniczenie występowania późnych dyskinez. Obecnie jednak zaburzenia te nadal pozostają znaczącym problemem klinicznym zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy.

N a szczęście większość późnych dyskinez ma łagodne, bądź umiarkowane nasilenie. D większości chorych nie wykazują one tendencji do nasilania się. Dla tych pacjentów najlepszym postępowaniem jest zmniejszenie dawki neuro­leptyku, bądź zastąpienie go lekiem atypowym. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim nasileniem dyskinez wymagają leczenia farmakologicznego. Najlep­szym sposobem ciągle pozostaje odstawienie neuroleptyku, niestety u wielu osób chorych psychicznie, nie jest to możliwe. Pierwszym krokiem powinna być wobec tego zamiana leku na neuroleptyk atypowy. Klozapina ze względu na duże ryzyko działań niepożądanych powinna być lekiem drugiego wyboru. W drugiej kolejności, polecane jest dołączenie do leczenia witaminy E. Blokery kanału wapniowego przynoszą poprawę w bardzo nasilonych dyskinezach, jednak efekt terapeutyczny maleje po ich odstawieniu. Również zastosowanie klonidyny może obniżyć nasilenie zaburzeń dyskinetycznych. W sytuacji gdy konieczny jest szybki efekt leczniczy, można podać benzodiazepiny, aczkol­wiek nie są one zalecane do długotrwałej terapii. Podobnie nie jest zalecane

PÓŹNE DYSKINEZY 53

podnoszenie dawek klasycznych neuroleptyków - po tymczasowej poprawie nasilenie TD zwiększa się. Niekiedy, by znaleźć właściwe rozwiązanie w okreś­lonym przypadku konieczne jest wypróbowanie kilku metod leczniczych i wy­branie tej, która przyniosła największą poprawę.

PIŚMIENNICTWO

1. Abad V. Ovsiev F. Treatment of persistent myoclonic tardive dystonia with verapamil. Br J Psychiatry 1993, 162: 554-556.

2. Adler L.A. Edson R. Lavori P. Peselow E. Duncan E. Rosenthal M. Rotrosen J. Long-term treatment effects of vitamin E for tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1998, 43: 868-872 .

3. Amstrong M. Daly A.K. Blennerhassett R. Ferrier N. Idle J.R. Antipsychotic drug-induced movement disorders in schizophrenics in relation to CYP2D6 genotype. Br J Psychiatry 1997, 170: 23-26.

4. Barnes T.R.E. Trauer T. Reliability and validity of a tardive dyskinesia videotape rating technique. Br J Psychiatry 1982, 140: 508-515.

5. Bartzokis G. Garber H.J. Marder S.R. OlendorfW.H. MRI in tardive dyskinesia: shortened left caudate T2. Biol Psychiatry 1990, 28: 1027-1036.

6. Bartzokis G. Aravagiri M. OldendorfW.H. Mintz J. Marder S.R. Field dependent transverse relaxation rate increase may be a specific measure of tissue iron stores. Magn Reson Med 1993, 29: 459-464.

7. Bartzokis G. Mintz J. Sultzer D. Marx P. Herzberg J.S. Phelan C.K. In vivo MR evaluation of age-related increases in brain iron. AJNR Am J Neuroradiol 1994, 15: 1129-1138.

8. Bartzokis G. Marder S. Magnetic resonance imaging evaluation of brain iron levels. Biol Psychiatry 1995, 38: 131-136.

9. Beasley C.M. Tollefson G. Tran P. Satierlee W. Sanger T. HamiIton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results ofthe North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996, 14: 111-123.

10. Bech P. Rating Sca1es for Psychopatology, Health Status and Quality ofLife. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993.

11. Ben-Shachar D. Youdim M.B.H. Neuroleptic induced dopamine receptor supersensivity and tardive dyskinesia may involve altered brain iron metabolism. Br J Pharmacol 1987, 90: 95P.

12. Ben-Shachar D. Livne E. Spanier l. Leenders K.L. Youdim M.B.H. Typical and atypical neuroleptics induce alteration in blood-brain barrier and brain Fe C13 uptake. J Neurochem 1994,62: 1112-1118.

13. Bonnet U. Banger M. Wolstein J, Gastpar M. Choreoathetoid movements associated with Rapid adjustment to methadone. Pharmacopsychiatry 1998, 31: 143-145.

