BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Penelitian

Diabetes mellitus (DM) merupakan suatu penyakit metabolis kronis

dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi di dunia, pada tahun 2014

angka prevalensi DM di dunia pada penderita dewasa diperkirakan sekitar 9% dan

lebih dari 80% mortalitas akibat DM terjadi di negara dengan ekonomi menengah

kebawah.1 Berbagai penelitian epidemiologis di Indonesia sekitar tahun 1980

menunjukkan angka prevalensi DM pada penduduk dengan usia lebih dari 15

tahun adalah sebesar 1,5-2,3% dan prevalensi di daerah pedesaan lebih rendah

dibandingkan perkotaan. Survei kesehatan rumah tangga (SKRT) tahun 2001

mendapatkan prevalensi DM pada penduduk kelompok usia 25-64 tahun di Jawa

dan Bali sebesar 7,5%. Proporsi DM di Indonesia pada tahun 2013 adalah sebesar

6,9%. WHO (World Health Organization) membuat estimasi bahwa pada tahun

2025 Indonesia akan menempati urutan keempat di dunia dalam jumlah penderita

DM. Hasil RAAB (Rapid Assessment of Avoidable Blindness) tahun 2014 di Jawa

Barat menunjukkan katarak yang tidak diobati adalah penyebab utama kebutaan

bilateral dengan angka 71,7%, diikuti dengan penyakit segmen posterior lainnya,

sebesar 10,9%.2

Retinopati Diabetika merupakan penyebab utama kebutaan pada pasien

dengan rentang usia 20 hingga 64 tahun di Amerika Serikat. Angka prevalensi

retinopati diabetika pada populasi penderita DM akan meningkat seiring dengan

1

durasi DM dan usia.3 Retinopati Diabetika merupakan komplikasi mikrovaskular

dari DM tipe 1 dan 2, lebih dari 60% dari penderita DM tipe 2 dan lebih dari 90%

penderita DM tipe 1 menderita retinopati diabetika 20 tahun setelah terdiagnosis

DM. Proses iskemia yang terus berlanjut meningkatkan risiko terbentuknya

neovaskularisasi yang cenderung akan menimbulkan komplikasi mengarah ke

kebutaan.4,5,6

Proliferative diabetic retinopathy (PDR) adalah suatu bentuk retinopati

diabetika yang ditandai dengan adanya suatu proliferasi fibrovaskular di daerah

vitreoretina dan merupakan salah satu penyebab terjadinya kebutaan. Angka

kejadian PDR pada penderita DM usia dewasa adalah 1.5%. Studi retinopati

diabetika menunjukkan bahwa sekitar 50% mata dengan PDR yang tidak

ditangani akan mengalami gangguan penglihatan berat dalam rentang waktu 4

bulan.7,8 PDR ditandai dengan adanya neovaskularisasi retina, kebocoran serum,

perdarahan dan proliferasi fibrovaskular pada permukaan antara retina dan vitreus

sehingga dapat mengakibatkan terjadinya perdarahan vitreus dan tarikan retina

(ablasio retina traksional/ART).9

Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan faktor utama yang

menyebabkan terbentuknya neovaskularisasi pada PDR. Patofisiologi terjadinya

PDR berkaitan erat dengan terjadinya angiogenesis. Tingkat VEGF pada vitreus

dan jaringan fibrovaskular mata dengan PDR dilaporkan mengalami peningkatan

dan akan mengaktifkan proses angiogenesis baik fisiologis maupun patologis.

VEGF dapat mengaktifkan VEGFR-1 dan VEGFR-2. VEGFR-2 diekspresikan di

2

sel endotel pembuluh darah dan apabila teraktifasi dapat menyebabkan proliferasi,

migrasi dari sel endotel pembuluh darah.8,10

Saat ini penatalaksanaan PDR dilakukan dengan laser fotokoagulasi retina

dan tindakan operatif vitrektomi pars plana (VPP). Tindakan laser pan retinal

photocoagulation (PRP) bertujuan untuk menghancurkan retina yang mengalami

iskemia dan meningkatkan tekanan oksigen di retina serta menghambat terjadinya

neovaskularisasi. PRP dapat mengurangi resiko gangguan penglihatan berat

sekitar 50-60% dengan regresi neovaskularisasi dalam waktu 3 bulan. 3,11

Tindakan operatif VPP pada PDR diindikasikan pada perdarahan vitreus

yang padat dan tidak membaik dalam waktu 3 minggu, ART yang mengancam

makula, makula edema yang berhubungan dengan traksi hyaloid posterior dan

perdarahan vitreus rekuren meskipun sudah dilakukan PRP maksimal.3,11

Perdarahan vitreus merupakan komplikasi dari PDR. Media yang keruh akibat

perdarahan vitreus dapat menyebabkan kesulitan untuk melihat progresifitas

penyakit serta keterlambatan penanganan kemungkinan ablasio retina atau

perlunya pemberian laser tambahan. Pemberian injeksi anti-VEGF memberikan

hasil yang positif dalam menghambat neovaskularisasi, namun memiliki

keterbatasan durasi waktu kerja yang singkat serta memiliki komplikasi

pembentukan fibrosis.

Michaelson menyatakan bahwa iskemi retina dapat menyebabkan

terbentuknya neovaskularisasi pada mata dan pada tahun 1944 Aiello

menunjukkan bahwa VEGF merupakan mediator utama pada PDR. Konsentrasi

VEGF di vitreus berhubungan dengan neovaskularisasi dan penghambatan VEGF

3

dapat mengurangi neovaskularisasi. Pemberian anti-VEGF/bevacizumab sebelum

dilakukan vitrektomi bertujuan untuk mengurangi neovaskularisasi yang ada serta

kemungkinan perdarahan vitreus intraoperatif sehingga mempermudah proses

operasi VPP. Bevacizumab dapat mengurangi terjadinya perdarahan intraoperatif

dan pascaoperatif.8,12,13 Penelitian yang dilakukan oleh Yeh et al yang

membandingkan pemberian bevacizumab dan plasebo 1 minggu sebelum

vitrektomi menunjukkan perdarahan intraoperatif terjadi lebih signifikan pada

kelompok plasebo. Penelitian lain yang mendukung dilaporkan oleh Rizzo et al

dan Ahmadieh et al yang menunjukkan bahwa komplikasi intraoperatif yang lebih

minimal sehingga dapat mempersingkat durasi operasi vitrektomi.13-15 Penyuntikan

anti-VEGF dapat menyebabkan ART, salah satu mekanisme yang diperkirakan

adalah akibat berkurangnya rasio perbandingan antara VEGF dan connective

tissue growth factor (CTGF), penyuntikan anti-VEGF intravitreus dapat

mengurangi kadar VEGF aktif dan meningkatkan kadar CTGF sehingga

mengakibatkan terbentuknya fibrosis. Penelitian arevalo et al menunjukkan ART

dapat terjadi 5 hari setelah injeksi anti-VEGF intravitreus. Faktor resiko terjadinya

ART adalah interval panjang antara injeksi anti-VEGF dengan vitrektomi.

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian anti-VEGF sebelum

vitrektomi menurunkan kadar VEGF pada vitreus sehingga dapat menyebabkan

regresi neovaskularisasi dan penyusutan membran proliferatif fibrovaskular

sehingga memudahkan operator untuk diseksi dan meningkatkan visualisasi saat

operasi. Penelitian Spaide menunjukkan bahwa 3-5 hari setelah injeksi anti-VEGF

akan terjadi efek anti angiogenik dan regresi komponen neovaskularisasi dapat

4

mengurangi perlekatan antara membran fibrovaskular dengan retina sehingga

memudahkan segmentasi dan delaminasi membran. 16,17

Belum adanya penelitian mengenai perbandingan durasi operasi vitrektomi

pars plana pada pemberian injeksi anti-VEGF 3 hari dan 7 hari pra bedah pada

retinopati diabetika proliferatif membuat peneliti tertarik untuk meneliti lebih

lanjut.

Berdasarkan uraian di atas,disusun tema sentral penelitian ini sebagai

berikut :

Retinopati diabetika proliferatif (Proliferative diabetic retinopathy/PDR) adalah suatu bentuk retinopati diabetika yang ditandai dengan adanya suatu proliferasi fibrovaskular di daerah vitreoretina dan merupakan salah satu penyebab terjadinya kebutaan. Tindakan operatif vitrektomi pars plana (VPP) merupakan pilihan terapi pada kasus PDR dengan komplikasi lanjut. Kadar VEGF pada PDR mengalami peningkatan dan berperan penting dalam proses angiogenesis. Berbagai penelitian mencoba efektifitas injeksi anti-VEGF intravitreus sebelum operasi untuk mengurangi terjadinya komplikasi intraoperatif. Waktu pemberian anti-VEGF intravitreus yang tepat masih diperdebatkan karena apabila durasi antara injeksi anti-VEGF dengan tindakan operatif VPP terlalu lama maka justru dapat mengakibatkan terjadinya fibrosis yang akan mempersulit tindakan operasi. Pada studi ini, peneliti ingin membandingkan durasi operasi vitrektomi pars plana pada pemberian injeksi anti-VEGF 3 hari dan 7 hari pra bedah pada retinopati diabetika proliferatif.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah pemberian injeksi anti-VEGF (bevacizumab) intravitreus 3 hari

pra bedah dapat mempersingkat durasi operasi dibandingkan dengan injeksi 7 hari

sebelum vitrektomi pars plana ?

5

1.3 Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui perbandingan durasi operasi vitrektomi pars plana

antara pemberian anti-VEGF (Bevacizumab) 3 hari dan 7 hari pra bedah pada

retinopati diabetika proliferatif.

1.4 Kegunaan Penelitian

1.4.1 Kegunaan Ilmiah

Memberikan kontribusi terhadap ilmu pengetahuan di bidang kesehatan

mata khususnya dalam pengembangan teknik vitrektomi pars plana pada kasus

retinopati diabetika proliferatif.

