UNIVERZITET U BANJOJ LUCIMEDICINSKI FAKULTET

Odsjek: Stomatologija

Seminarski rad iz Dermatovenerologije

PEMPHIGUS

Mentor: Prof. dr Bogdan Zrnić Student: Duško Ljubanić

Banja Luka, mart 2015. godine

1. UVOD

Pemphigus je kožna bolest koja spada u grupu autoimunih nezaraznih bolesti. Mehanizam

nastanka bolesti je akantoliza.

Autoimune bolesti nastaju kao posljedica pretjerane reakcije imunološkog sustava protiv

materija, organizama i tkiva normalno prisutnih u tijelu. Gotovo sve autoimune bolesti

pojavljuju se bez upozorenja i jasnih uzroka.

Akantoliza predstavlja gubitak veza između epidermalnih ćelija. Nastaje kao posljedica

oštećenja intercelularnih mostića ili cementne supstance. Ima za posljedicu stvaranje

vezikula i bula u epidermisu, u čijem seroznom sadržaju “plivaju” pojedinačne ili grupisane

ćelije spinoznog sloja koje su izgubile vezu sa ostalim ćelijama toga sloja. To su akantolitičke

ćelije.

Bula (mjehur ili plik) je primarna eflorescenca iznad nivoa okoline. Ona predstavlja šupljinu u

epitelu ili ispod epitela. Bule su ispunjene bistrim seroznim ili serohemoragičnim sadržajem.

Bula je unilokulama, pa se po tome i razlikuje od vezikule. Ako se krov bule probuši iglom,

sadržaj bule će iscuriti u potpunosti. Bule se mogu formirati neposredno ispod rožastog sloja

epitela (subkomealne bule); u samom epitelu (intraepitelne bule) i ispod epitela (subepitelne

bule).

2

2. PEMPHIGUS

Pemphigus (grč. πεμφιξ- pemfix – mjehur, plik, lat. pemphigus) je grupa rijetkih vezikulo-

buloznih i autoimunih nezaraznih bolesti kože u kojima su primarne promjene na koži i

sluzokoži eflorescencije, vezikule (mjehurići) ili bule (mjehuri), koje nastaju kao posljedica

akantolize. Najčešća i najznačajnija bolest iz ove grupe je pemphigus vulgaris. Neki oblici

pemphigusa, neblagovremeno i nepravilno liječeni mogu biti fatalni.

Iako su u prvoj deceniji 21. vijeka značajno uvećana naša saznanja o autoimunim bolestima,

pemphigus i dalje ostaje teška bolest. Pemphigus utiče na odrasle u njihovim

najproduktivnijim godinama (sredina života). Prije pedeset godina, pojava pemphigusa

značila je sigurnu smrt. Trenutno, šanse da bolesnik umre od ove bolesti ili komplikacija

liječenja su veoma male. Međutim, imunosupresivna terapija koja se primjenjuje za kontrolu

bolesti je represivan. Ona mijenja život bolesnika, od njega zahtijeva izuzetna fizička i

psihička naprezanja i stvara uslove za potencijalno ozbiljne neželjene efekte, od kojih neki

postaju očigledni godinama ili decenijama nakon sprovedenog liječenja.

Oboljenja grupe pemfigusa nastaju usljed stvaranja autoantitjela na antigene u sastavu

dezmozoma, struktura odgovornih za koheziju epidermalnih keratinocita (dezmoglein 3 u

vulgarnom pemfigusu i dezmoglein 1 u foliaceus tipu). Ona kod pemfigusa zavisi od etničkih

faktora; sa najvećom učestalošću oboljenje se javlja u Jevreja, naroda Srednjeg Istoka ili

Mediteranskog porijekla. Žarišta endemskog pemfigusa postoje u Brazilu (fogo selvagem) i

Tunisu.

3

2.1. Patogeneza

Imunski sistem čovjeka produkuje antitijela koja napadaju uglavnom viruse i bakterija u

nastojanju da očuvaju zdravlje organizma. U osoba sa pemfigusom (kao i u drugim

autoimunskim bolestima), imunski sistem „pogrešno“ vidi sopstvene ćelija u koži i/ili

sluzokoži kao strane, i napada ih. Kao posljedica autoimunskih zbivanja stvaraju se antitijela

protiv vlastite međućelijske supstance, koja ima za posljedicu akantolizu.

