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Patrones de herencia

Genética Médica – Tema 1

Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1Curso 20008-09 Herencia

Griffiths et al. (2000)Klug y Cummings (1999)

Tamarin (1996)Solari AJ (1999)

• Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia

• Herencia Mendeliana:– Enfermedades monogénicas:

• Enf. Autosómica dominante• Enf. Autosómica recesiva

• Herencia ligada al sexo• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad

génica• Interacción génica• Fenocopias

Genética Médica

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Herencia Mendeliana

Existen factores mendelianos que son hereditariosCada adulto tiene dos alternativasEstos se separan en los gametos (segregación)

En cada gameto existe sólo un factor La unión de gametos para formar un individuo se

produce al azar

X

Alelo 1

Alelo 2

1ª Ley o Principio de la uniformidad2ª Ley o Principio de segregación3ª ley o Principio de transmisión independiente

Base molecular

Herencia Mendeliana

Segregación independiente

Base celular

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Tipos de Herencia en Medicina

Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente

Factor genético

1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:• Con herencia mendeliana más o menos regular• Hemofilia, acondroplasia, etc.

2. Enfermedades de herencia multifactorial:1. Poligénicas2. Monogénicas con importante componente ambiental

3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)1. Se detectan al microscopio2. Se originan en la meiosis3. No heredables o herencia irregular4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales

Herencia Mendeliana

Fenotipo Genotipo

Estudio de pedigrí o análisis de genealogías

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Enfermedades monogénicas

• Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis

• Más de 1000 enfermedades tienen esta base

• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)• 1% recién nacidos• Herencia: autosómica dominante,

recesiva, ligada a cromosomas sexuales

Herencia autosómica dominante

- Ambos sexos afectados por igual-Los pacientes tienen un progenitor afectado- Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo- Hijos sanos nietos sanos-Muchas enfermedades, pocos pacientes

aa

aa

Aa aa

Aa aa Aa aa

Aa

- Generalmente individuos heterocigotos- La proteína alterada no es enzimática- Penetrancia y expresividad variable

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• Mecanismos de dominancia:– Ganancia de función:

• incrementa la actividad de una función existente• El producto mutado tiene una función nueva

– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad

– Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes)

Herencia autosómica dominante

Herencia autosómica recesiva

- Ambos sexos afectados por igual-Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores)- El enfermo es homocigoto para el alelo mutado- Padres portadores 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres enfermos 100% hijos afectados- Frecuencia del alelo mutante baja resultado de uniones consanguíneas-Expresión temprana

- La proteína alterada generalmente es enzimática- Penetrancia y expresividad completa

Aa

Aa AA

Aa AA AA Aa

Aa Aaaa aa

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Herencia ligada a cromosomas sexuales

Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia

Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos

La mayoría son recesivas

Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres afectados

Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas

Herencia ligada al sexo

Enfermedades recesivas ligadas al X:

Genes and disease:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/

-Los hombres padecen la enfermedad, raramente las mujeres (formas más leves)- Las mujeres pueden ser portadoras- Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo)

Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1Curso 2008-09 Herencia

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Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico

A: 100% individuos

B: 50% de individuos

CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.

Penetrancia

P<100%PenetranciaIncompleta

A: Expresión del 100%C: Falta de expresión B: Expresión intermedia

CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE

ExpresividadGrado de expresión del fenotipo:

-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado-Parcial: expresa alguno de los fenotipos

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La polidactilia se manifiesta en grados distintos

Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia

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Corea de Huntington:

- Manifestación a los 35-50 años- Perturbación emocional- Movimientos involuntarios de miembros, agitación- Demencia total

- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo

- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p16.3.- Tasa de mutación de novo extremadamente rara.- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ.


SiPenetrancia T>39+/-Penetrancia I36-39NoIntermedio27-35NoNormal<27E.H.ClasificaciónNº repet

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Anticipación50

45

45

Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones por la elongación de la región poliQ. Elongación de tripletes:- Línea germinal masculina- Probablemente en meiosis paterna- Gran variación en la longitud en los espermatozoides

Mecanismo de dominancia

Huntingtina:- Proteína citoplásmica - Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc.- Expresión importante en cerebro (neuronas)- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora

Huntingtina* (región poliglutamínica):- Agregados citoplasmáticos -Dominancia:

- Ganancia de función (tóxica)- Competición con huntingtina normal- ¿Pérdida de función protectora?