1.4.2 Kegunaan Praktis

Apabila pemberian anti-VEGF 3 hari pra bedah dapat menyebabkan durasi

operasi vitrektomi pars plana (VPP) lebih singkat maka dapat digunakan dalam

prosedur penanganan operatif kasus retinopati diabetika proliferatif.

6

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Retinopati Diabetika/Diabetic Retinopathy (DR)

Retinopati diabetika merupakan salah satu penyebab utama kebutaan di

Amerika Serikat pada kelompok usia 20-64 tahun. Angka prevalensi dari semua

jenis retinopati diabetika meningkat seiring dengan usia dan durasi dari diabetes

mellitus (DM). Dalam durasi 20 tahun DM, sekitar 99% pasien dengan tipe 1 DM

dan 60% tipe 2 DM akan mengalami retinopati diabetika. Penyebab utama

terjadinya DM belum diketahui, namun paparan terhadap keadaan hiperglikemia

dalam waktu lama dapat menyebabkan perubahan biokimia dan perubahan

fisiologis yang dapat merusak endotel pembuluh darah.3,7

Klasifikasi retinopati diabetika dibagi menjadi stadium awal,

nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) dan stadium yang lebih lanjut,

proliferative diabetic retinopathy (PDR). Stadium NPDR secara umum dibagi

menjadi derajat ringan, sedang, berat atau sangat berat Stadium PDR ditandai

dengan adanya neovaskularisasi yang diinduksi oleh iskemia. Progresivitas

penyakit dari ringan ke stadium lanjut timbul dalam pola perubahan yang dapat

diprediksi. Percepatan progresivitasnya berbeda pada setiap individu.3,18

NPDR derajat berat (didefinisikan oleh ETDRS sebagai aturan 4:2:1)

ditandai dengan salah satu dari keadaan klinis berikut ini. Perdarahan intraretinal

difus dan mikroaneurisma pada 4 kuadran, beading vena pada 2 kuadran atau

ditemukannya intraretinal microvascular abnormalities (IRMAs) pada 1 kuadran.

7

Penelitian ETDRS menyimpulkan bahwa NPDR derajat berat mempunyai

kemungkinan berubah menjadi PDR risiko tinggi sebesar 15% dalam 1 tahun.

Stadium NPDR derajat sangat berat, yang didefinisikan secara klinis dengan

ditemukannya dua keadaan klinis di atas, mempunyai 45% kemungkinan berubah

menjadi PDR risiko tinggi dalam 1 tahun .3,19

PDR memiliki proses fundamental dalam perjalanan penyakitnya, yaitu

siklus proliferasi dan regresi dari neovaskularisasi, proliferasi jaringan fibrosis di

sekitar neovaskularisasi, pembentukan adhesi antara jaringan fibrovaskular

dengan permukaan posterior vitreus dan terjadinya tarikan antara jaringan

proliferasi dengan permukaan posterior vitreus.3,19

Retina yang mengalami iskemia akan menghasilkan suatu faktor yang

dapat menstimulasi terbentuknya pembuluh darah baru yang memiliki efek lokal

dan dapat menyebar melalui vitreus menuju bagian lain dari retina, diskus optikus

dan bilik mata depan. Faktor angiogenesis ini disebut dengan vascular endothelial

growth factor (VEGF). Pembuluh darah baru dapat terbentuk pada seluruh bagian

retina, namun paling terlihat di bagian posterior, sekitar 45 derajat dari diskus

optikus. Penelitian Davis dan Taylor menunjukkan bahwa 69% dan 73%

pembuluh darah baru terdapat di diskus optikus.19

Prinsip tatalaksana medis retinopati diabetika adalah mencegah

komplikasi. Tindakan PRP disarankan pada kasus PDR dengan karakteristik risiko

tinggi dan NPDR derajat berat yang dianggap memiliki ketaatan buruk,

tertundanya tindakan ekstraksi katarak, dengan kehamilan, pertimbangan keadaan

mata sebelahnya dan pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau 2 yang tidak

8

terkontrol baik . Studi AAO memberikan rekomendasi waktu kontrol antara 6-12

bulan pada kasus NPDR ringan dan sedang serta kontrol 2-4 bulan pada kasus

NPDR berat dan PDR.20 Pilihan utama untuk PDR adalah laser fotokoagulasi PRP

dengan tujuan untuk menginduksi regresi neovaskularisasi, menghancurkan retina

yang mengalami iskemia serta meningkatkan tekanan oksigen .3 Tatalaksana lain

untuk PDR adalah dengan injeksi anti-VEGF yang dapat mengurangi kebocoran

pembuluh darah dan menyebabkan regresi dari kompleks neovaskularisasi secara

sementara.

2.2 Angiogenesis pada PDR

Angiogenesis merupakan suatu proses fisiologis yang ditandai dengan

adanya pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah

lama. Proses angiogenesis diawali dengan aktivasi reseptor pada sel endotel oleh

faktor pertumbuhan, setelah teraktivasi makan sel endotel akan mulai melepaskan

enzim spesifik yang disebut sebagai protease yang dapat merusak basement

membrane sehingga menyebabkan sel endotel dapat meninggalkan pembuluh

darah asalnya. Fase ini ditandai dengan proliferasi sel endotel ke matriks di

sekitarnya. Pada mata, proses angiogenesis merupakan suatu proses yang

patologis dan VEGF dapat menyebabkan proses angiogenesis di retina dan

koroid.11

Stimulasi berupa hipoxia dapat menyebabkan terbentuknya VEGF yang

merupakan suatu mitogen yang spesifik terhadap endotel dan faktor yang

mempengaruhi permeabilitas vaskular. VEGF diidentifikasi sebagai mediator pro

9

inflamasi karena dapat meningkatkan ekspresi ICAM-1 sebagai faktor kemotaktik

untuk makrofag dan menyebabkan leukostasis, kebocoran vaskular dan

peningkatan jumlah leukosit di retina.11,21 Penelitian grant et al menunjukkan

bahwa iskemia dan hiperglikemia kronis pada DR dapat meningkatkan ekspresi

VEGF, IGF-1 (insulin like growth factor), angiopoetin 1 dan 2, FGF-2 (fibroblast

growth factor) dan TNF (Tumor necrosis factor). Faktor-faktor ini bekerja secara

sinergis dalam proses angiogenesis termasuk produksi protease, proliferasi sel

endotel serta migrasi. Faktor anti angiogenik intraokular pada PDR akan

mengalami penurunan ekspresi, seperti PEDF (pigment epithelium derived factor),

TSP (thrombospondin),TGF-B (transforming growth factor) dan somatostatin.22

Timbulnya neovaskularisasi pada PDR lanjut dapat menyebabkan terjadinya

perdarahan pre-retina dan subhyaloid yang dapat menjadi membran pada

permukaan posterior dari hyaloid. Terlepasnya permukaan posterior vitreus

(posterior vitreus detachment/PVD) dari retina yang memiliki membran

fibrovaskular dapat menyebabkan tarikan pada retina. Proses PVD dimulai dari

polus posterior dan menyebar ke perifer retina dalam hitungan jam – minggu.

Tarikan yang terjadi pada retina yang memiliki neovaskularisasi dapat

menyebabkan perdarahan vitreus berulang. Tarikan pada retina dapat

menyebabkan ART dan robekan baru di sekitar traksi.19

2.3 Vascular Endothelial Growth Factor/VEGF

Keluarga VEGF terdiri atas 5 ligand yang berhubungan yaitu VEGF-A,

VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D dan PIGF (placenta growth factor). Ligand ini akan

10

berikatan dengan 3 reseptor tirosin kinase (VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3).

VEGF-A yang dikenal sebagai VEGF merupakan mitogen yang baik untuk sel

endotel pembuluh darah kecil arteri,vena dan limfa. VEGF diperlukan untuk

perkembangan normal pembuluh darah. VEGF merupakan faktor survival dan

memiliki peran penting dalam menjaga integritas sel endotel melalui sinyal anti

apoptosis. Perisit pun memiliki kaitan erat dengan ekspresi VEGF.23,24

Gen VEGF memiliki organisasi 8 ekson dipisahkan oleh 7 intron dan

terletak pada kromosom 6p21.3. VEGF memiliki 4 isoform yaitu VEGF121,

VEGF165, VEGF189, VEGF206. Bentuk yang variasi VEGF yang paling dominan

adalah VEGF165 yang secara spesifik berikatan dengan neuropillin-1 dan dapat

meningkatkan ekspresi VEGFR-2. VEGF-A dan VEGF B memiliki mekanisme

aksi dengan berikatan dengan reseptor tirosin kinase VEGFR-1 dan VEGFR-2

yang banyak terekspresi di permukaan sel endotel pembuluh darah, sedangkan

VEGFR-3 berikatan dengan VEGF-C dan VEGF-D. PIGF dan VEGF-B berikatan

dengan VEGFR-1. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa VEGFR-2

merupakan mediator utama untuk mitogenesis sel, survival dan permeabilitas

mikrovaskular. Ekspresi VEGFR-1 merupakan reseptor dominan pada

mikrovaskular retina normal, sedangkan ekspresi VEGF-2 mengalami

peningkatan pada PDR. VEGFR-1 memiliki efek regulasi negatif terhadap

VEGFR-2,sedangkan VEGFR-3 merupakan regulator penting dalam

perkembangan vaskulogenesis dan limfangiogenesis pada usia dewasa.23-25

Gambar 2.1 menunjukkan skema mekanisme kerja VEGF yang dimulai

dari berikatannya VEGF dengan VEGFR-2 yang menginduksi aktivasi domain

11

kinase dan fosforilasi. Transmisi sinyal meliputi aktivasi extracellular regulated

kinase (Erk) yang berperan dalam proliferasi. Jalur PKC yang terdiri atas jalur

konvensional (cPKC) dan atipikal (aPKC) teraktivasi dan berperan dalam

permeabilitas vaskular dan edema makula. Aktivasi fosfatidilinositol 3 kinase (PI-

3K) dan aktivasi akt berperan dalam survival sel endotel.23-25

12

Gambar 2.1 Proses Sinyal VEGFSumber : Simo R,Sundstrom JM,Antonetti DA. Ocular Anti-VEGF Therapy for Diabetic Retinopathy: The Role of VEGF in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy

2.4 Mekanisme Regulasi VEGF

Beberapa mekanisme regulasi ekspresi VEGF ditunjukkan pada gambar

2.2. Hipoksia merupakan salah faktor yang menyebabkan ekspresi gen VEGF.

Aktivasi transkripsi yang menyebabkan peningkatan ekspresi gen VEGF

memerlukan HIF-1 (hypoxia inducible factor). Perubahan kadar glukosa

merupakan faktor lain yang terlibat dalam ekspresi gen VEGF, konsentrasi gula

darah yang tinggi dalam durasi panjang serta keadaan deprivasi glukosa akut

dapat meningkatkan ekspresi VEGF pada sel pigment retina (RPE). Keadaan

PROLIFERASIPERMEABILITASSURVIVAL

13

hiperglikemia kronis dapat menstimulasi ekspresi mRNA VEGF dengan

memproduksi AGEs (advance glycation end products).23-25

Faktor pertumbuhan seperti insulin, IGF-1(insulin growth factor), FGF

(fibroblast growth factor) dan PDGF (platelet derived growth factor) berserta

sitokin pro inflamasi ( interleukin 1 dan 6), hormon (ACTH dan gonadotropin)

dan onkogen dapat meningkatkan ekspresi VEGF. Terdapat hubungan yang erat

antara insulin dengan ekspresi VEGF. Penelitian Lu et al menunjukkan bahwa

insulin meningkatkan mRNA VEGF dan menyebabkan sekresi protein di RPE.23-25

Gambar 2.2 Mekanisme peningkatan regulasi VGEF Dikutip dari : Simo R.23

2.5 Anti-VEGF

VEGF merupakan suatu mitogen yang secara spesifik terdapat pada sel

endotel yang diperlukan dalam proses angiogenesis. Bentuk terapi untuk PDR

selain dengan dengan laser PRP (Pan retinal photocoagulation) dapat juga dengan

PDR

AngiogenesisGangguan Sawar Darah- Retina

Faktor pertumbuhan :- Insulin- IGF-1- FGF- PDGF

HiperglikemiaAGEsSitokin proinflamasi

Regulasi VEGF

HIF-1

Hipoksia

14

pemberian injeksi anti-VEGF. Anti VEGF dapat berupa bevacizumab,

ranibizumab, pegaptanib dan aflibercept. 26

Bevacizumab terdiri atas 214 asam amino dengan massa molekul 149 kDa.

Beberapa studi menyebutkan bahwa massa molekul yang melebihi 100 kDa tidak

dapat melintasi lapisan retina, namun penelitian lain menyatakan bahwa berdifusi

secara efisien melewati lapisan retina menuju rongga koroid dan dapat

menghambar neovaskularisasi. Penyuntikan bevacizumab intravitreus terbukti

memiliki manfaat pada edema makula yang diakibatkan oleh AMD (age related

macular degeneration), retinopati diabetika, oklusi vena retina. Berdasarkan

penelitian yang dilakukan oleh Sinapis et al pada kelinci menunjukkan bahwa

konsentrasi puncak bevacizumab setelah penyuntikan 1.25mg/0.05 ml terjadi 1

hari setelah penyuntikan dengan konsentrasi 406μg/mL. Waktu paruh di dalam

vitreus didapatkan 6.61 hari. Konsentrasi bevacizumab berkurang seiring dengan

waktu dan dapat bertahan di dalam vitreus selama 29 hari setelah penyuntikan.

Penelitian Zhu et al pada manusia menunjukkan bahwa konsentrasi puncak

bevacizumab 1.25mg di vitreus setelah penyuntikan adalah 2 hari setelah

penyuntikan dengan konsentrasi 165 μg/mL. 26,27

Penyuntikan anti-VEGF dapat memiliki efek sistemik, yaitu hipertensi,

proteinuria, sumbatan tromboemboli pada arteri, cardiomyopati, perdarahan dan

gangguan gastrointestinal. Bevacizumab dikeluarkan dari dalam tubuh dalam

waktu yang relatif lama dan dapat terakumulasi seiring dengan penyuntikan yang

berulang. Bevacizumab menurunkan kadar VEGF plasma secara signifikan, sesuai

dengan penelitian Carneiro et al dan Zehetner et al. Pergerakan molekul

15

bevacizumab ke dalam aliran darah sistemik mengakibatkan penurunan VEGF

pada plasma terjadi dalam waktu yang singkat, yaitu sekitar 3 jam.28-30

2.6 Anti-VEGF pada Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR)

Neovaskularisasi pada retina merupakan faktor resiko utama dalam

gangguan penglihatan berat pada penderita DM. Faktor resiko lainnya yaitu

genetik, faktor lingkungan, imunologi, keadaan hiperglikemia dalam waktu lama,

stres oksidatif dan hipoksia retina. Konsentrasi VEGF pada vitreus berhubungan

erat dengan neovaskularisasi. Penghambatan kerja VEGF dihubungkan dengan

inhibisineovaskularisasi pada iris dan retina.28,31.32

Penelitian oleh Avery et al menunjukkan bahwa molekul bevacizumab

yang lebih besar memberikan keuntungan dibandingkan dengan ranibizumab

untuk penetrasi retina karena pada PDR lokasi neovaskularisasi terdapat di pre

retina dan bevacizumab memiliki waktu paruh 2 kali lebih lama di dalam vitreus.

Regresi fibrosis dari neovaskularisasi retina dapat menyebabkan durasi operasi

lebih singkat. Tanda lain dari regresi neovaskularisasi adalah berkurangnya

perdarahan intraoperatif dan frekuensi penggunaan endodiatermi untuk

mengontrol perdarahan. Penyuntikan anti-VEGF dapat mengurangi ketebalan

retina, sumbatan dan kobocoran pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan

jaringan lebih tahan terhadap traksi dan meminimalisir robekan retina pada saat

operasi vitrektomi. Penelitian Rodrigo menunjukkan penyuntikan anti-VEGF

dapat mengurangi kebocoran pembuluh darah yang dibuktikan dengan

pemeriksaan fundus fluorescein angiography (FFA). Penelitian Rizzo et al dan

16

Maya menunjukkan tidak ditemukan tanda ART pada durasi penyuntikan anti

VEGF 5-7 hari dan angka kejadian ART sekitar 4.7% dengan rentang waktu

sekitar 13.2 hari.28,31 Penelitian lain yang mendukung penyuntikan bevacizumab

adalah Chen dan Ahmadieh yang menunjukkan perdarahan vitreus dapat

berkurang secara signifikan dan meningkatkan visualisasi serta memudahkan

manuver intraoperatif sehingga durasi operasi menjadi lebih singkat. Regresi

komponen neovaskularisasi mengurangi perlekatan antara membran fibrovaskular

dengan retina sehingga memudahkan segmentasi dan delaminasi membran.

Perubahan hemodinamik pada sirkulasi di retina seperti vasokonstriksi dan

pengurangan aliran darah menurunkan kejadian perdarahan intraoperatif . Studi

lain menunjukkan bahwa vitrektomi pada PDR yang tidak diberikan suntikan anti-

VEGF sebelum operasi lebih dapat menyebabkan robekan retina iatrogenik.

Penelitian meta analisis menunjukkan angka perdarahan vitreus berulang yang

lebih kecil pada tindakan vitrektomi yang didahului oleh suntikan anti-VEGF.

Studi oleh Spaide menunjukkan bahwa efek pemberian bevacizumab

intravitreus terhadap regresi neovaskularisasi dapat berlangsung dalam 24 jam.

Pemberian bevacizumab 3-5 hari cukup untuk memberikan efek anti angiogenik

dan dosis yang umum digunakan adalah 1.25 mg. Penelitian lain yang mendukung

menyebutkan bahwa pemberian dosis bevacizumab intravitreus 1.25 mg hingga

2.5 mg memberikan hasil klinis yang sama. Penelitian oleh Di Lauro

menunjukkan bahwa pemberian suntikan bevacizumab 7 hari sebelum operasi

memberikan hasil yang lebih optimal dibandingkan dengan pemberian 20 hari

sebelum operasi. Penyuntikan bevacizumab pre operasi vitrektomi merupakan

17

strategi baru untuk membuat vitrektomi lebih aman dan efektif pada kasus PDR

berat.32-33

2.7 Vitrektomi Pars Plana pada PDR

Vitrektomi pada PDR diindikasikan apabila perdarahan vitreus yang padat

dan tidak berkurang lebih dari 3 bulan, ART yang mengancam dan mengenai

makula, kombinasi ART dan ARR, edema makula difus yang dihubungkan

dengan traksi permukaan posterior hyaloid, perdarahan vitreus berulang meskipun

dengan jumlah laser PRP maksimal, jaringan proliferasi fibrovaskular, ghost cell

glaucoma, neovaskularisasi segmen anterior dengan kekeruhan media yang

menghalangi laser fotokoagulasi dan perdarahan padat subhyaloid di depan

makula. Studi DRVS (The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study) menunjukkan

bahwa vitrektomi apabila dilakukan awal dengan rentang waktu 1-6 bulan setelah

perdarahan vitreus memberikan hasil klinis yang lebih baik dibandingkan dengan

rentang waktu lebih dari 1 tahun. Pasien dengan perdarahan vitreus dengan PRP

lengkap dapat diobservasi lebih lama dibandingkan dengan pasien yang belum

dilakukan PRP.3,34

VPP mulai diperkenalkan pada tahun 1970 dan digunakan pada kasus PDR

dengan hasil klinis yang baik. Peningkatan tajam penglihatan pasca operasi

berkisar sekitar 75%. VPP dapat membersihkan perdarahan vitreus, melepaskan

membran epiretina, mengeluarkan growth factors dan menempelkan kembali

retina. VPP mengurangi traksi pada retina akibat membran fibrovaskular serta

18

meningkatkan tekanan oksigen yang mengakibatkan vasokonstriksi serta

kebocoran pembuluh darah. 34,35

2.8 Kerangka Pemikiran

Retinopati diabetika merupakan salah satu penyebab utama gangguan

penglihatan berat pada penderita DM, komplikasi yang dapat terjadi diantaranya

adalah pembentukan neovaskularisasi, edema makula, perdarahan vitreus serta

ablasio retina traksi (ART). Komplikasi yang terjadi diakibatkan adanya

peningkatan VEGF yang menyebabkan terbentuk neovaskularisasi pada retina.