14. Borkowska A. Rybakowski J. Pilaczyńska E. Loska J. Araszkiewicz A. Zaburzenia liniowych ruchów gałek ocznych w schizofrenii. Postępy Psychiatrii i Neurologii 19997, 6, supl 2 (5) 17-21.

15. Braun V. Richter H.P. Selective peripheraldenervation for the treatment of spasmodic torticol­lis. Neurosurgery 1994, 35: 58-62.

16. Brown K. Reid A. White T. Henderson. Hukin S. Johnstone C. Glen A. Vitamin E, lipids, and lipid peroxidation products in tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1998, 43: 863-867.

17. Browne D. Siliver H. Martin R. Hart R. Mergener M. Williams P. The use of clonidine in the treatment of neuroleptic-induced tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1986, 6: 88-92.

18. Brucke T. Wober C. Podreka I. Wober-Bingol C. Asenbaum S. AulI S. Wegner S. Ilieva D. van der Meer, Wessely P. D2 receptor blockade by flunarizine i cinnarizine explains EPS side effect. A SPECT study. J Cereb Blood Flow Metab 1995, 15: 513-518.

19. Burkhard C. KelIy J.P. Lim Y.H. Filley C.M. Parker W.D.J.: Neuroleptic medications inhibit complex I of the elektron transport chain. Ann Neuro11993, 33: 512-517.

54 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

20. Buzan R.D. Risperidone-induced tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1996, 153: 734-35. 21. Cadet J.L. Lohr J.B. Possible involvement of free radicals in neuroleptic-induced movement

disorders. Evidence from treatment of tardive dyskinesia with witamin E. Ann Ny Acad Sci 1989, 570: 176-185.

22. Caligiuri M.P. Lacro J. P. Rockwell E. McAdams L.A. Jeste D.V. Incidence and risk factors for severe tardive dyskinesia in older patients. Br J Psychiatry 1997, 171: 148-153.

23. Campbell W.G. Raskind M.A. Gordon T. Shaw C.M. Iron pigment in the brain of a man with tardive dyskinesia . Am J Psychiatry 1985, 3: 364-365.

24. Casey D.E. Affective disorders and tardive dyskinesia L'Encephale 1988, 14: 221-226. 25. Casey D.E. Extrapyramidal Syndromes - epidemiology, pathophysiology and diagnostic

di1emma. CNS Drugs 1996 Suppll : 1-12 26. Casey D.E. Gerlach J. Tardive dyskinesia: What is the longterm outcome? W: Casey D.E.

Gardos G. (red.): Tardive Dyskinesia and Neuroleptics: from dogma to reason.Washington DC: American Psychiatrie Press 1986, 75-97.

27. Casey D.E. Hansen T.E. Spontaneus dyskinesia. W: Jeste D.V. Wyatt R. (red.): Movement Disorders Washington, DC: American Psychiatrie Press, 1984, 68-95.

28. Chakos M.H. Alvir J.M.J. Woerner M.G. Koreen A. Geisler S. MayerhofTD. Sobel S. Kane J.M. Borenstein M. Lieberman J.A. Incidence and correlates of tardive dyskinesia in tirst episode of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1996, 53: 313-319.

29. Chatterjee A. Chakos M. Koreen A. Geisler S. Sheitman B. Woerner M. Kane J.M. Alvir, J. Lieberman J. A. Prevalence and clinical correlates of extrapyramidal signs and spontaneous dyskinesia in never-medicated schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995, 152: 1724-1729.

30. Chatterjee A. Gordon M.F. Botulinum toxin in the treatment of tardive dystonia. J Clin Psychopharmacol 1997, 17,6 :497-498 Letters to Editors.

31. Chouinard G. Effects of risperidone in tardive dyskinesia: An analysis of the Canadian Multicenter Risperidone Study. J Clin Psychopharmacol, 1995, 15 (Suppl. l): 36-44.

32. Chouinard G. Annable L. Rose-Chouinard A. Mercier P.A. 5-year prospective 10ngitudinal study of tardive dyskinesia: Factors predicting appearance of new cases. Clin Psychophar­macology 1988, 8 (Suppl.) : 21-26.

33. Cowen M.A. Green M. Bertollo D.N. Abbot K. A Treatment for tardive dyskinesia and Some other extrapyramidal symptoms. J Clin Psychopharmacol 1997, 17: 190-193.

34. Crow T.J. Cross A.J. Johnstone E.C. Owen F. Owen DGC. Wadington J.L. Abnormal involuntary movements in schizophrenia: are they related to the disease proces s or its treatment? Are they associated with chan ges in dopamine receptors? J Clin Psychopharmacol 1982, 2: 336-340, 1982.

