polmoniti nosocomiali coordinamento generale: istituto nazionale malattie infettive lazzaro...

POLMONITI NOSOCOMIALI

Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

Gruppo di Esperti: M. Antonelli, M. Bassetti, F. Blasi, M. Langer, F. Scaglione,

C. Viscoli

Coordinatore Operativo: F. Franzetti

Le polmoniti nosocomiali Background

• Le polmoniti nosocomiali sono al 2° posto tra le infezioni nosocomiali e la più frequente infezione in terapia intensiva. (Bowton DL. Chest 1999; Kollef M. JAMA 1993; Richards MJ, CCM 1999)

• La polmonite del paziente ventilato (ventilator-associated pneumonia, VAP) ha un’incidenza dell’8-28% ed è associata ad aumento della degenza, della mortalità e dei costi. (Warren DK, CCM 2003; Safdar N, CCM 2005; Fagon JY, Chest 1993)

• La terapia empirica è indispensabile perchè la diagnosi eziologica è complessa e l’esito degli esami colturali tardivo; ma un trattamento inappropriato è un fattore indipendente di mortalità (Kollef MH, Chest 1999; Intensive Care Med 2001; Iregui M, Chest 2002; Soriano A, Clin Infect Dis 2000)

Le polmoniti nosocomiali Background: criteri per la terapia antibiotica

• Immediata (dopo esecuzione di esami microbiologici)

• Basata su criteri clinici e anamnestici:

– gravità

– precedente uso di antibiotici

– esordio della polmonite

• early VAP: da batteri responsabili di polmonite extra-ospedaliera: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus meticillino-sensibili (MSSA)

• late VAP (o VAP in pz con fattori di rischio per patogeni multiresistenti): Pseudomonas aeruginosa, S. aureus meticillino-resistenti (MRSA), Acinetobacter spp. (Rello J, Chest 1993; Trouillet JL, Am J Respir Crit Care Med 1998)

Le polmoniti nosocomiali (HAP)Quesiti

Quesito 1: Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi?

Quesito 2: Esiste una relazione tra esito dei test di PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi?

Quesito 3: La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti nosocomiali?

QUESITO 1

Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento

delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi?

Quesito 1: Razionale

• Terapia inappropriata = aumento mortalità, non modificato da successive correzioni della terapia [Kollef 1999, Dupont 2001, Iregui 2002, Soriano 2000, Zahar 2005]

• Terapia di combinazione

– PRO: ampliamento spettro d’azione, sinergia, ridotta emergenza di ceppi MDR

– CON: maggiore tossicità e costi, rischio sovrinfezioni e diffusione MDR

Quesito 1: Stringhe di ricerca

• 1a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND guidelines. Limiti: pubblicati negli ultimi 10 anni, nell’uomo, metanalisi, linee guida, pubblicazioni governative, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana

• 2a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND Randomized Controlled Trial. Limiti: pubblicati negli ultimi 2 anni, nell’uomo, trial clinici randomizzati, studi comparativi, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana

Selezionati 201 studi (167 dalla prima ricerca e 34 dalla seconda)

Quesito 1: Schema PICOD per ricerca bibliografica

P Polmoniti nosocomiali

I Terapia ABT di combinazione

C Monoterapia antibiotica

O Guarigione (clinica/microbiologica), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi

D RCT, linee guida, revisioni sistematiche e metanalisi

6 studi (4 linee guida nazionali 1 metanalisi e 1 RCT) inclusi nell’analisi finale

12 linee guida nazionali e 1 RCT non rispettavano i criteri di inclusione all’analisi di

2° livello

17 linee guida/metanalisi e 2 RCT per l’analisi dettagliata

184 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 34 titoli di studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dell’abstract

201 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 36 titoli di studi potenzialmente

rilevanti ai fini della ricerca

Quesito 1: Inclusione degli studi per l’analisi finale

Aarts MA,et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit

Care Med. 2008;36(1):108-17

Studi analizzati 11 trials che confrontavano monoterapia vs terapia di combinazione

Pazienti

1.805 pz

85.1% ventilati (5 trials solo VAP)

13.8% episodi da Pseudomonas spp.