Tatalaksana pada PDR adalah laser fotokoagulasi dan vitrektomi.

Vitrektomi merupakan suatu tindakan terapi pada kasus PDR berat karena dapat

membersihkan perdarahan vitreus, melepaskan membran epiretina, mengeluarkan

VEGF yang ada dan menempelkan kembali retina. Angka keberhasilan

peningkatan tajam penglihatan pasca operasi berkisar 70%, namun bergantung

kepada tingkat keparahan penyakit dan kesulitan intraoperatif.

Penyuntikan anti-VEGF ke dalam vitreus beberapa hari sebelum tindakan

operasi vitrektomi dapat menyebabkan regresi neovaskularisasi yang ada,

mengurangi ketebalan retina, sumbatan serta kobocoran pembuluh darah,

meningkatkan ketahanan jaringan terhadap traksi dan meminimalisir robekan

retina pada saat operasi vitrektomi sehingga dapat mengurangi tingkat kesulitan

intraoperatif, meningkatkan efektivitas dan keberhasilan operasi. Beberapa studi

membandingkan efektifitas antara pemberian anti-VEGF dan plasebo sebelum

VPP dengan rentang waktu yang bervariasi antara 4-20 hari dan dengan hasil

terjadi peningkatan efektifitas dan keberhasilan operasi VPP pada pasien dengan

19

pemberian anti-VEGF sebelum operasi. Apabila waktu antara pemberian anti-

VEGF dan operasi VPP terlalu lama maka justru dapat menyebabkan fibrosis dan

meningkatkan kesulitan saat operasi.

Konsentrasi anti-VEGF pada vitreus di beberapa penelitian akan mencapai

puncaknya dalam waktu 1-3 hari setelah injeksi intravitreus, maka peneliti ingin

mengetahui perbandingan durasi operasi vitrektomi pars plana pada pemberian

anti-VEGF 3 hari dan 7 hari pra bedah pada retinopati diabetika proliferatif.

2.9 Kerangka Alur Pemikiran

PDR

Peningkatan VEGF di vitreus

Neovaskularisasi Edemamakula

Ablasio Retina Traksi

Penatalaksanaan

Perdarahan Vitreus

20

2.10 Premis dan Hipotesis

2.10.1 Premis

Berdasarkan tinjauan pustaka dan kerangka pemikiran di atas, maka dapat

ditarik premis sebagai berikut :

Premis 1 : Paparan hiperglikemia dalam jangka waktu lama dapat

menyebabkan kerusakan sel endotel pada pembuluh darah retina.3,7

Premis 2 : Gangguan pembuluh darah pada retinopati diabetika dapat berupa

penyempitan serta gangguan permeabilitas pembuluh darah retina yang

menyebabkan keadaan iskemia retina.11,21

Premis 3 : Iskemi retina dapat menyebabkan peningkatan produksi VEGF

intravitreus oleh sel epitel pigmen retina, perisit dan sel endotel pembuluh

darah.23-25

Premis 4 : Peningkatan kadar VEGF di retina dapat menyebabkan terjadinya

edema retina, neovaskularisasi, perdarahan vitreus dan ablasio retina traksi.19,23-25

Premis 5 : Inhibisi aktivitas VEGF oleh injeksi anti-VEGF dan laser

fotokoagulasi pan retina dapat menurunkan kadar VEGF dan menghambat

neovaskularisasi retina. Bevacizumab dapat meregresi neovaskularisasi retina

pada penderita DM. 28,31,35

21

Premis 6 : Pemberian anti-VEGF di vitreus dapat mencapai konsentrasi

puncak 1 hari pasca injeksi.26,27

Premis 7 : Efek anti angiogenik pada vitreus pasca injeksi bevacizumab

dapat terjadi kurang dari 3-5 hari32-33

Premis 8 : Tindakan vitrektomi merupakan pilihan utama tatalaksana untuk

PDR berat dengan komplikasi perdarahan vitreus dan ablasio retina traksi.34-353

Premis 9 : Pemberian injeksi anti-VEGF intravitreus beberapa hari sebelum

tindakan vitrektomi dapat menyebabkan regresi neovaskularisasi dan

meningkatkan efektifitas intraoperatif.28,31-33

Premis 10 : Injeksi anti-VEGF intravitreus 1 minggu sebelum tindakan

vitrektomi dapat menyebabkan terjadinya fibrosis vitreus hebat yang dapat

mempersulit operasi.31-33

2.10.2 Hipotesis

Pemberian injeksi anti-VEGF (Bevacizumab) 3 hari dibandingkan dengan

pemberian 7 hari sebelum tindakan vitrektomi dapat mempersingkat durasi

operasi.(premis 1-10)

22

BAB III

SUBJEK DAN METODE PENELITIAN

3.1 Subjek Penelitian

Subjek penelitian adalah pasien retinopati diabetik dalam stadium

proliferatif (proliferative diabetic retinopathy/PDR) yang datang ke RS Mata

Cicendo Bandung

3.1.1 Populasi Penelitian

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien retinopati diabetik dalam

stadium proliferatif (proliferative diabetic retinopathy/PDR) di masyarakat.

Populasi terjangkau adalah pasien retinopati diabetik dalam stadium proliferatif

(PDR) yang datang ke RS Mata Cicendo Bandung.

3.1.2 Kriteria Inklusi

Berusia di atas 18 tahun

Pasien retinopati diabetik stadium proliferatif (proliferative diabetic

retinopathy/PDR) yang sesuai dengan skor kerumitan yang direncakan

untuk tindakan vitrektomi pars plana

3.1.3 Kriteria Ekslusi

Pernah dilakukan tindakan operasi vitrektomi sebelumnya

Riwayat gangguan tromboemboli sebelumnya (contoh : infark

myokard,gangguan vaskular serebral)

Tindakan operasi dalam waktu 3 bulan sebelum tindakan vitrektomi

23

Hipertensi yang tidak terkontrol

Kelainan pembekuan darah atau penggunaan obat-obatan antikoagulasi

3.1.4 Pemilihan dan Penentuan Sampel

Pemilihan sampel dilakukan dengan cara konsekutif dan penentuan besar

sampel dalam penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian dan tipe data yaitu

untuk perbandingan maka rumus penentuan sampel untuk menguji perbedaan dua

rata- rata yaitu :

n = 2Sgab2 (Zα+Zβ)

d2

Keterangan : n : ukuran sampel per kelompokZα,Zβ : nilai deviat Z yang diperoleh dari table distribusi normal standar untuk taraf signifikan α dan power test 1-β yang ditulisSgab : standar deviasi gabungand : besarnya perbedaan rata-rata dari durasi operasi pada kedua

kelompok

Pada penelitian ini diperoleh α =5% (Zα=1.96), power test (1- β) sebesar

80% (Zβ = 0.84). Karena Sgab dan d belum diketahui, maka ditentukan

berdasarkan standardized range d

sd

Jadi berdasarkan rumus diperoleh n = (1.96+0.84)2 x 2 = 16 sampel per kelompok.

Angka kemungkinan drop out pada penelitian ini kurang dari 10%.

= 1

24

3.2 Metode Penelitian

3.2.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan suatu uji klinis acak terkontrol, tersamar ganda,

untuk membandingkan durasi operasi vitrektomi pars plana pada kasus PDR yang

diberikan injeksi anti-VEGF 3 hari dan 7 hari pra bedah. Kasus PDR dinilai

derajat kerumitannya intraoperatif dengan menggunakan skor yang dikembangkan

oleh Raffaelo di Lauro. Pasien ditentukan dahulu waktu operasi vitrektomi

kemudian diberikan jadwal pemberian bevacizumab 3 dan 7 hari pra bedah.

Skor kerumitan dinilai dengan 3 parameter intraoperatif dengan skor 0-3

agar didapat 2 kelompok homogen, yaitu perdarahan vitreus, riwayat laser

fotokoagulasi dan bentuk morfologi dari ablasio retina traksi. Perdarahan vitreus

dinilai ringan(+1), sedang (+2) dan berat (+3). Perdarahan ringan apabila diskus

optikus dan pembuluh darah retina masih terlihat; perdarahan sedang apabila

diskus optikus dan pembuluh darah retina dapat dinilai dengan sulit dan

perdarahan berat apabila diskus optikus dan pembuluh darah retina tidak dapat

dinilai. Laser fotokoagulasi dinilai dengan sesinya : lengkap (0), tidak

lengkap(+1), fokal (+2) dan tidak ada riwayat laser (+3). Morfologi ART dinilai

dengan bentuk hammock (+1), central diffuse (+2) dan table top (+3).

Parameter yang dinilai saat operasi adalah durasi operasi dengan data

tambahan : perdarahan intraoperatif, frekuensi penggunaan endodiatermi, robekan

(break) intraoperatif.

25

3.2.2 Identifikasi Variabel

3.2.2.1 Definisi Konsepsional Variabel

Variabel bebas :

Waktu injeksi bevacizumab sebelum operasi vitrektomi pars plana ( 3 hari

dan 7 hari )

Variabel Tergantung :

Durasi operasi

3.2.2.2 Definisi Operasional

Retinopati diabetik stadium proliferatif adalah diagnosis retinopati

diabetik dengan tanda klinis ditemukannya neovaskularisasi atau

proliferasi jaringan fibrosa, NVD ≥ 1⁄3 daerah diskus optikus, NVD

dengan perdarahan vitreous atau perdarahan preretina, NVE ≥ 1⁄2 luas

ukuran diskus optikus yang berhubungan dengan perdarahan vitreous atau

perdarahan preretina. Perdarahan retina yang terjadi luasnya kurang dari

ukuran diskus optikus.