35. Daniel D.G. Smith K. Hyde T. Egan M. Neuroleptic-induced tardive dyskinesia. (Letter) Am J Psychiatry, 1996, 153: 734.

36. Davis E.J.B. Borde M. Shrama L.N. Tardive dyskinesia and type II schizophrenia. Br J Psychiatry 1992, 160: 253-256.

37. Dannon P.N. Lepkikfer E. Iancu I. Ziv R. Horesh, Kotler M. Witamin E treatment in tardive dyskinesia. Hum Psychopharmacol 1997, 12: 217-220.

38. Demasi M. Bechara E.J.H. Chloropromazine stimulatory effect iron uptake by rat brain synaptosomes. Biochem Pharmacol1996, 51: 331-337.

39. Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). American Psychiatrie Associacion, Washington, DC, 1994

40. Dorevitch, A. Lerner, V. Shalfman, M. Kalian, M. Lack of effect of vitamin E on serum creatine phosphokinase in patients with lon g-term tardive dyskinesia. Int CHn Psychophar­macology 1997, 12: 171-173.

41. Egan M.F. Hyde T.M. Albers G.W. Elkashef A. Alexander R.C. Reeve A. Blum A. Saenz R.E. Wyatt R.J. Treatment oftardive dyskinesia with witamin E. Am J Psychiatry 1992, 149: 773-777.

42. Egan M. Dargham AA. Kirch D.G. Wyatt R.J. Serum creatine phosphokinase elevations in patients with tardive dyskinesia. Br J Psychiatry 1993, 162: 551-553.

PÓŹNE DYSKINEZY 55

43. Egan M.F. Apud J. Wyatt R.J. Treatment of tardive dyskinesia. Schizophr BulI 1997, 23: 583-599.

44. Fenton W.S. Wyatt R.J. McGlashan T.H. Risk factors for spontaneous dysldnesia in schizo­phrenia. Arch Gen Psychiatry 1994, 51 (8) 643-650.

45. Galzer W.M. Morgenstern H. Doucette J. The prediction of chronic persistent versus inter­mittent tardive dyskinesia: A retrospective folIow-up study. Br J Psychiatry 1991, 58: 822-828.

46. Ganzini L. Heintz R.T. Hoffman W.F. Casey D.E. The Prevalence of tardive dyskinesia in neuroleptic-treated diabetics. Arch Gen Psychiatry 1991,48: 259-263.

47. Gardos G. Cole J.O. The treatment oftardive dyskinesia. W: Bloom F.E. Kupfer D.G. (red.): Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, NY. Raven Press, 1995, 1503-1511.

48. Gerlach J. Casey D.E. Tardive dyskinesia. Acta Psychiat Scand 1988, 77: 369-378, 1988. 49. Gerlach J., Casey, D.E. Neuroleptika - induzierte extrapyramidale Syndrome, Wydawnictwo

Novartis. 50. Gerlach J. Hansen L. CIozapine and DljD2 antagonism in extrapyramidal functions. Br

J Psychiatry 1992, 160:34-37. 51. Gerlach J, Korsgaard S, Clemmesen P, Lund Lauersen A-M, Magelund G, Noring U, Povlsen

UJ, Bech P, Casey DE. The St. Hans Rating Scal e for extrapyramidal syndromes: reliability and validity. Acta Psychiatr Scand 1993, 87: 244-252.

52. Gibson A.C. Depot injection and tardive dyskinesia . Br J Psychiatry 1978, 132: 361-365. 53. Goff D.C. Tsai G. Beal M.F. Coyle J.T. Tardive dyskinesia and substrates of energy

metabolism in CSF. Am J Psychiatry, 1995, 12: 1730-35. 54. Hayashi T. Yokota N. Takahashi T. Tawara Y. Nishikawa T. Yano T. Furtani M. Fujikawa

T. Horiguchi J. Yamawaki S. Benefits oftrazodone and mianserin for patients with late-life chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double-blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacology 1997, 12: 199-205.

55. Hegerl U. Juckel G. Muller-Schubert A. Pietzcker A. GaebeL W. Schizophrenics with smali P300; a subgrup with a neurodevelopmental disturbance and high risk for tardive dyskinesia? Acta Psychiatr Scand, 1995, 91: 120-125.

56. Hoffman W.F. Casey D.E. Computed tomographic evaluation of patients with tardive dyskinesia. Schizophr Res 1991, 5: 1-12.