Schemi terapeutici

Monoterapia consisteva in:

• carbapenemi (n = 5)

• ceftazidime (n = 3)

• cefepime (n = 1)

• ciprofloxacina (n = 1)

• moxalactam (n = 1)

La terapia di combinazione consisteva in: ciprofloxacina + meropenem (n = 1);

• cefepime + levofloxacina o amikacina (n = 1);

• aminoglicoside + uno tra:

- ceftazidime (n = 5),

- ceftriaxone (n = 1),

- penicilline anti-pseudomonas (n = 2),

- carbapenemi (n = 1).

Quesito 1: Revisione sistematica

Revisione Aarts 2008 Caratteristiche degli studi

Table 1. Characteristics and quality of trials comparing antibiotics therapies for ventilator-associated pneumonia (VAP)

References Experimental vs control therapy

Additional antibiotic

both groups

No. Patients ventilated

%

Pseudomonas species %

Group assignment concealed

Double blind

Blind outcome

assessment

ITT analysis

Comple follow-up

Monotherapy vs combination therapy

Damas 2006 (43)

Cefepime vs cefepime/amikacin or cefepime/levofloxacin

74 100 13.5 No No No Yes Yes

Muscedere 2005 (45)

Meropenem vs meropenem/ciprofloxacin

739 100 6.2 Yes No No Yes Yes

Alvarez 2001 (48)

Meropenem vsceftazidime/amikacin

140 100 23 Not stated No Yes Yes Yes

Manhold 1998 (16)

Ciprofloxacin vs ceftazidime/gentamicin

51 100 NA Not stated Not stated No Yes Not clear

Sieger 1997 (69)

Meropenem vs ceftazidime/tobramycin

211 70 22 Not stated No No Yes Yes

Rubinstein 1995 (74)c

Ceftazidime vs ceftriaxone/tobramycin

Metronidazoled 297 60 16 Yes No Yes Yes Yes

Mouton 1995 (64)c

Meropenem vs ceftazidime/amikacin

84 50 22 Not stated No No No No

Cometta 1994 (70)c,

Imipenem vs imipenem/netilmicin

177c 55 19 Yes Yes Yes No Yes

Kljucar 1987 (54

Ceftazidime vs ceftazidime/tobramycin

33 100 6 Not stated No Not stated Yes No

Brown 1984 (63)

Maxalactam vs carbenicillin/tobramycin

48 85 21 No No No No Yes

Rapp 1984 (81)c

Ceftazidime vs ticarcillin/tobramycin

35 NA 23 Not stated No No No No

Revisione Aarts 2008 Mortalità ed efficacia clinica

Study or sub-category Monotherapy n/N Combination therapy n/N RR (random) 19% CI Weight % RR (random) 95% CI

Brown 1984 11/18 9/16 13.39 1.09 (0.62, 1.92)

Kljucar 1987 0/16 1/17 0.44 0.35 (0.02, 8.08)

Cometta 1994 13/91 12/86 8.17 1.02 (0.49, 2.12)

Sieger 1997 10/104 17/107 8.04 0.61 (0.29, 1.26)

Manhold 1996 13/28 6/23 6.84 1.78 (0.80, 3.94)

Alvarez-Lerna 2001 16/69 20/71 13.40 0.82 (0.47, 1.45)

Heyland 2005 67/370 71/369 47.66 0.94 (0.70, 1.27)

Damas 2006 2/24 9/50 2.05 0.46 (0.11, 1.98)

Total (95% CI) 720 739 100.00 0.94 (0.76, 1.16)

Total events 132 (monotherapy), 145 (combination therapy); Test for heterogenery: Ch2= 5.72, df= 7 (P= 0.57), I2= 0%; Test for overall effect Z= 0.60 (P= 0.55)

Mortalità

0.5 0.7 1.5 21Favours monotherapy Favours combination

Study or sub-category Monotherapy n/N Combination therapy n/N RR (random) 19% CI Weight % RR (random) 95% CI

Rapp 1984 2/17 3/18 1.40 0.71 (0.13, 3.72)

Kljucar 1987 4/16 4/16 2.62 1.00 (0.30, 3.32)

Cometta 1994 16/91 14/86 7.83 1.08 (0.56, 2.08)

Rubinstein 1995 43/159 48/138 20.08 0.78 (0.55, 1.10)