Penilaian durasi operasi dimulai dari inisiasi pengelupasan membran

(membrane peeling) sampai dengan penutupan luka saat operasi

vitrektomi. Tindakan pembiusan tidak dimasukkan ke dalam perhitungan

durasi operasi. Pengukuran waktu dilakukan dengan menggunakan

stopwatch.

Injeksi anti-VEGF intravitreus : penyuntikan bevacizumab ke dalam

rongga vitreus melalui pars plana 3 – 3.5mm posterior dari limbus

26

Perdarahan intraoperatif adalah perdarahan pada retina yang ditemukan

pada saat operasi, dibagi menjadi ringan dan berat. Perdarahan

intraoperatif ringan apabila perdarahan berhenti dengan meningkatnya

tekanan infus atau dengan tekanan instrumen tumpul. Perdarahan berat

apabila perdarahan hanya dapat berhenti dengan endodiatermi.

3.2.3 Cara Kerja dan Teknik Pengumpulan Data

3.2.3.1 Bahan/Alat penelitian

Pemeriksa an sebelum tindakan

o Lampu celah biomikroskop

o Tonometer aplanasi

o Funduskopi indirek dan lensa 20 Dioptri

o Foto Fundus dan USG

o Laboratorium lengkap

Alat dan bahan untuk tindakan injeksi anti-VEGF intravitreus

o Bevacizumab 1.25mg / 0.05 ml

o Spekulum

o Povidone iodine

o Jarum 30 gauge

o Spuit 1 cc

Alat dan bahan untuk operasi vitrektomi pars plana

o Vitrektomi set

27

Pemantauan pasien

o Lampu celah biomikroskop

o Funduskopi indirek dan lensa 20 Dioptri

o Foto Fundus dan USG

3.2.3.2 Persiapan pra injeksi bevacizumab

- Pasien dipastikan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, telah menyetujui

dan menandatangani lembar informed consent

- Pencatatan data umum pasien meliputi nama, umur, jenis kelamin,

pekerjaan, suku dan alamat

- Penilaian mata menggunakan lampu celah biomikroskop untuk menilai

segmen anterior bola mata, menggunakan funduskopi indirek dan lensa 20

dioptri untuk menilai segmen posterior bola mata serta menentukan

stadium retinopati diabetik, dilakukan oleh dokter spesialis mata konsultan

vitreoretina

- Pemeriksaan persiapan operasi dengan pengukuran laboratorium lengkap

dan pemeriksaan dokter anestesi serta penyakit dalam

- Pemeriksaan foto fundus / USG sebelum injeksi anti-VEGF

- Operator tindakan vitrektomi pars plana adalah seorang konsulen

vitreoretina RS Mata Cicendo

- Sampel dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok 1 : diberikan perlakuan

berupa injeksi anti-VEGF 1 minggu sebelum tindakan operasi VPP.

Kelompok 2 : diberikan perlakuan berupa injeksi anti-VEGF 3 hari

sebelum tindakan operasi VPP

28

- Dokumentasi ketika tindakan operatif

3.2.3.3 Prosedur tindakan injeksi bevacizumab

- Pemberian anestesi topikal menggunakan tetrakain 2%

- Tindakan aseptik dengan povidon iodine

- Dilakukan penyuntikan bevacizumab sebanyak 1.25 mg

- Dilakukan penutupan luka dengan kassa steril

3.2.3.3 Terapi pasca tindakan injeksi

Diberikan antibiotik topikal yaitu ofloxacin 6 kali sehari selama 3-7 hari

3.2.3.4 Prosedur tindakan vitrektomi pars plana

- Pemasangan Gauge 20 pada 3 lokasi

- Pengambilan membran fibrovaskular di sekitar retina

- Endolaser pan retina fotokoagulasi

- Tamponade silikon/gas

3.2.3.5 Terapi pasca tindakan vitrektomi

Diberikan antibiotik topikal (ofloxacin) dan sistemik (ciprofloxacin), anti

inflamasi topikal (prednisolone asetat) dan sistemik (parasetamol) serta agen

kolinerjik topikal (siklopentolat)

3.2.4 Rencana Pengolahan dan Analisis Data

Dari data yang terkumpul akan diolah dan dianalisis secara deskriptif dan

analitik, untuk deksriptif dengan menyajikan ukuran statistik, jumlah dan

persentase untuk data kategorik, rerata, standar deviasi, median dan rentang untuk

data numeric, sedangkan untuk analitik akan menggunakan uji statistik.

29

Untuk membandingkan perbedaan rata – rata 2 kelompok, akan digunakan

uji t test tidak berpasangan atau uji Mann Whitney jika data terdistribusi tidak

normal. Pengolahan dan analisis data dilakukan dengan menggunakan SPSS.

3.2.5 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Bagian Ilmu Kesehatan mata FK Unpad/ RS Mata

Cicendo Bandung. Waktu penelitian dimulai setelah adanya persetujuan dari

Bagian Ilmu Kesehatan Mata FK Unpad dan Komite Etik Penelitian Kesehatan

FK Unpad.

3.3 Implikasi/Aspek Etik Penelitian

Penderita proliferative diabetic retinopathy (PDR) yang berobat ke poli

vitreoretina PMN RSMC yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan

diperiksa pada penelitian ini.

Suntikan anti-VEGF yang dilakukan adalah bevacizumab yang akan

dilakukan pada 3 hari ataupun 1 minggu sebelum tindakan operasi vitrektomi.

Suntikan ini dapat memberikan keuntungan dan kerugian bagi pasien. Keuntungan

dari suntikan ini adalah dapat memudahkan manuver saat dilakukan operasi

vitrektomi, sedangkan kerugiannya adalah dapat menyebabkan terjadinya fibrosis

apabila durasi antara suntikan anti-VEGF dan operasi terlalu lama sehingga dapat

menyulitkan manuver saat operasi. Sehubungan dengan hal tersebut, pasien akan

diberikan penjelasan dan diberikan kebebasan untuk ikut serta dalam penelitian

ini.

30

Penelitian ini berpedoman pada 3 prinsip dasar penelitian terhadap

manusia dengan memperhatikan hal-hal yang diantaranya sebagai berikut :

A. Prinsip menghormati harkat dan martabat manusia (respect for person)

- Pasien memiliki hak untuk bertanya dan berkonsultasi mengenai berbagai

hal yang berkaitan dengan penelitian secara jelas.

- Keikutsertaan dalam penelitian dilakukan secara sukarela dan sadar.

Sewaktu- waktu pasien dapat mempergunakan haknya untuk

menghentikan keikutsertaan dalam penelitian tanpa paksaan.

B. Prinsip bermanfaat dan tidak merugikan (beneficience and non-maleficience)

- Penelitian yang dilakukan akan memberikan manfaat pada pengembangan

teknik fotokoagulasi panretina yang lebih efektif dan lebih ringan efek

sampingnya.

- Penelitian ini diharapkan mampu memberikan keuntungan bagi pasien.

- Penelitian akan diberhentikan apabila terdapat efek samping pada pasien.

C. Prinsip keadilan

- Penelitian ini dilakukan pada 2 kelompok. Kelompok 1 diberikan suntikan

anti-VEGF 3 hari sebelum tindakan vitrektomi seperti selama ini sudah

dilakukan di PMN RSMC. Kelompok 2 diberikan suntikan anti-VEGF

dengan durasi 7 hari sebelum tindakan operatif. Berbagai penelitian

melaporkan bahwa komplikasi intraoperatif akan lebih minimal dan durasi

operasi lebih singkat apabila disuntikan anti-VEGF sebelumnya.

- Pemeriksaan dan tindakan injeksi anti-VEGF dan vitrektomi pada pasien

di penelitian ini dilakukan dan merupakan tanggung jawab peneliti dengan

31

supervisor dokter spesialis mata subdivisi vitreoretina. Pencatatan hasil

penelitian akan tersimpan dalam bentuk digital di komputer yang dijaga

kerahasiaannya. Jika terjadi komplikasi pada penelitian ini akan dicatat

dan dilaporkan ke komite etik dalam waktu kurang dari 1x24 jam.

3.4 Skema Alur Penelitian

Analisis Data

Penilaian intraoperatif saat VPP

Pemeriksaan LabFoto Fundus/USG

Injeksi bevacizumab 7 hari pre VPPInjeksi bevacizumab 3 hari pre VPP

Randomisasi

Kriteria inklusi + eksklusiInform consent

Penilaian Skor Kompleksitas

PDR

PasienDM

32

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Penelitian mengenai perbandingan durasi operasi vitrektomi pars plana

antara pemberian anti vegf 3 hari dan 7 hari pra bedah pada retinopati diabetika

proliferatif di Pusat Mata Nasional Rumah Sakit Mata Cicendo telah dilakukan

antara bulan Agustus hingga September 2016. Subjek penelitian diambil dari

pasien yang datang ke poli vitreoretina yang memenuhi inklusi serta tidak

memenuhi kriteria eksklusi, sesuai urutan kedatangan sample untuk dapat

dilakukan analisis statistik.