57. Hughes A.J. Botulinum toxin in clinical practice. Drugs 1994,48: 888-893. 58. Jackson-Lewis V. Przedborski S. Neuroleptic medications inhibit complex I of the elektro

transport chain. Ann Neurol 1994, 35: 244-245 (letter). 59. Jeste D.V. Caliguri M.P. Tardive dyskinesia. Schizophr BulI 1993, 19: 303-311. 60. Jeste D.V. Lohr J.B. Manley M. Study of neuropathologic changes in striatum folIowing 4,

8 and 12 months of treatment with fluphenazine in rats. Psychopharmacology 1991, 106: 154-160.

61. Kane J.M. Tardive dyskinesia: Epidemiological and clinical presentation. W: Bloom F.E. Kupfer D.J. (red.): Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, NY: Raven Press, 1485-1496, 1995.

62. Kane J.M. Marder S.R. Pharmacologic treatment of schzophrenia. Schizophr BulI 1993, 19(2) : 287-302.

63. Kane J.M. Smith. J.M. Tardive dyskinesia: prevalence and risk factors. Arch Gen Psychiatry, 1982,39:473-481.

64. Kane J.M. Woerner M. Lieberman J.A. Tardive dyskinesia: prevalence, incidence, and risk factors. Psychopharmacology 1985, 2(Suppl): 72-78.

65. Kane J.M. Woerner M. Lieberman J. Tardive dyskinesia: prevaIence, incidence, and risk Faktors. J Clin Psychopharmacology 1988, 8, (Suppl. 4): 52-56.

66. Kapitany T., Meszaros K., Lenzinger E., Schindler S.D., Barnas K., Fuchs K., Sieghart W., Aschauer H.N., Kasper S.: Genetic polymorphisms for drug metabolism (CYP 2D6) and tardive dyskinesia in schizophrenia. Schizophr Res 1998, 32: 101-106.

56 . IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

67. Keepers G.A., Casey. D.E. Use of neuroleptic-induced extrapyramidal symptoms to predict future vulnerability to side effects. Am J Psychiatry 1991, 148: 85-89.

68. Khot V., Wyatt R.J. Not all that moves is tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1991, 148: 661-666, 1991.

69. Kopala L.C., Honer W.G. Schizophrenia and severe tardive dyskinesia responsive to ris­peridone. J Clin Psychopharmacology 1994, 14: 430-431.

70. Kosgaard S., Noring U., Gerlach J. Fluperlapine in tardive dyskinesia and parkinsonism. Psychopharmacology 1984, 39: 803-816.

71. Kostowski W., Pużyński S. Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna, PZWL 1996 72. Kuran W. Klinika i farmakoterapia choroby Parkinsona. Farmakoterapia Psychiatro Neurol

1997, 3: 5-23. 73. Labbate L.A, Lande, R.G., Oleshansky J.F. Tardive dyskinesia in older out-patients: follow­

-up study. Acta Psychiatr Scand 1997, 96: 195-198. 74. Lam L.C.W., Chiu H.F.K., Hun S.F. Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia:

A replication study. J Nerv Ment Disorders 1994, 182: 113-114. 75. Levkovitch Y., Kronenberg J., Kayser N., Zvyagelski M., Gaoni B., Gadoth N. Clozapine for

tardive dyskinesia in adolescents. Brain and Development 1995, 17: 213-215. 76. Lohr, J.B., CaIigiuri M.P. A double-blind placebo-controlled study ofvitamin E treatment of

tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 1996, 57: 167-173. 77. Loonen AJ.M., Verwey A.H., Roels P.R., Van Bavel L.P., Doorschot C.H. Is diltazem

effective in treating the symptoms of tardive dyskinesia in chronic psychiatrie inpatients? A negative, double-blind, placebo-controlIed tria!. J Clin Psychopharmacol 1992, 12: 39--42.

78. Lublin H., Gerlach J., Hagert U., Meidahl B., Molbjerg C., Pedersen V., Rendtorff C., Tolvanen E. ZucIopenthixol a combined dopamine Dl(D2 antagonist in tardive dyskinesia. Eur Neuropsychopharmacol1991, l: 541-548.

79. Ludatscher J.1. Stable remission oftardive dyskinesia by L-dopa. J Clin Psychopharmacology 1989, 9: 39-41.

80. Mena M.A., Garcia M.J., Tabemero C., Casarejos M.J., Pardo B., Garcia J. Effects of calcium antagonist on dopamine system. Clin Neuropharmacol1995, 18 :410-426.