Sieger 1997 30/106 43/105 17.66 0.69 (0.47, 1.01)

Alvarez-Lerna M-2001 22/69 32/71 14.98 0.71 (0.46, 1.09)

Heyland 2005 155/370 140/369 35.43 1.10 (0.92, 1.32)

Total (95% CI) 828 803 100.00 0.88 (0.72, 1.07)

Total events 272 (monotherapy), 284 (combination); Test for heterogenery: Ch2= 8.85, df= 6 (P= 0.81), I2= 32.2%; Test for overall effect Z= 1.29 (P= 0.20)

Fallimenti terapeutici

0.5 0.7 1.5 21Favours monotherapy Favours combination

Revisione Aarts 2008 Analisi statistica outcome

OUTCOME Differenze Statistiche RR (95% IC)

Mortalità (8 trials, 1.459 pazienti) NO differenze significative 0.94, (0.76–1.16)

Fallimenti terapeutici NO differenze significative 0.88, (0.72–1.07)

Effetti collaterali gravi NO differenze significative 0.84, (0.48–1.49)

Polmonite con conferma eziologica NO differenze significative 0.86, (0.63–1.16)

Mortalità in di trials di alta qualità NO differenze significative 0.93, (0.72–1.19)

Fallimenti terapeutici in di trials di alta qualità NO differenze significative 0.92, (0.72–1.17)

Mortalità in 5 trials in pazienti ventilati NO differenze significative 0.95, (0.74–1.22)

Fallimenti terapeutici in 5 trials in pz ventilati NO differenze significative 0.95, (0.68–1.32)

Tassi di sovrinfezione in 5 trials in pz ventilati NO differenze significative 0.77, (0.48–1.22)

Revisione Aarts 2008 Conclusioni

Conclusioni

NON ci sono prove che la terapia di combinazione sia superiore alla monoterapia nel ridurre i tassi di fallimento o nel modificare i tassi

di sovrinfezione o di effetti collaterali.

Il meropenem è associato con una riduzione di fallimenti terapeutici rispetto alla combinazione ceftazidime/aminoglicoside. Non esistono

differenze nella mortalità (trial di bassa qualità)

Note

Nei trial esaminati la percentuale di episodi di VAP causata da batteri difficili da trattare o MDR era bassa: pertanto la scelta iniziale

degli abt da usare deve essere guidata dai dati locali di ecologia microbica

NAZIONE ANNO Testo in GB/F/E

Disponibilità Terapia Revisione sistematica

MONO/ COMBO

Inclusione

S, P, SudAmerica

2001 SI SI SI NO SI NO

Europa 2001 SI SI SI NO SI NO

TK 2002 NO NO SI NO ? NO

B 2002 SI NO SI NO ? NO

D 2003 NO? NO SI SI ? NO

F 2004 SI SI NO NO ? NO

E 2004 SI SI SI NO SI NO

Giappone 2004 SI SI SI NO NO NO

Brasile/ Argentina

2005 SI SI SI RNS SI SI

USA 2005 SI SI SI RNS SI SI

NL 2006 NO NO NO NO NO NO

GR 2006 Si? NO SI SI ? NO

SAF 2006 SI SI SI NO NO NO

SW 2006 SI? NO NO NO NO NO

UK 2006 SI SI SI SI SI SI

DK 2006 NO NO SI NO ? NO

P 2007 NO SI SI NO NO NO

Asia 2008 SI SI SI NO NO NO

Canada 2008 SI SI SI SI SI SI

Criteri di selezione Linee guida internazionali

Quesito 1Conclusioni Linee guida

Articolo Conclusioni Note

USA

American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med. 2005 15;171(4):388-416

Non ci sono ci sono dati che documentino la superiorità della terapia di combinazione sulla monoterapia, eccetto un aumento della probabilità di appropriatezza della terapia empirica

La monoterapia con agenti selezionati può essere usata per pz con HAP grave in assenza di patogeni resistenti.

Pz a rischio di MDR dovrebbero ricevere inizialmente una terapia di combinazione fino a che il risultato delle colture non conferma la possibilità di usare un singolo abt

Brasile-Argentina

Luna CM, et al. Arch Bronconeumol.