4.1 Hasil Penelitian

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien retinopati diabetik dalam

stadium proliferatif di masyarakat. Populasi terjangkau adalah pasien retinopati

diabetik dalam stadium proliferatif (PDR) yang datang ke RS Mata Cicendo

Bandung. Hasil analisis statistika dapat diuraikan dalam tabel berikut ini:

33

Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian Kedua Kelompok

VariabelKelompok

Nilai pKelompok 1 Kelompok 2n= 16 n= 16

Usia 0.181Mean±STD 49.63±7.89 53.50±8.09Range (min-maks) 38.00-65.00 34.00-6.00

Jenis Kelamin 0.465Laki-laki 5 (31.3%) 7 (43.8%)Perempuan 11 (68.8%) 9 (56.3%)

Skor Keparahan PDR 1.000Mean±STD 6.56±1.31 6.69±1.01Range (min-maks) 4.00-8.00 5.00-8.00

Sistemik 1.000HT 4 (25.0%) 4 (25.0%)ACS 1 (6.3%) 0 (0,0%)CKD 0 (0,0%) 1 (6.3%)Tidak 11 (68.8%) 10 (62.5%0Dislipidemia 0 (0,0%) 1 (6.3%)

Keterangan : Untuk data numerik Nilai p dihitung berdasarkan uji T tidak berpasangan apabila data berdistribusi normal serta alternatif uji Mann Whitney apabila data tidak berdistribusi normal..danuntuk data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square. Dengan alternatif uji Fisher Exact apabila syarat dari Chi-Square tidak terpenuhi Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik

Pada tabel 4.1 menjelaskan perbandingan usia, jenis kelamin, kadar

HBA1C, keadaan sistemik antara kelompok 1 dan 2. Untuk usia pada kelompok 1

didapatkan rata-rata sebesar 49.63±7.89 Jenis kelamin laki-laki sebanyak 5 atau

sebesar 31.3%, dan jenis kelamin perempuan sebanyak 11 atau sebesar 68.8%.

Untuk skor kompleksitas didapatkan rata-rata sebesar 6.56±1.31. Kelainan

sistemik hipertensi didapatkan sebanyak 4 kasus atau sebesar 25.0%, kelainan

jantung berupa kelainan jantung koroner hanya 1 kasus atau sebesar 6.3%,

kelainan gangguan ginjal kronis dan dislipidemia tidak ada atau sebesar 0,0%, dan

yang tidak memiliki kelainan sistemik sebanyak 11 atau sebesar 68,8%. Pada

kelompok 2 pada usia didapatkan rata-rata sebesar 53.50±8.09. Jenis Kelamin

34

laki-laki didapatkan sebanyak 7 atau sebesar 43.8%, dan jenis kelamin perempuan

sebanyak 9 atau sebesar 56.3%. Untuk skor kompleksitas didapatkan rata-rata

sebesar 6.68±1.01. Kelainan sistemik berupa hipertensi sebanyak 4 atau sebesar

25.0%, tidak didapatkan kelainan jantung koroner atau sebesar 0,0%, namun

didapatkan gangguan ginjal kronis dan dislipidemia masing-masing hanya 1 atau

sebesar 6.3%, dan yang tidak memiliki kelainan sistemik sebanyak 10 atau sebesar

62.5%.

Untuk data Numerik ini diuji dengan menggunakan uji T tidak

berpasangan apabila data berdistribusi normal yaitu usia, serta alternatif uji Mann

Whitney apabila data tidak berdistribusi normal yaitu skor kompleksitas. Hasil uji

statistika pada kelompok penelitian diatas diperoleh informasi nilai P pada

variabel Usia dan skor kompleksitas lebih besar dari 0,05 (nilai P> 0,05) yang

berarti tidak signifikan atau tidak bermakna secara statistik dengan demikian

dapat dijelaskan bahwa tidak terdapat perbedaan rerata yang signifikan secara

statistik antara variabel yaitu Usia dan skor kompleksitas antara kelompok 1 dan

2.

Untuk analisis pada data kategorik yaitu jenis Kelamin dan kelainan

sistemik pada tabel diatas diuji dengan menggunakan uji statistika Chi-Square

yaitu Jenis Kelamin alternatif uji Kolmogorov Smirnov apabila asumsi Chi Square

tidak terpenuhi yaitu Sistemik. uji statistika pada seluruh variabel diperoleh

informasi dimana nilai P lebih besar dari 0,05 (nilai p>0,05) yang berarti tidak

signifikan atau tidak bermakna secara statistik. Dengan demikian dapat dijelaskan

bahwa tidak terdapat perbedaan proporsi yang signifikan atau bermakna secara

35

statistik antara variable jenis Kelamin, dan kelainan sistemik antara kelompok 1

dan 2.

Dari hasil analisis perbandingan karakteristik kedua kelompok diatas,

maka dapat disimpulkan kedua kelompok sama atau tidak ada perbedaan

karakteristik pada saat awal pemeriksaan. Hal ini menunjukkan kedua kelompok

homogeny artinya layak untuk dibandingkan dan dilakukan uji hipotesis statistika

lebih lanjut.

Tabel 4.2 Perbandingan Durasi Pengelupasan Membran (MP) Kedua Kelompok

VariabelKelompok

Nilai pKelompok 1 Kelompok 2n= 16 n= 16

Durasi MP (menit)Mean±STD 20,75±13,85 23,1 ±13,65 0,590Median 20,91 20,68Range (min-maks) 4,56-61,71 1,6-55,45

Keterangan : Untuk data numerik Nilai p dihitung berdasarkan uji T tidak berpasangan apabila data berdistribusi normal serta alternatif uji Mann Whitney apabila data tidak berdistribusi normal.. Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik

Pada tabel 4.2 menjelaskan perbandingan durasi pengelupasan membran

(MP) antara kelompok 1 dan 2. Durasi MP pada kelompok 1 didapatkan rata-rata

sebesar 20,75±13,85 menit. Untuk kelompok 2 didapatkan durasi MP dengan rata-

rata 23,1±13,65 menit.

Untuk data Numerik ini diuji dengan menggunakan uji T tidak

berpasangan apabila data berdistribusi normal serta alternatif uji Mann Whitney

apabila data tidak berdistribusi normal yaitu durasi MP . Hasil uji statistik pada

kelompok penelitian diatas diperoleh informasi nilai P pada variable Durasi MP

36

seluruhnya lebih besar dari 0,05 (nilai P> 0,05) yang berarti tidak signifikan atau

tidak bermakna secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa tidak

terdapat perbedaan rerata yang signifikan secara statistik antara variabel yaitu

durasi MP antara kelompok 1 dan 2.

Tabel 4.3 Perbandingan Total Durasi Operasi Vitrektomi Kedua Kelompok

VariabelKelompok

Nilai pKelompok 1 Kelompok 2n= 16 n= 16

Durasi Operasi (menit)

0,897Mean±STD 43±16,65 43,7±16,35Median 39,91 42,73Range (min-maks)

15,26-86,11 22,25-93,48

Keterangan : Untuk data numerik Nilai p dihitung berdasarkan uji T tidak berpasangan apabila data berdistribusi normal serta alternatif uji Mann Whitney apabila data tidak berdistribusi normal.. Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik

Pada tabel 4.3 diatas menjelaskan perbandingan durasi operasi dengan

kelompok 1 dan 2 Untuk lama durasi operasi pada kelompok 1 rata-rata sebesar

43±16,65 menit. Untuk kelompok 2 pada durasi operasi rata-rata sebesar 43,7±16,35

menit.

Untuk data Numerik ini diuji dengan menggunakan uji T tidak

berpasangan apabila data berdistribusi normal yaitu usia, serta alternatif uji Mann

Whitney apabila data tidak berdistribusi normal yaitu durasi operasi. Hasil uji

statistik pada kelompok penelitian diatas diperoleh informasi nilai P pada variabel

durasi operasi lebih besar dari 0,05 (nilai P> 0,05) yang berarti tidak signifikan

atau tidak bermakna secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa

37

tidak terdapat perbedaan rerata yang signifikan secara statistik antara variabel

durasi operasi antara kelompok 1 dan 2.

Tabel 4.5 Perbandingan Frekuensi Endodiatermi Kedua Kelompok

VariabelKelompok

Nilai pKelompok 1 Kelompok 2n= 16 n= 16

Frekuensi Endodiatermi

0,897Median 1.00 0.00Range (min-max) 0.00-4.00 0.00-3.00

Keterangan : Untuk data numerik Nilai p dihitung berdasarkan uji T tidak berpasangan apabila data berdistribusi normal serta alternatif uji Mann Whitney apabila data tidak berdistribusi normal.. Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik

Pada tabel 4.5 diatas menjelaskan perbandingan frekuensi endodiatermi

dengan kelompok 1 dan 2. Hasil penelitian frekuensi endodiatermi pada kelompok

1 didapatkan rata-rata sebesar 0,94±1.24. Untuk kelompok 2 pada frekuensi

penggunaan endodiatermii rata-rata sebesar 0.63±0.96. Untuk data Numerik ini

diuji dengan menggunakan uji T tidak berpasangan apabila data berdistribusi

normal yaitu serta alternatif uji Mann Whitney apabila data tidak berdistribusi

normal yaitu Frekuensi Endodiatermi. Hasil uji statistika pada kelompok

penelitian diatas diperoleh informasi nilai P pada variabel frekuensi Endodiatermi

lebih besar dari 0,05 (nilai P> 0,05) yang berarti tidak signifikan atau tidak

bermakna secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa tidak terdapat

perbedaan rerata yang signifikan secara statistik antara variabel yaitu Frekuensi

Endodiatermi dengan kelompok 1 dan 2.

Tabel 4.4 Perbandingan Robekan Iatrogenik Intraoperatif

38

VariabelKelompok

Nilai pKelompok 1 Kelompok 2n= 16 n= 16

Robekan Retina 1.000Jumlah Robekan 1 (6.3%) 1 (6.3%)Tidak ada robekan 15 (93.8%) 15 (93.8%)

Keterangan : untuk data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square. Dengan alternativeuji Fisher Exact apabila syarat dari Chi-Square tidak terpenuhi Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik

Pada tabel 4.4 menjelaskan perbandingan jumlah robekan iatrogenik

dengan kelompok 1 dan 2. Untuk kelompok 1 dan kelompok 2 pada pasien

dengan 1 robekan hanya 1 atau sebesar 6,3%, sedangkan yang tidak memiliki

robekan masing-masing sebanyak 15 atau sebesar 93,8%.

Untuk analisis pada data kategorik yaitu robekan iatrogenik pada tabel

diatas diuji dengan menggunakan uji statistika Chi-Square yaitu robekan

alternatif uji Kolmogorov Smirnov apabila asumsi Chi Square tidak terpenuhi. uji

statistika pada seluruh variabel diperoleh informasi dimana nilai P lebih besar

dari 0,05 (nilai p>0,05) yang berarti tidak signifikan atau tidak bermakna secara

statistik. Dengan demikian dapat dijelaskan bahwa tidak terdapat perbedaan

proporsi yang signifikan atau bermakna secara statistik antara variable robekan

iatrogenik antara kelompok 1 dan 2.