Pod akantolizom se smatra gubitak

međućelijskih veza, dezmozoma (koji

mehanički „kao lijepak“ povezuju

epidermalne ili epitelne ćelije,

održavajući intaktnost kože i

sluzokože), što za posljedicu ima

njihovo razmaknuće i nastanak

intraepidermalnih vezikula ili bula

ispunjenih seroznom ili lagano

hemoragijskom tečnošću. Nastale lezije ili eflorescencije organizam nije u stanju da

prirodnim procesom sanira, pogotovo u onim stanjima kada vezikule ili bule pokrivaju

značajnu površinu kože.

Akantoliza je karakteristična za pemfigus, ali nije patognomonična za tu bolest. Naime,

akantoliza može nastati i nakon opekotina, streptokoknih infekcija kože, spinocelularnog

karcinoma i nekih keratodermija.

4

Slika 1 – Dezmozomalna veza ćelija

Istraživanja obavljena u laboratorijama za imunodermatologiju na Džon Hopkins univerzitetu

u SAD i u drugim centrima donekle su pojasnila;

da genetske predispozicija ima značajnu ulogu u nastanku bolesti,

ulogu antitijela u patologiji nastanak eflorescencija na koži i sluzokoži,

metode kojima se može i kojima bi se mogla liječiti ova autoimuna bolest,

da su pemfigoidne promene na koži i sluzokoži uzrokovane antitijelima proizvedenim

u koštanoj srži i da one nastaju nakon njihovog prodora u kožu i sluzokožu,

da je jedini način za uspješno liječenje bolesti inhibicija proizvodnje antitijela

u koštanoj srži, što zahtijeva lečenje opasnim imunosupresivnim lijekovima, kao što

su glikokortikoidi i drugi slični lijekovi.

Vezivanje autoantitjela za proteine u sastavu dezmozomalnog plaka, dezmoglein 1 i 3,

dovode do oštećenja funkcije dezmozoma sa posledičnim gubitkom kohezije među

keratinocitima epidermisa. Akantoliza se dešava uz aktivaciju proteoliza (aktivator

plazminogena u keratinocitima vrši konvertovanje plazminogena u plazmin, koji razlaže

5

Slika 2 – Histološki prikaz akantolize

intercelularne proteine). Po novim teorijama i drugi antigeni mogu biti mete autoimunog

odgovora.

2.2. Patohistološka slika

Rane promjene se karakterišu intercelularnim edemom (spongioza) u donjim dijelovima

epidermisa. Najčešće je povezan sa migracijom eozinofila u epidermis i označava se kao

eozinofilna spongioza. Poslije spongioze slijedi suprabazalna akantoliza, što dovodi do

formiranja suprabazalnih pukotina i bula.

Kad se u cjelosti formiraju bule, dermis je prekriven jednim slojem bazalnih ćelija, koje su

međusobno odvojene zbog gubitka međućelijskih mostića (dezmozomi).

Bula je ispunjena edemskom tečnošću i akantolitičnim ćelijama (koje se nalaze u citološkom

testu – Tzank). U starijim, ogoljenim lezijama uočava se bazalni sloj ćelija, te papilarni

izraštaji prema gore, prekriveni epitelnim ćelijama koji se nazivaju vili. Kasnije bazalni dijelovi

bula ili vezikula bivaju prekriveni regenerativnim epitelom i tada je bazalni dio prekriven sa

nekoliko slojeva ćelija regenerativnog izgleda.

U dermisu u ranim lezijama testom se dokazuju autoantitijela, IgG i C3, a rjeđe IgA, IgM,

retikularno raspoređena.

6

2.3. Epidemiologija

Pemfigusne bolesti nisu zarazne. One ne mogu da se prenose sa čovjeka na čovjeka

kontaktom ili razmjenom produkata krvi ili drugih tjelesnih tečnosti. Dvije osobe u istoj

porodici rijetko oboljevaju.