2005;41(8):439-56

La monoterapia nelle HAP non dovute a ceppi multiresistenti riduce i costi dell’esposizione non necessaria ad antibiotici.

Sono necessari studi supplementari prima di consigliare la monoterapia quando si tratta di infezioni da P. aeruginosa o da altri batteri multiresistenti

UK

Masterton RG, et al. J Antimicrob Chemot

2008;62(1):5-34.

Non ci sono prove che la risposta clinica o microbiologica venga migliorata dalla terapia di combinazione

Pochi studi hanno numerosità sufficiente per individuare un’eventuale superiorità di un regime rispetto all’altro

Canada

Muscedere J, et al.J Crit Care.

2008;23(1):138-47.

Non ci sono vantaggi nella terapia di combinazione.in termini di mortalità o tassi di risposta clinica. Tuttavia la riduzione della terapia antibiotica e dei costi favorisce la monoterapia

In contesti dove i tassi di resistenza sono elevati andrebbero usati 2 o più farmaci per garantire che tutti i potenziali patogeni siano coperti da almeno un antibiotico

Obiettivo Confronto tra monoterapia antibiotica e terapia di combinazione nel trattamento delle VAP

Disegno d studio

Randomizzato (disegno fattoriale 2 x 2) multicentrico non cieco

Pazienti Inclusione: pz con VAPEsclusione: pz infettati o colonizzati con S.aureus o P.aeruginosa e immunodepressi

Braccio 1 Meropenem (1 g x 3) + ciprofloxacina (400 mg x 2)

Braccio 2 Meropenem (1 g x 3)

Outcome PRINCIPALE: mortalità a 28 ggSECONDARI: emergenza di batteri resistenti, miceti e Clostridium difficile; risposta clinica; adeguatezza della terapia; durata della ventilazione meccanica, LOS in ICU e in ospedale

Heyland DK et alCanadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Metodi -

Commenti - Attrition: 740 randomizzati su 1144 eligibili- Il 15% dei pz inclusi senza conferma di VAP- No dati su effetti collaterali- Per definizione la terapia NON copriva MRSA e VRE - Gram POS = 27% del totale dei patogeni e bassi tassi di multiresistenza

Outcome Combinazione (n = 369) Monoterapia (n = 370) p Value

Sospensione della Ventilazionemeccanica 8,7 (3,8-24,8) 9,3 (3,8-21,6) 0.79

Dimissione dalla ICU 12,1 (6,4-35,2) 12,8 (6,1-27,0) 0.84

Dimissione dall’ospedale 45,8 (24,0-316,8) 39,1 (19,7-indefinito) 0.49

Risposta clinica nd nd n.s.

Risposta microbiologica nd nd n.s.

Appropriatezza della terapia antibiotica 93,1% 85,1% 0,01

Acquisizione di resistenze 9,1% 9,3% 0.99

Colonizzazione da MRSA 14 (3,8%) 12 (3,2%) Ns

Colonizzazione da VRE 2 (0,5%) 4 (1,1%) Ns

Colonizzazione, da qualsiasi batterio 57 (15,4%) 71 (19,2%) Ns

Acquisizione di miceti 14 (3,8%) 13 (3,5%) ns

Acquisizione di C.difficile 5,4% 7,6% 0,65

Heyland DK et alCanadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Risultati -

Quesito 1:Dai risultati alle raccomandazioni (I)

• Studi RCT: NON ci sono sostanziali differenze tra monoterapia e terapia di combinazione

• Limiti nei trial: popolazioni eterogenee, scarsa numerosità, nessuna valutazione della tempistica degli abt e, soprattutto, casistiche con pochi episodi da batteri MDR

Statement 1

• La scelta iniziale dello schema antimicrobico per una polmonite nosocomiale deve essere guidata da considerazioni sulla ecologia microbica locale. Nei pazienti a basso rischio di patogeni difficili da trattare o multifarmaco-resistenti (compreso MRSA), può essere adeguata una monoterapia con un singolo antibiotico (A)

Quesito 1:Dai risultati alle raccomandazioni (II)

• Per quanto siano disponibili numerosi RCT che confrontano tra loro vari trattamenti anti-MRSA (linezolid, glicopeptidi, ceftobiprolo), NON esistono studi che analizzino la superiorità di schemi di combinazione con anti-MRSA vs schemi senza tale copertura

• L’identificazione dei fattori di rischio per MRSA sono codificati in recenti linee guida [ATS/IDSA 2005]

Statement 2

• Noi sosteniamo che in pazienti con polmoniti a rischio di MRSA vada prescritta una terapia antibiotica iniziale di combinazione, che includa il linezolid o un glicopeptide, da semplificare dopo l’esito degli esami colturali (strategia di de-escalation) (D)

QUESITO 2: Esiste una relazione tra l’esito dei test di PK/PD e la risposta

al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi?