4.2 Uji Hipotesis

Hipotesis pada penelitian ini adalah pemberian injeksi anti-VEGF

(Bevacizumab) 3 hari dibandingkan dengan pemberian 7 hari sebelum tindakan

vitrektomi dapat mempersingkat durasi operasi.

39

Hasil penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan yang signifikan pada durasi operasi di antara kedua kelompok. Hasil uji

statistik dengan menggunakan uji T tidak berpasangan pada derajat kepercayaan

95% menunjukkan tidak terdapat durasi operasi yang bermakna antara kedua

kelompok tersebut.

Berdasarkan uraian di atas, maka hipotesis penelitian teruji tetapi tidak

diterima.

4.3 Pembahasan

Penelitian ini diikuti oleh 32 pasien retinopati diabetika proliferatif yang

diberikan suntikan bevacizumab pra bedah vitrektomi. Parameter yang akan

dibahas meliputi data demografi dan parameter intraoperatif yang meliputi durasi

waktu pengelupasan membran (membrane peeling), frekuensi endodiatermi dan

jumlah robekan iatrogenik.

Data demografis menunjukkan bahwa jenis kelamin perempuan

mendominasi jumlah sampel pada penelitian ini sebanyak 20 orang (62,5%) dan

laki-laki sebanyak 12 orang (37,5%). Hal ini berbeda dengan hasil penelitian

Farahvash et al memiliki perbandingan laki-laki dengan perempuan sebesar 51,4%

dan 48,6%.36 Hasil penelitian lain yang serupa dilakukan oleh Vaezi et al

menunjukkan bahwa sampel didominasi oleh perempuan sebesar 58.6%. 37 Usia

sample pada penelitian ini berkisar dari 34 hingga 66 tahun dengan rerata 51,5

tahun. Penelitian Farahvash dan Vaezi menunjukkan rerata 52,2 tahun dan 58,5

40

tahun yang tidak berbeda jauh dengan rerata usia pasien sample di penelitian

ini.36,37

Faktor risiko untuk perkembangan retinopati diabetika adalah profil gula

darah, profil lipid serta kelainan sistemik lainnya seperti hipertensi.38 Faktor –

faktor tersebut dinilai pada penelitian ini untuk menentukan keseragaman derajat

retinopati diabetika. Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna diantara kedua

kelompok dalam hal kontrol gula darah yang dinilai dengan kadar HBA1C, profil

lipid serta riwayat hipertensi. Derajat keparahan dari retinopati diabetika

proliferatif ditentukan dengan menggunakan skor kompleksitas dengan parameter

perdarahan vitreus, riwayat laser pan retinal photocoagulation (PRP) serta

morfologi traksi dari retinopati diabetika proliferatif. Hasil dari penilaian skor

kompleksitas adalah tidak didapatkan perbedaan yang bermakna dari kedua

kelompok dengan rerata skor 6,5 pada kelompok dengan penyuntikan

bevacizumab 3 hari pra bedah (kelompok 1) dan skor 6,6 pada kelompok dengan

penyuntikan bevacizumab 7 hari pra bedah (kelompok 2). Kemiripan karakteristik

baik data demografis, kelainan sistemik serta skor kompleksitas pada kedua

kelompok diharapkan dapat meminimalisir bias pada penelitian ini.

Parameter pertama yang akan dibahas adalah durasi pengelupasan

membran. Vitrektomi pars plana merupakan teknik operasi yang digunakan untuk

tatalaksana retinopati diabetika. Pemberian bevacizumab pra bedah bertujuan

untuk menghambat proliferasi pembuluh darah sehingga dapat mengurangi

perdarahan intraoperatif serta memiliki efek yang bermakna secara statistik.

Penelitian ini membandingkan durasi pengelupasan membran (membrane

41

peeling) intraoperatif pada pemberian bevacizumab 3 hari dan 7 hari pra bedah.

Hasil perbandingan didapatkan durasi waktu yang lebih singkat pada kelompok

pemberian bevacizumab 3 hari pra bedah, namun perhitungan secara statistik tidak

menunjukkan perbedaan yang signifikan di antara kedua kelompok.

Tindakan operasi vitrektomi idealnya dilakukan pada kasus ablasio retina

traksi yang baru terjadi dalam waktu 6 bulan, pada keadaan traksi yang kronik

biasanya disertai dengan keadaan retina yang sudah tipis dan mengalami atropi

namun memiliki membran fibrovaskular yang tebal, luas dan mengalami

perlengketan kepada retina. Keadaan ini yang dapat meningkatkan tingkat

kesulitan operasi serta mempengaruhi durasi waktu operasi.39 Hasil penelitian ini

menunjukkan rerata durasi operasi yang dinilai pada saat pengelupasan membran

pada vitrektomi adalah 20,75 menit pada kelompok 1 sedangkan pada kelompok 2

memiliki rerata sebesar 23,1 menit. Rerata total durasi operasi pada kelompok 1

adalah 43 menit dan kelompok 2 adalah 43,7 menit.

Pemberian suntikan bevacizumab pada penelitian oleh Rizzo et al yang

dilakukan 5-7 hari pra bedah menunjukkan regresi neovaskularisasi yang dapat

terjadi dalam 1-2 hari pasca penyuntikan dan pada saat dilakukan tindakan

vitrektomi durasi waktu operasi menjadi lebih singkat dengan rerata 57 menit.13

Penelitian oleh Vaezi et al yang melakukan penyuntikan 7 hari pra bedah

menunjukkan rerata durasi operasi 47,4 menit. Modares et al melakukan injeksi

bevacizumab 3 hari pra bedah dan menunjukkan rerata durasi operasi sebesar 62

menit.41

42

Faktor lain yang menentukan durasi operasi vitrektomi dan proses

pengelupasan membran adalah tingkat kompleksitas dari retinopati diabetika

proliferatif. Tingkat kompleksitas yang dinilai dari perdarahan vitreus, riwayat

laser PRP dan morfologi dari traksi menunjukkan rerata skor kompleksitas 6,5-

6,6. Semakin tinggi skor kompleksitas maka semakin tinggi tingkat kesulitan

operasi serta diperlukan durasi operasi yang lebih lama untuk melepaskan traksi

pada retina. Sebagian besar karakteristik retinopati diabetika proliferatif pada

penelitian ini memiliki morfologi central diffuse yang diikuti dengan perdarahan

vitreus sedang dan tanpa disertai riwayat laser PRP. Pada kedua kelompok

penelitian ini tidak didapatkan perburukan traksi setelah penyuntikan

bevacizumab pra bedah sehingga tidak didapatkan perbedaan yang bermakna pada

saat pengelupasan membran dalam operasi vitrektomi . Pemberian bevacizumab

pra bedah dapat menyebabkan pengerutan jaringan fibrovaskular dan

memperburuk traksi pada retina dengan rata-rata waktu 3-13 hari.41 Pemberian

bevacizumab pra bedah diharapkan dapat memudahkan dalam proses

pengelupasan membran yang meliputi proses segmentasi serta delaminasi dari

membran fibrovaskular. Rizzo et al menyatakan pada operasi vitrektomi dengan

pemberian bevacizumab pra bedah dapat memudahkan untuk melakukan diseksi

tumpul dan pengelupasan membran langsung serta meminimalisir pergantian

instrumen sehingga durasi operasi menjadi lebih cepat. Tidak adanya perbedaan

yang signifikan dalam durasi pengelupasan membran dan waktu operasi diantara

kedua kelompok menunjukkan bahwa tidak adanya proses progresifitas traksi

pada retina akibat injeksi bevacizumab 7 hari sebelum vitrektomi sehingga baik

43

pemberian bevacizumab 3 hari dan 7 hari prabedah memberikan efek positif yang

tidak berbeda secara signifikan.

Parameter selanjutnya adalah kontrol perdarahan intraoperatif. Profil

perdarahan pada retinopati diabetika proliferatif dapat dinilai dengan melihat

frekuensi penggunaan endodiatermi untuk menghentikan perdarahan. Perdarahan

yang kecil dapat dihentikan dengan pemberian tekanan positif intraoperatif,

namun perdaharan yang besar dapat dihentikan dengan tindakan endodiatermi.

Faktor yang mempengaruhi perdarahan intraoperatif diantaranya perlekatan

membran fibrovaskular, jumlah neovaskularisasi serta kelainan pembuluh darah.

Pemberian bevacizumab diharapkan dapat mengurangi perlengketan

membran fibrovaskular, regresi neovaskularisasi serta menyebabkan perubahan

hemodinamik pembuluh darah retina berupa vasokonstriksi pembuluh darah dan

berkurangnya aliran darah pada neovaskularisasi sehingga dapat mengurangi

kemungkinan perdarahan intraoperatif.31-33,36 Penelitian ini menunjukkan tidak

adanya perbedaan yang signifikan dalam profil perdarahan pada kedua kelompok.

Penelitian Arevalo et al menunjukkan bahwa terdapat kemungkinan progresifitas

traksi sebesar 5,2% pada pasien yang diberikan bevacizumab pra bedah dengan

interval lebih dari 7 hari, namun pada penelitian ini tidak ditemukan progresifitas

traksi serta perdarahan pada kedua kelompok.16 Penelitian Di lauro menunjukkan

bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam profil perdarahan antara

kelompok pemberian bevacizumab 7 hari dan 20 hari pra bedah.40 Faktor utama

yang menentukan perdarahan intraoperatif adalah morfologi neovaskularisasi,

pada penelitian ini terdapat beberapa kasus dengan traksi yang berat namun tanpa

44

disertai neovaskularisasi yang banyak, begitu juga sebaliknya ditemukan kasus

dengan traksi ringan namun dengan profil neovaskularisasi yang kompleks

sehingga dapat mempengaruhi profil perdarahan serta durasi pengelupasan

membran. Profil kompleks neovaskularisasi sulit dinilai pada beberapa kasus

diakibatkan oleh perdarahan vitreus sehingga detail pra bedah menjadi sulit

dinilai.