81. Muscettola G., PampaIlona S., Barbato G., BolIini P. Persistent tardive dyskinesia: demo­graphic and pharmacological risk factors. Acta Psychiatr Scand 1993, 87: 29-36.

82. Ohmori O., Suzuki T., Kojima H., Shinkai T., Tearo T., Mita T., Abe K. Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroksylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics. Schizophr Res 1998. 32: 107-113.

83. Pearsall R., Glick I.D., Picard I., Suppes T., Tauscher J., Jobson K.O. A new algorithm for treating schizophrenia. Psycopharmacol BulI 1998, 34, 3 349-353.

84. Pourcher E., Baruch P., Bouchard R.H., Filteau M.J., Bergeron D. Neuroleptic associeted tardive dyskinesias in young people with psychoses. Br J Psychiatry 1995, 166: 768-772.

85. Richer-R6ssler A., Hiifner H., Stambaum M., Maurer K., Schmidt R. Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? Schizophr BulI 1995, 20, l: 203-214.

86. Ross D.E., Buchanan R.W., Lahti A.C., MedoffD., Bartko J.J., Compton A.D., Thaker G.K. The relationship between smooth eye movements and tardive dyskinesia in schizophrenia. Schizophr Res 1998, 31: 141-150.

87. Ross D.E., Thaker G.K., Buchanan R.W., Kirkpatric B., Lahti A.C., Medoff D., Bartko J.J., Goodman J., Tien A.Y. Eye tracking disorder in schizophrenia is charakterized by specific ocular motor defects and is associated with the deficit syndrome. Bio!. Psychiatry 1997, 42: 781-796.

88. Ross J.L., Mackenzie T.B., Hanson D.R., Charles C.R. Dilitiazem for tardive dyskinesia. Lancet 1987, I: 824-825.

89. Rybakowski J. Leki psychotropowe w profilaktyce chorób afektywnych i schizofrenii. Biblio­teka Psychiatry IPiN Warszawa, 1995.

90. Rzewuska M. Podstawy leczenia schizofrenii. Farmakoterapia Psychiatr Neuro11997, 2: 27-91.

późNE DYSKINEZY 57

91. Sabria J., Pastor C., CIos M.V., Badia A. lnvolvement of different typ es ofvoltage-sensitive calcium chaneIs in the presynaptic regulatio of noradrenaline release in rat brain cortex hippocampus. J Neurochem 1995, 64:2567-2571.

92. Sachdev P. The Epidemiology of drug-induced akathisia: Part II. Chronic, tardive and withdrawal akathisias. Schizophr BulI 1995, 21, 3 :451-461.

93. Sachdev P. Neuroleptic-induced movement disorders and body iron status. Prog Biol Psy­chiatry 1992, 16:647-653.

94. Sachdev P. The neuropsychiatry ofbrain iron. J Neuropsychiatry Oin Neurosci 1993, 5: 18-29. 95. Seeger T.F., Seymour P.A., Schmidt A.W. A new antipsychotic with combained dopamine

and serotonin receptor antagonist activity. J Pharmacol Exp Ther 1995, 275: 101-113. 96. Sewell 0.0., Jeste D.V. Metoclopramide-associated tardive dyskinesia: An analysis of 67

cases. Arch Famy Med 1992, 1 : 271-278. 97. Silver H., Geraisy N., Schwartz M. No difference in the effect ofbiperiden and amantadine

on parkinsonian and tardive dyskinesia - type involuntary movements: a double-blind crossover, placebo-controled study in medicated chronic schizophrenic patients J Clin Psy­chiatry 1995, 56, 4: 167-170.

98. Sławek J. Rola toksyny botulinowej A w terapii neurologicznej. Postępy Psychiatrii i Neuro­logii. 1997, 6, 2: 193-200.

99. Smith R.C., Tammiga C.A., Haraszti J., Pandey G.N., Davis J.M.: Effects of dopamine agonist in tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1977, 134: 763-767.

100. Spivak B., Schwartz B., Radwan M., Weizman A. Alpha-tocopherol treatment for tardive dyskinesia. J Nerv Ment Disorder 1992, 180 :400-401.

101. Spivak B., Mester R., Abesgaus J., Wittenberg N., Adlersberg S., Gonen N., Weizman A. Clozapine treatment for neuroleptic-induced tardive dyskinesia, parkinsonism, and chronic akathisia in schizophrenic patients. J Oin Psychiatry 1997, 58: 318-322.