Potpuni statistiki podaci o učestalosti i rasprostranjenosti pemfigusa nisu dostupni. Procjene

o godišnjoj učestalosti pemfigus kreću se u rasponu od 0.5-3.2 slučaja na sto hiljada do 4,4

slučajeva na milion stanovnika, što zavisi od vrste pemfigus, etničke pripadnosti itd.

Bolest se ravnomjernoo javlja kod oba pola i u svim rasama i kulturama. Međutim, postoje

određene grupe ljudi (istočnoevropski Jevreji, narodi Mediterana, severne Indije i kišnih

šuma Brazila), kod kojih je učestalost bolesti nešto veća, najverovatnije kao posljedica

genetskih predispozicija za pojavu bolesti.

Bolest se najčešće javlja u pacijenata između 40 i 60 godine starosti, ali se neki oblici

pemfigusa javljaju i u djece i adolescenata.

Razlikujemo nekoliko kliničkih oblika ovog oboljenja a to su:

Pemphigus vulgaris

Pemphigus vegetans

Pemphigus foliaceus

Pemphigus erythematosus

Paraneoplastički pemfigus

Medikamentozni pemfigus

7

3. Pemphigus vulgaris

Ovaj tip pemphigusa često počinje stvaranjem bolnih erozija na sluznici usne duplje, što više

mjeseci može prethoditi širenju bula po koži.

Predilekcione zone su koža oko umbilikusa, kapilicijum, trup, intertriginozne-pregibne

površine. Bule su bistrog sadržaja, po pravilu lokalizovane na klinički neizmenjenoj koži (bez

vidljivog eritema), lako pucaju, i ostavljaju erozije koje nemaju tendenciju spontanog

zarastanja.

Slika 3 – Pemphigus vulgaris

Izrazitu fragilnost kože u pemfigusu opisuju i fenomeni koji se mogu vidjeti u aktivnoj fazi

bolesti (znak Nikolsky 1 gdje pritiskom na klinički intaktnu kožu na ivici bule dolazi do

8

odvajanja epidermisa na tom mjestu, i Nikolsky 2 gdje pritiskom na krov bule dolazi do

njenog perifernog širenja). Po zarastanju nema ožiljaka, zaostaje post-inflamatorna

hiperpigmentacija.

U daljem toku erozije zahvataju i sluznicu jednjaka, nosa, ždrijela, genitalija.

Otežano je uzimanje hrane, nerjetko i mikcija i defekacija, što dovodi do progresivnog

pogoršavanja zdravstvenog stanja, slabljenja, disbalansa tečnosti i elektrolita, učestalih

infekcija. Neliječen pemfigus se obično za par godina letalno završavao.

4. Pemphigus vegetans

Kod ovog kliničkog oblika na erodovanim

površinama pemfigusa, obično lokalizovano u

intertriginoznim zonama, nastaju vegetacije,

granulaciono tkivo, pustule. Vegetacije mogu biti

prisutne od početka bolesti, ili se pojaviti kasnije.

Ovaj oblik obično nešto sporije napreduje, i opšte

stanje bolesnika je manje narušeno.

9

Slika 4 - Pemphigus vegetans

Slika 5 – Pemphigus Vegetans

5. Pemphigus foliaceus

Ovaj oblik se ređe javlja nego vulgarni. Zbog

površnije lokalizacije rascjepa klinički se ispoljava

krustama, skvamama i plitkim erozijama, tečni

sadržaj se veoma rijetko nalazi; erozije se brzo

povećavaju. Predilekciona mjesta su seboroični

predjeli (centralni dio lica, kapilicijum,

presternalna i interskapularna regija), promjene se brzo šire, često progrediraju u

eritrodermiju.

10

Slika 6 – Pemphigus Foliaceus

6. Pemphigus erythematosus

Ovaj klinički oblik je preklapanja PF sa diskoidnim lupusom. Lezije su lokalizovane na licu,

nosu, eritemoskvamozni plakovi sa erozijama, bulama, keratotične površine. Histološki

rascep se nalazi u nivou granuloznog sloja, imunopatološki nalaz uz antitela IgG smeštena

intercelularno u epidermisu postoje i depoziti duž bazalne membrane.