• Studi in vitro e nel modello animale mostrano una relazione tra parametri PK/PD ed eradicazione batterica

• Studi di correlazione condotti nell’uomo nelle polmoniti extra-ospedaliere [Ambrose 2001;Van Wart 2004, Lodise 2005] e nelle VAP da batteri gram-negativi [Forrest 1993, Scaglione 2009] hanno fornito risultati favorevoli


• Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Gram-positive bacteria AND Anti bacterial agents AND (pharmacokinetics OR pharmacodynamics)

• Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana

• Selezionati 251 studi


P Inclusione: pazienti con polmonite nosocomiale da batteri Gram-positivi

I Alti valori di PK/PD

C Bassi valori di PK/PD

O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, sviluppo resistenze batteriche

D RCT o studi osservazionali sull’uomo

7 studi comparativi inclusi nell’analisi finale

29 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i

criteri di inclusione all’analisi di 2° livello

36 studi per l’analisi dettagliata

215 studi esclusi sulla base del titolo e del

contenuto dell’abstract

251 titoli di studi potenzialmente rilevanti

ai fini della ricerca

Quesito 2Inclusione degli studi per l’analisi finale

Quesito 2Criteri di inclusione ed esclusione

ESCLUSIONE

TIPOLOGIA DI STUDI• modelli in vitro• modelli animali• modelli matematici

POPOLAZIONE IN STUDIO• volontari sani• VAP da batteri Gram-neg• infezioni non LTRI (es. otite

media, batteriemie…)

OUTCOME• nessun correlato con outcome

clinico/microbiologico

INCLUSIONE

• TIPO 1: HAP da MRSA

• TIPO 2: HAP in generale

• TIPO 3: infezioni da stafilococchi MR

• TIPO 4: LTRI da S.aureus

Studi di tipo 1 HAP da MRSA

Note: HCAP, MIC con Kirby-Bauer, AUC stimate, vancomicina ogni 12 ore, differenze tra i gruppi (APACHE e uso di vasopressori), considerata nefrotossicità anche una minima variazione della creatininemia.

Outcome NON valutati: mortalità e costi.

Study n PK/PD parameter Clinical response

Microbiological response

Nephrotoxicity

Jeffres, 2006 106 trough, AUC ns (0.055) - -

Jeffres, 2007 96 trough - - .01

Study Design Center Inclusion criteria

Nosocomial only

Exclusioncriteria

Antibiotic used

MRSA Score

Jeffres 2006

Retrospective cohort study

1 MRSA HCAP

Yes Polimicrobial infection

Vancomycin 100% 2

Jeffres2007


1 MRSA HCAP

Yes Polimicrobial infection, renal failure

Vancomycin 100% 2

Studi di tipo 2HAP in generale

NOTE: AUC stimata, vancomicina aggiunta per MRSA (statisticamente non significativa), Outcome NON valutati: mortalità e costi.

Solo l’età e il raggiungimento di un rapporto AUC/MIC di 87 avevano un effetto significativo sull’eradicazione del patogeno.

Study n PK/PD parameter

Clinical response


Nephrotoxicity

Drusano, 2004 47 AUIC ns <.001 -

Study Design Centers Inclusion criteria

Nosocomial only

Exclusioncriteria

Antibiotic used

S.aureus Score

Drusano 2004


67 HAP not severe

Yes APACHE II > 35;renal failure

Levofloxacin 36%MRSA ?

3

Studi di tipo 1 e 2Conclusioni

• Nel trattamento delle HCAP da MRSA non è dimostrata una correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento, mentre esiste una relazione con la nefrotossicità

• Esiste una relazione tra eradicazione microbiologica e livelli di AUIC nel trattamento con levofloxacina delle HAP (non esclusivamente da MRSA)

Studi di tipo 3Infezioni da stafilococchi MR (I)

NOTE: outcome principale: confronto tra infusione di vancomicina continua o intermittente, solo il 45% erano polmoniti.