Parameter selanjutnya adalah robekan iatrogenik intraoperatif. Robekan

retina intraoperatif dapat terjadi akibat perlengketan membran fibrovaskular

sehingga saat proses diseksi dapat terjadi kemungkinan robekan retina, retina yang

mengalami atropi dan tipis ataupun dapat terjadi dikarenakan faktor operator.

Teknik operasi pengelupasan membran meliputi segmentasi dan delaminasi

membran. Meskipun terdapat kemungkinan perburukan traksi sebesar 5,2%

setelah pemberian bevacizumab namun pada kedua kelompok dalam penelitian ini

tidak didapatkan perbedaan signifikan robekan retina intraoperatif. Penelitian ini

didapatkan masing – masing 1 kejadian robekan retina iatrogenik pada kedua

kelompok yang diakibatkan oleh perlengketan membran terhadap retina, namun

robekan dapat ditangani dengan laser fotokoagulasi di sekitar robekan. Penelitian

di lauro yang memberikan bevacizumab 7 hari pra bedah hanya mendapatkan

temuan robekan retina intraoperatif sebesar 4,1%. Tidak didapatkan perbedaan

progresifitas traksi pada kedua kelompok mengakibatkan jumlah robekan

intraoperatif tidak berbeda signifikan. Penelitian oleh rizzo et al, di Lauro et al

yang memberikan bevacizumab 7 hari pra bedah tidak mendapatkan robekan

45

retina intraoperatif, namun pada penelitian ahmadieh et al didapatkan robekan

sebesar 5,7% dari total sampelnya.

46

BAB VKESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan

Pemberian bevacizumab 3 hari pra bedah tidak menyebabkan perbedaan

durasi operasi yang bermakna jika dibandingkan dengan pemberian 7 hari pra

bedah.

5.2 Saran

Pemberian bevacizumab dapat dipertimbangkan untuk tindakan vitrektomi

pada kasus retinopati diabetika proliferatif dengan interval 3 atau 7 hari

pra bedah

Perlu penelitian lebih lanjut dengan judul kesesuaian efek pemberian

bevacizumab pra bedah 3 hari dan 7 hari pada kasus retinopati diabetika

proliferatif yang akan dilakukan vitrektomi

47

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO Diabetes factsheet. Tersedia dari :

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/

2. Riset Kesehatan Dasar 2013. Sumber :

http://www.depkes.go.id/resources/download/general/Hasil%20Riskesdas

%202013.pdf

3. Cantor LB, Rapuano CJ, Cioffi GA. Basic and Clinical Science Course

Section 12 : Retina and Vitreus. American Academy of Ophthalmology :

2014-2015 : 89-105

4. Dhoot DS, Pieramici D. The Anti VEGF Arsenal in the fight against diabetic retinopathy. Retina Today. 2015; 42-48

5. RAAB6. Ghanci F et al. Diabetic Retinopathy Guidelines. The Royal College of

Ophthalmologists. 2012 ; 13-237. Zhang X et al. Prevalence of diabetic retinopathy in the United States in

2005-2008.JAMA 2010; 304:649-656

8. P Osaadon, XJ Fagan, T Lifshitz, J Levy. A Review of Anti VEGF agents

for Proliferative Diabetic Retinopathy.Eye.2014; 28:510-520

9. Fong DS,Aiello LP,Ferris FL, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes

Care.2004; 27:2540-2553.

10. Shibuya M. Differential roles of vascular endothelial growth factor

receptor-1 and receptor-2 in angiogenesis. J Biochem Mol

Biol.2006;39:469-478

11. Tremolada G et al. The Role of Angiogenesis in the Development of

Proliferative Diabetic Retinopathy: Impact of Intravitreal Anti-VEGF

Treatment. Experimental Diabetes Research, 2012;1-8

12. Moradian S,Ahmadieh H,Malihi M,Soheilian M, Dehghan MH, Azarmina

M. Intravitreal bevacizumab in active progressive proliferative diabetic

retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.2008; 246:1699–1705

13. Rizzo S, Genovesi-Ebert F, Bartolo E, Vento A, Miniaci S, Williams G.

Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin) as a preoperative adjunct

48

before vitrectomy surgery in the treatment of severe proliferative diabetic

retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246: 837–842.

14. Yeh PT, Yang CM, Lin YC, Chen MS, Yang CH. Bevacizumab

pretreatment in vitrectomy with silicone oil for severe diabetic

retinopathy. Retina. 2009; 29: 768–774.

15. Ahmadieh H, Shoeibi N, Entezari M, Monshizadeh R. Intravitreal

bevacizumab for prevention of early postvitrectomy hemorrhage in

diabetic patients:a randomized clinical trial. Ophthalmology 2009; 116:

1943–1948.

16. Arevalo JF, Maia M, Flynn Jr HW, Saravia M, Avery RL, Wu L, Eid

Farah M et al. Tractional retinal detachment following intravitreal

bevacizumab (Avastin) in patients with severe proliferative diabetic

retinopathy. Br J Ophthalmol 2008; 92: 213–216.

17. Kuiper EJ, Van Nieuwenhoven FA, de Smet MD, van Meurs JC, Tanck

MW, Oliver N et al. The angio-fibrotic switch of VEGF and CTGF in

proliferative diabetic retinopathy. PLoS One 2008; 3: 2675.

18. Chew EY, Ferris FL. Nonproliferative Diabetic Retinopathy dalam Ryan

SJ. Retina.Vol 1 : 67.Hal 2171-84

19. Davis MD, Blodi BA. Proliverative Diabetic Retinopathy dalam Ryan SJ.

Retina.Vol 1 : 68.Hal 1285-1322

20. Chakrabarti R,Harper CA,Keeffe JE. Diabetic retinopathy management

guidelines. Expert Rev Ophthalmol.2012;7(5):417-439

21. Ishida S,Usui T, Yamashiro K et al. VEGF164 is proinflamatory in the

diabetic retina. Investigate Ophthalmology and Visual

Science.2003;44(5):2155-62

22. Qazi Y, Maddula S, Ambati BK. Mediator of ocular angiogenesis. J

Genet.2009;88(4).495-515

23. Simo R,Sundstrom JM, Antonetti DA. Ocular Anti-VEGF Therapy for

Diabetic Retinopathy: The Role of VEGF in the Pathogenesis of Diabetic

Retinopathy. Diabetes Care.2014;37:893–899

49

24. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor : basic science and clinical

progress. Endocr Rev.2004;25.581-611

25. Shih SC, Ju M, Liu N, Mo JR, Ney JJ, Smith LE. Transforming growth

factor beta1 induction of vascular endothelial growth factor receptor 1:

mechanism of pericyte-induced vascular survival in vivo. Proc Natl Acad

Sci USA.2003;100:15859–15864

26. Sinapsis et al. Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab (Avastin) in

rabbits . Clinical Ophthalmology.2011;5:697-704

27. Zhu Q,Ziemssen F,Fahle SH, et al . Vitreous levels of bevacizumab and

vascular endothelial growth factor-A in patients with choroidal

neovascularization. Ophthalmology. 2008;115: 1750–1755.

28. Avery RL, et al. Systemic pharmacokinetics following intravitreal

injections of ranibizumab, bevacizumab or aflibercept in patients with

neovascular AMD. Br J Ophthalmol.2014;1-6

29. Carneiro AM et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels

before and after treatment of neovascular age-related macular

degeneration with bevacizumab or ranibizumab. Acta Ophthalmol

2012;90:25–30.

30. Zehetner C, Kirchmair R, Huber S, et al. Plasma levels of vascular

endothelial growth factor before and after intravitreal injection of

bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib in patients with age-related

macular degeneration, and in patients with diabetic macular oedema. Br J

Ophthalmol 2013;97:454–9

31. Rizzo S et al. Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin)as a

preoperative adjunct before vitrectomy surgery in the treatment of severe

proliferative diabetic retinopathy (PDR).Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol.2008;246:837–842

32. Spaide RF,Fisher YL. Intravitreal bevacizumab treatment of proliferative

diabetic retinopathy complicated by vitreous hemorrhage. Retina

2006;26:275-8.

50

33. Zhao LQ,Zhu H,Zhao PQ, Hu YQ. A systematic review and meta-analysis

of clinical outcomes of vitrectomy with or without intravitreal

bevacizumab pretreatment for severediabetic retinopathy .Br J

Ophthalmol.2011;95:1216-22

34. Luan J, Ando F,Hirose H,Yasui O.Vitrectomy results in proliferative

diabetic retinopathy. Int J Ophthalmol.2008;1(4):356-8

35. Cantor LB, Rapuano CJ, Cioffi GA. Basic and Clinical Science Course

Section 12 : Retina and Vitreus. American Academy of Ophthalmology :

2014-2015.17.89-105

36. Farahvash MS,Majidi AR, Roohipoor R,Ghassemi . Preoperative Injection

of Intravitreal Bevacizumab in Dense Diabetic Vitreus

Hemorrhage.Retina.2011.31:1254-60.

37. Vaezi KP et al. A Randomized Study Comparing the Efficacy of

Bevacizumab and Ranibizumab as Pre-treatment for Pars Plana

Vitrectomy in Proliferative Diabetic Retinopathy.Ophthalmic Surg Lasers

Imaging Retina.2014.45:521-4

38. Kempen JH, O'Colmain BJ, Leske MC. The prevalence of diabetic

retinopathy among adults in the United States. Arch ophtalmol.

2004;122:552-63

39. Abunajma AM et al. The outcomes and prognostic factors of vitrectomy in

chronic diabetic traction macular detachment. Clinical Ophthalmology

2016:10 1653–61

40. Lauro R et al. Intravitreal bevacizumab for surgical treatment of severe

proliferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol .2010.248:785–791

41. Modarres M et al. Intravitreal injection of bevacizumab before vitrectomy

for proliferative diabetic retinopathy. European Journal of

Ophthalmology.2009.19:5.848-52.

51