102. Spohn H., Lacoursiere R., Mazur D., Hayes K. Relation of neuroleptic dose and tardive dyskinesia to attention, information - processing, psychophisiology in medicated schizo­phrenics. Arch Gen Psychiatry 1985, 42: 849-859.

103. Spohn H.E., Coyne L., Spray J. The effect ofneuroleptics and tardive dyskinesia on smooth­-pursuit eye movement in chronic schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1988, 45: 833-840.

104. Sobucka K., Rzewuska M. Zastosowanie antagonistów kanału wapniowego w późnych dyskinezach. Postępy Psychiatrii i Neurologii 1994, 3: 287-297.

105. Sweet R.A., Musalant B.H., Gupta B., Rifai A.H., Pasternak R.E., McEachran, A. Zubenko, G.S. Duration ofneuroleptic treatment and prevalence oftardive dyskinesia in late life. Arch Gen Psychiatry 1995, 52: 478-486.

106. Toenniessen L.M., Casey D.E., Farland B.H. Tardive dyskinesia in the aged: duration of treatment relationships. Arch Gen Psychiatry 1985, 42: 278-284.

107. TolIefson G.D., Beasley CH.M., Tamura R.N., Tran P.V., Potvin J.H. Kontrolowane, długoterminowe badanie porównawcze z podwójnie ślepą probą występowania późnych dyskinez, w czasie leczenia olanzapiną lub haloperidolem. Olanzapina lek przeciwpsychotyczny nowej generacji. Biblioteka Psychiatrii Polskiej 1998 (tłum. Am J Psychiatry 1997, 159: 1248-54).

108. Tran P.T., Dellva, M.A., Tollefeson G.D., Beasley Ch.M., Potvin J.H. Kiesler G.M. Objawy pozapiramidowe i tolerancja olanzapiny w porównaniu z haloperidolem, w leczeniu za­ostrzenia schizofrenii. Olanzapina lek przeciwpsychotyczny nowej generacji. Biblioteka Psy­chiatrii Polskiej 1998 (tłum. J Oin Psychiatry 1997, 58: 205-211).

109. Van Harten P., Hoek H.W., Matroos G.E., Koeter M., Kahn R.S. Intermittent neuroleptic treatment and risck for tardive dyskinesia: CuraCao Extrapyramidal Syndrom Study III. Am J Psychiatry 1998, 155: 4: 565-67.

110. Van Os J., Fahy T., Jones P., Harvey I., Toone B., Murray R. Tardive dyskinesia: who is at risk? Acta Psychiatr Scand 1997, 96: 206-216.

111. Van Putten T., Wirshing W., Marder S. Tardive Meige's syndrome responsive to c1ozapine. J Oin Psychopharmacol1990, 10:381-382.

58 IZABELA NIEDŹWIEDZKA, KRZYSzrOF TYCZYŃSKI

112. Waddington J.L., Youssef H.A., Dolphin C., KinselIa A. Cognitive dysfunction, negative symptoms, and tardive dyskinesia in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987,44: 907-912.

113. Webel L., Nurowska K. Późne dyskinezy. Leki Psychotropowe. Materiały informacyjno­szkoleniowe z zakresu psychofarmakologii klinicznej. 1985, IPiN.

114. Wirshing D.A., Bartzokis G., Pierre J.M., WirshingW.C., Sun A. Tishler T.A., Marder S.R. Tardive dyskinesia and serum iron indices. Biol Psychiatry 1998, 44: 493-498.

115. Woemer M.G., Saltz B.L., Kane J.M., Lieberman J.A., Alvir J.M.J. Diabetes and develop­ment of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1993, 150: 966-968.

116. Wolstein J., Bender S., Blanke J., Finkebeiner T. Persisting cocaine-induced choreoathetoid movements ("crack dancing") in a methadone substituted patient. Pharmacopsychiatry 1995, 28: 229.

117. Wolstein J., Char E., Bender S., Finkebeiner T., Gastpar M. Choreoathetoid movements in drug addicits using cocaine. Mov Disord 1996, Suppl.1 : 11.

118. Wyatt R.J. Neuroleptic and the natural course of schizophrenia. Schizophr BulI 1991, 17(2) : 325-351.

119. Yassa R., Lal S., Korpassy A., Ally J. Nicotine exposure and tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1987, 22: 67-72.

120. Yassa R., Jeste D.V. Gender differences in tardive dyskinesia: a critical reviev of the literature. Schizophr BulI 1992, 22: 254--258.