L’infusione continua ottiene concentrazioni al plateau di 20-25 mg/L, l’intermittente concentrazioni di trough di 10-15 mg/L che sono confrontabili per efficacia e sicurezza. Con l’infusione continua le concentrazioni sono raggiunte più rapidamente e con meno prelievi (costi ridotti).

Study Design Centers Inclusion criteria

Nosocomial only

PrincipalExclusion

criteria

Antibiotic used

S. aureus (MRSA)

Score

Wysocki2001

RCT 10 MRS severe infections

Yes Renal failure neutropenia

MOF

Vancomycin 100% (MRSA 80%)

4


Clinical response


Nephrotoxicity

Wysocki, 2001 119 trough, AUC ns - -

Studi di tipo 3Infezioni da stafilococchi MR (II)

NOTE: popolazione anziana, 52% degli isolati da LTRI, 10/11 pz con nefrotossicità assumevano farmaci nefrotossici (il fattore predittivo più significativo, p.003); aumento del rischio associato con durata e alti livelli di trough.

Fattori predittivi per outcome sfavorevole: APACHE score e alte MIC


Clinical response


Nephrotoxicity

Hidayat, 2006 95 trough ns na .01

Study Design Center Inclusion criteria

Nosocomial only

PrincipalExclusion

criteria

Antibiotic used

MRSA Score

Hidayat, 2006


1 MRSA infection

Yes - Vancomycin 100% 2

Studi di tipo 3Conclusioni

• I dati sulla relazione tra risposta clinica e livelli plasmatici (trough) e AUC di vancomicina nel trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-RES NON hanno evidenziato una relazione significativa con questo outcome

• La quasi totalità dei pz dello studio che ha evidenziato una relazione tra livelli plasmatici di vancomicina (trough) e nefrotossicità assumevano altri farmaci nefrotossici

Studi di tipo 4Infezioni polmonari da S.aureus

NOTE: manca analisi dei fattori confondenti (in Moise 2000), AUIC stimate, pochi pz con basse AUIC, outcome NON valutati: mortalità e costi. T/MIC non predittivo (tutti > 100%)

Study Design Center Inclusion Exclusioncriteria

Antibiotic PK/PD S. aureus (%)

MRSA(%)

Score

Moise2000

Retrocohort study

1 S.aureus LTRI

Extra-pulmonary

Vanco AUIC 100% 50% 0

Moise-Brode, 2004

Retrocohort study

1 S.aureus LTRI

Extra-pulmonary

Vanco AUIC 100% 30% 4

Study n PK/PD Clinical response Microbiological response

Moise, 2000 62 AUIC .001 Yes (nc)

Moise-Broder, 2004 90 AUIC .003 .005


• Nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie da S.aureus (non esclusivamente nosocomiali) esiste una relazione tra risposta clinica e microbiologica e livelli di AUIC di vancomicina

• Il valore soglia di AUIC individuato è di 350

Quesito 2:Dai risultati alle raccomandazioni (I)

• Non è dimostrata la correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento [Wysocki 2001, Jeffres 2006, Hidayat 2006]

• Esiste una relazione tra AUIC e risposta clinica e microbiologica nel trattamento delle LTRI da S.aureus (vancomicina) [Moise 2000, Moise-Broder 2007]

Statement 1

• Noi incoraggiamo l’uso di parametri di PK/PD come il rapporto AUC24/MIC almeno per i pazienti critici con polmonite nosocomiale, per la prevenzione dei fallimenti terapeutici e della comparsa di resistenze (B)

Quesito 2:Dai risultati alle raccomandazioni (II)

Statement 2

• Poichè può essere difficoltoso in ambito clinico ottenere determinazioni ripetute della vancomicina sierica (per determinare la AUC e successivamente il rapporto AUC24/MIC), può essere consigliato il monitoraggio della concentrazione di valle (trough) della vancomicina quando è disponibile la MIC, nel tentativo di aumentare le concentrazioni di valle della vancomicina fino a 15-20 mg/L, al fine di ottenere un rapporto AUC/MIC ottimale ≥400 (C)