7. Paraneoplastički pemfigus

On se javlja udružen s malignim bolestima, najčešće uz neoplazije limfoidnih tkiva.

Zahvatanje sluznica je intenzivno i opsežno, kožne promjene imaju polimorfniji karakter

nego vulgarni pemfigus (mogu se naći eritematozne i lihenoidne lezije), a tok je po pravilu

nepovoljan.

Predstavlja poseban imunopatološki entitet; u histološkom nalazu osim akantolize ima i

izvestan stepen diskeratoze i vakuolizacije bazalnog sloja, a direktnim imunofluorescentnim

testom uz tipične epidermalne mrežaste depozite imunoglobulina IgG često se vidi i

vezivanje autoantitela IgG i C3 za zonu bazalne membrane.

8. Medikamentozni pemfigus

Može biti izazvan lijekovima (najčešće uzrokuju lijekovi koji sadrže sulfhidrilnu (tiolnu) grupu-

kaptopril, penicilamin, po isključenju lijeka nastupa remisija), ili pokrenut lijekovima

(medikament pokreće autoimunu bolest koja se po prekidu lijeka dalje razvija). Vrijeme od

početka uzimanja lijeka do pojave pemfigusa traje više mjeseci.

11

9. DijagnozaBiopsija ranih lezija kože

Biopsijom lezija može se dokazati intraepidermalno stvaranje mjehurića koje nastaje zbog

gubitka kohezije između epidermijskih ćelija (tj. akantolitične plikovi). Šupljina plikova sadrži

akantolitične epidermalne ćelije koje izgledaju poput okruglih, homogenih ćelija sa

hiperhromatskim jedrima. Bazalni keratinociti ostaju pričvršćeni za bazalnu membranu

epiderma, pa se zbog toga plikovi stvaraju unutar suprabazalnog dijela epidermisa. Unutar

šupljine plika ledirana koža može imati fokalne grupe intraepidermalnih eozinofila; promjene

na dermisu su male, najčešće ograničene na leukocitne infiltrate sa predominacijom

eozinofila.

Direktna imunofluorescentna mikroskopija

Ova metoda pregleda lezija ili normalne kože, na površini keratinocita pokazuje depozite IgG;

sa druge strane, nalaz depozita komplementa karakterističan je u lediranoj, ali ne i u

normalnoj koži. IgG depoziti na keratinocitima nastaju iz cirkulišućih autoantitijela koja su

usmjerena protiv antigena na površini ćelija.

Indirektne imunofluorescentni mikroskopija

Prisustvo cirkulišućih autoantitijela može se dokazati u 80-90% bolesnika s pemfigusom

pomoću indirektne imunofluorescentne mikroskopije; za prikaz ovih autoantitijela optimalan

supstrat je jednjak majmuna. U pemfigusu, autoantitela se usmjeravaju protiv 130-kdn

dezmozomalne kadherinske molekule koje stvaraju kompleks sa plakoglobinom, 85-kdn

sastojkom dezmosomalnih i pratećih (adherentnih) veza. Ova autoantitijela su odgovorna za

12

disadheziju epidermalnih ćelija. Titar cirkulišućih autoantitijela (koji se određuje pomoću

indirektne imunofluorescentni mikroskopije) je u gruboj korelaciji sa aktivnošću bolesti.

Svi navedeni imunopatološki nalazi pomažu u dijagnozi pemfigusa i diferencijaciji jednog od

drugog oblika i u odnosu na druge kožne bolesti s pojavom plikova.

10. Liječenje

Prije pojave sistemskih kortikosteroidnih lijekova polovinom 20. vijeka smrtnost od

pemfigusa bila je preko 90%. Uvođenjem kortikosteroidnih lijekova polovinom 20. vijeka

smrtnost od ove teške bolesti je smanjena na 30%, a uvođenjem adjuvantnih lijekova od

sedamdesetih godina smrtnost se održava na oko 5%.