Statement 3

• Nei pazienti con infezione da S. aureus con una MIC >1 mg/L, dato che è improbabile che si riesca a raggiungere l’obiettivo di un rapporto AUC24/MIC di almeno 400 per la vancomicina, andrebbe preso in considerazione un trattamento con antibiotici alternativi alla vancomicina (C)

Quesito 2:Dai risultati alle raccomandazioni (III)

• Esistono studi che confermano una relazione tra PK di vancomicina e nefrotossicità nel trattamento delle HAP [Jeffres 2007, Hidayat 2004]

• Tali studi mostrano la presenza di fattori confondenti: il più importante è il trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici

Statement 4

• Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di valle (trough) della vancomicina per ridurre il rischio di nefrotossicità in pazienti con funzione renale instabile e/o che assumono dosi elevate (>30mg/kg) o trattamenti prolungati (più di 5 giorni) del farmaco e/o in trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici (B)

QUESITO 3

La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti

nosocomiali?


• La strategia di de-escalation è il tentativo di conciliare la necessità di una terapia empirica appropriata e la necessità di ridurre il rischio di abuso degli antibiotici

• La strategia prevede una semplificazione della terapia antibiotica iniziale ad ampio spettro dopo l’esito degli esami microbiologici


• Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND (de-escalation OR discontinuation OR treatment guideline OR antibiotic guideline)

• Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana

• Selezionati 159 studi


P Inclusione: HAP

I Utilizzo di protocolli di de-escalation (treatment/antibiotic guidelines)

C Standard of care

O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi

D Studi comparativi, RCT (se esistono)

10 studi comparativi inclusi nell’analisi finale

6 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i

criteri di inclusione all’analisi di 2° livello

16 studi per l’analisi dettagliata

143 studi esclusi sulla base del titolo e del

contenuto dell’abstract

159 titoli di studi potenzialmente rilevanti

ai fini della ricerca

Quesito 3Inclusione degli studi per l’analisi finale

Quesito 3: Disegni di studio a confronto

• TIPO 1: RCT (protocolli di sospensione precoce della terapia (early discontinuation) vs pratica abituale

• TIPO 2: before and after studies (strategie di de-escalation vs pratica clinica abituale)

Studi di tipo 1 RCT early discontinuation protocols vs common practice

Outcome NON valutati: appropriatezza degli antibiotici e colonizzazione

Study Design Inclusion criteria

Exclusion criteria

Gram pos(MRSA)

Guideline Comparator Antibiotic used

Score

Singh, 2000

RCT Presumed VAP

neutropeniaHIV

29% (na)

local (stop if CPIS <6 after

3 d)

Physician judgement

Ciprofloxacin vs

free choice

>4

Micek, 2004

RCT Presumed VAP

none 31.7%(19.7%)

local Physician judgement

As protocol >4

Study n Mortality Duration of abt

LOS hospital

LOS ICU

Clinical Response

Resistance Superinfection

Cost

Micek, 2004

290 ns .001 ns ns - - ns -

Singh, 2000

81 ns .0001 - .04 ns .017 .0001


• L’adozioni di protocolli rigidi per la sospensione precoce della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica

• La riduzione dell’emergenza di resistenze o sovrinfezioni e della durata della degenza in ICU e dei relativi costi con l’utilizzo della scala CPIS è stato dimostrato in un unico studio RCT

• Non si sono osservati vantaggi significativi in termini di mortalità e risposta clinica, con l’utilizzo di tali protocolli

Studi di tipo 2 Before and after studies de-escalation guidelines vs common practice

Outcome NON valutati: risposta clinica e costi

Study Design Inclusion criteria

Exclusion criteria Gram +(MRSA)

Guideline Comparator Antibiotic used Score

Ibrahim, 2001

ProspectiveBefore-after

VAP Neutropeniabacteremia

Lung transplant

40.2%(21.5%)

local (preATS)+ shorttherapy (7d)

Physician judgement

Imipenem ciprofloxacin vancomycin

3

Soo, 2005

Retrospectivecohort study

SevereHAP

HAP Mild-moderate 48.7%(39.3%)

local Physician judgement

As protocol 3

Dellit, 2008

RetrospectiveBefore-after

HCAP none 43.0%(14.1%)

ATS + shorttherapy (7d)

Physician judgement

As protocol 2

Lancaster2008

ProspectiveBefore-after

VAP Neutropenia HCAP; HIV transplant

43.7%(10%)

ATS + shorttherapy (8 d)

Common practice

As protocol 4

Study n mortality Appropriate abt

Duration of abt

LOS hospital

LOS ICU Colonization Resistance SuperInfection

Dellit 819 ns .001 .001 - - - - -

Ibrahim 102 ns < .001 < .001 ns ns ns - 0.03

Lancaster 100 ns .005 .001 ns ns - - -

Soo 117 .03 < .01 - ns ns ns ns -


• L’impiego di linee guida per la de-escalation della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica rispetto al semplice giudizio clinico del medico curante

• La maggioranza degli studi (3/4) registra un aumento nell’appropriatezza della scelta dell’antibiotico, non confermato, dallo studio numericamente più consistente

• L’unico studio che ha valutato l’incidenza di superinfezioni, ne ha evidenziato una riduzione con l’impiego di linee guida ad hoc

• Generalmente non si osserva alcun vantaggio in termini di mortalità (1 studio su 4), durata di ricovero e comparsa di colonizzazioni o resistenze agli antibiotici

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (I)

• Gli studi sull’uso di protocolli di de-escalation mostrano benefici in termini di migliore appropriatezza e di durata della terapia antibiotica. [Ibrahim 200, Dellit 2008, Lancaster 2008]

• Limiti di questi studi sono il confronto con pratiche cliniche non standardizzate (possono rispecchiare una gestione non corretta) e non con strategie di terapia ritardata basta sugli esami colturali

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (II)

Statement 1

• Si raccomanda l’impiego di una strategia di de-escalation nell’uso degli antimicrobici per il trattamento delle polmoniti nosocomiali, che si basi su protocolli istituzionali orientati dai dati locali di antibiotico-resistenza

• Tale strategia prevede che dopo l’inizio di una terapia antibiotica ad ampio spettro (basata su presentazione clinica e fattori di rischio del paziente), la terapia sia adattata al patogeno identificato nelle colture microbiologiche, scegliendo un antibiotico a spettro selettivo o sospendendo l’antibiotico se la diagnosi non è confermata

• Devono essere programmate revisioni periodiche e controlli dell’applicazione del protocollo (B)

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (III)

• La maggior parte dei protocolli di de-escalation consigliano una durata della terapia di 7-8 gg, sulla base di precedenti RCT [Chastre 2003]

• Durate prolungate (15 gg) vengono suggerite nella HAP da P. aeruginosa or A. baumannii o in assenza di risposta clinica, basta su uno score CPIS >6 all’8° giorno di terapia [Dellit 2008]

Statement 2• I protocolli per la gestione delle VAP dovrebbero fornire indicazioni per la

terapia empirica, per la de-escalation e per la durata del trattamento, che non dovrebbe superare gli 8 giorni in pazienti con eziologia microbica accertata

• Consigliamo una terapia della durata di almeno 15 giorni per polmoniti da P.aeruginosa o da A.baumannii o in assenza di un miglioramento clinico dopo 8 giorni di trattamento (B)

• I dati della letteratura sono insufficienti per includere MRSA nel gruppo dei microrganismi che richiedono una terapia più prolungata (D)

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (IV)

• Spesso le terapie antibiotiche ad ampio spettro non vengono semplificate anche se l’esito degli esami culturali lo consente

• L’utilizzo di precisi criteri per la sospensione della terapia negli episodi di sospetta VAP non confermata dalle colture ha mostrato buoni risultati [Singh 2000, Micek 2004]

• In particolare, l’antibioticoterapia va sospesa se lo score CPIS resta <6 al 3° giorno di terapia (impatto sullo sviluppo di resistenze a lungo termine)

Statement 3• I protocolli dovrebbero precisare i criteri per l’interruzione della terapia

antibiotica se la diagnosi di polmonite rimane incerta o negativa (ad esempio uno score CPIS <6 al terzo giorno di terapia) (B)

polmoniti nosocomiali coordinamento generale: istituto nazionale malattie infettive lazzaro...

Documents