Doze kortikosteroida potrebne za

kontrolisanje pemfigusa određene

su empirijski i primjenjuju se ili po

konvencionalnom režimu

(svakodnevno doziranje visokih

doza, prednisolon >100mg/dnevno

sa postepenim snižavanjem u

skladu sa postignutim efektom) ili pulsnom režimu (tri uzastopna dana mjesečno 500-1000

mg dnevno, potom pauza do sljedeće pulsne doze).

Adjuvantna terapija imunosupresivnim lijekovima (najčešće azatioprin, ciklofosfamid,

mikefenolat mofetil) omogućuje brže snižavanje doze kortikosteroida i smanjenje nuspojava

kortikosteroidne terapije.

13

Slika 7 - Kortikosteroidi

Najčešće primjenjivana je kombinacija kortikosteroida i azatioprina. U najtežim oblicima

bolesti sa brzom progresijom mogu se koristiti i plazmafereza, ekstrakorporalna fotofereza,

intravenska primjena visokih doza imunoglobulina i novi biološki lijekovi sa

imunosupresivnim efektom.

Liječenje uz postepeno snižavanje doza kortikosteroida traje godinama, a dilema da li se

može ukinuti i poslije kojeg vremena još nisu razjašnjene. Potrebno je pažljivo praćenje

bolesnika, uz ranu detekciju mogućih komplikacija kortikosteroidne terapije (steroidni

dijabetes, infekcije, miopatija, jatrogena Cushingova bolest) i njihovu prevenciju

(osteoporoza).

14

11. ZAKLJUČAK

Pemphigus je kožna bolest koja spada u grupu rijetkih vezikulo-buloznih i autoimunih

nezaraznih bolesti u kojima su primarne promjene na koži i sluzokoži eflorescencije, vezikule

(mjehurići) ili bule (mjehuri), koje nastaju kao posljedica akantolize. Najčešća i najznačajnija

bolest iz ove grupe je pemphigus vulgaris.

Pod akantolizom se smatra gubitak međućelijskih veza, dezmozoma (koji mehanički „kao

lijepak“ povezuju epidermalne ili epitelne ćelije, održavajući intaktnost kože i sluzokože), što

za posljedicu ima njihovo razmaknuće i nastanak intraepidermalnih vezikula ili bula

ispunjenih seroznom ili lagano hemoragijskom tečnošću.

Oboljenje se najčešće javlja u Jevreja, naroda Srednjeg Istoka ili Mediteranskog porijekla.

Razlikujemo nekoliko kliničkih oblika ovog oboljenja a to su:

Pemphigus vulgaris

Pemphigus vegetans

Pemphigus foliaceus

Pemphigus erythematosus

Paraneoplastički pemfigus

Medikamentozni pemfigus

15

12. LITERATURA

Prof. dr Bogdan Zrnić: Dermatovenerologija, Medicinski fakultet Banja Luka

Prof. dr Božidar Matić: Dermatovenerološka propedevtika, III preštampano izdanje

(Medicinski fakultet Novi Sad) 1992.

B. Lalević-Vasić i saradnici, Dermatovenerologija sa propedevtikom, šesto izdanje,

Savremena administracija, Beograd, 2010.

www.wikipedia.org

www.dermnet.org.nz

www.pemphigus.org

www.emedicine.com

16

13. Sadržaj

1. Uvod......................................................................................- 2 -

2. PEMPHIGUS..............................................................................- 3 -

2.1. Patogeneza.........................................................................- 4 -

2.2. Patohistološka slika...........................................................- 6 -

2.3. Epidemiologija................................................................... - 7 -

3. Pemphigus vulgaris...............................................................- 8 -

4. Pemphigus vegetans.............................................................- 9 -

5. Pemphigus foliaceus...........................................................- 10 -

6. Pemphigus erythematosus.................................................- 11 -

7. Paraneoplastički pemfigus.................................................- 11 -

8. Medikamentozni pemfigus................................................- 11 -

9. Dijagnoza............................................................................ - 12 -

10. Liječenje............................................................................. - 13 -

11. Zaključak............................................................................ - 15 -

12. Literatura............................................................................- 16 -

13. Sadržaj................................................................................- 17 -

17