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Diagnóstico molecular Análisis del DNA

Otras enfermedades poliglutamínicas

http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html

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Neurofibromatosis

- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos- Se producen tumores del tejido nervioso- Función anormal de los melanocitos- Penetrancia casi total a los 5 años- ½ casos debidos a mutación de novo- Signos:

- Nódulos de Lisch del iris- Manchas café au lait- Neurofibromas múltiples - Anomalías esqueléticas- Tumores del nervio óptico

http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html

Expresividad variable

Neurofibromatosis

Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882

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Neurofibromatosis

Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2

335kb: 79 exonesAlta tasa de mutaciónContiene 3 genes no

relacionadosMutaciones: deleciones,

inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme

Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con técnicas moleculares

Neurofibromatosis

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Neurofibromatosis

Mecanismo de dominancia

Neurofibromina:- Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosinatrifosfatasa) que se une al proto-oncogen Ras inactivándolo.Neurofibromina mutada:-Productos génicos truncados no funcionales

Dominancia:Insuficiencia funcional del producto haploide

Fibrosis quística

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Herencia autosómica recesiva La enfermedad genética más

común entre europeos: 1/32 portadores

Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo

Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas

muerte 10-20 años. Con nuevos tratamientos 40-50 años.

Fibrosis quística (mucoviscidosis)

• Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos que aparentan estar desvinculadas entre si

• Signos clínicos heterogéneos:– enzimas pancreáticas

disminuidas ,malabsorciónpoco crecimiento, desnutrición y anemia

– secreción del epitelio anormalmente viscosaenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

– manifestaciones digestivas,– aplasia del conducto deferente

y esterilidad.


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Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutacionesHeterogeneidad alélica

Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl

Mutaciones:- Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana- Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional- Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores

Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal


Acondroplasia

Don Sebastián de Morra

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Forma más típica de enanismo en humanosLa acondroplasia homocigota es fatal en el

primer o segundo año97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor

3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C

Penetrancia completaEl alelo anormal puede surgir de novo:

Padres >35 añosEspermatogénesis

Acondroplasia

Distrofia muscular Duchenne-Becker

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- Herencia ligada al X recesiva- 1/3000 varones- Duchenne: 3-4 años de edad, - Cuadro clínico:Hipotonía debilidad en músculos pelvianos y glúteos debilidad músculos de hombros pseudohipertrofia de pantorrillas

10 años: silla de ruedas afección músculo cardiaco muerte (10-20 años)- Mujeres portadoras: síntomas más suaves.- Becker: 20-30 años- Menos severa.


-Mutaciones del gen de la distrofina:- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada

- 2/3 herencia X- 1/3 mutaciones esporádicas

- Becker: formas disfuncionales


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Hemofilia

- Ligada al X recesiva -Cuadro clínico:

-Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones,

-Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28)

- 1/10.000 varones- 1/100.000.000 mujeres- Gen 186kb, 26 exones- Mutaciones puntuales CpG- Inserciones de L1 (algunos casos)- 30% mutación espontánea

- Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26)

-1/40.000 varones- 20% mutación espontánea

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DaltonismoEnfermedad ligadas al X

- Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV):

- Xq28- 98% homología- 15 aa de diferencia- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV)

- Daltonismo:- Protanopes (rojo) 1% varones- Deuteranopes (verde) 5%

- Alteraciones moleculares:-Mal apareamiento en la meiosis pérdida de un gen

5’ 3’

3’5’

5’ 3’

Más frecuente:

Menos frecuente:

- Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos Fenotipo heterocigoto menor del esperado

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Sordera

Enfermedades poligénicas

Heterogeneidad genética

Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes

El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variableDificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipoDificultad en estudios poblacionales de identificación de

portadoresExiste heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una

familia, con transmisión mendeliana

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Caracteres heterogéneosSordera:

- 50 genes involucradosDominante Recesiva Ligada al X

Heterogeneidad genética

Retinitis pigmentaria:- Causada por varios genes diferentes- Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento

Tipo de herencia

Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?)Autosómico recesivo: más común. Dos loci

relacionados (gen de la fosfodiesterasa)

Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados

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Heterogeneidad genética y alélica

Xeroderma pigmentoso:- Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV- Anormalidades estructurales cromosómicas- Patrón hereditario autosómico recesivo- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes neoplasias




• Herencia ligada al sexo• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad

génica• Interacción génica• Fenocopias

Genética Médica

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Interacción Génica

• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen– Dominancia – Recesividad– Dominancia parcial

• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un

gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa.

El gen epistáticoenmascara la expresión de los alelos delgen hipostáticosustituyéndolo por su propio fenotipo

ABCDE


aabbaaBbAabbAaBbab

aaBbaaBBAaBbAaBBaB

AabbAaBbAAbbAABbAb

AaBbAaBBAABbAABBAB

abaBAbABgametos

Transmisión independiente: AaBb x AaBb

A/B/9

A/bb3

aaB/3

aabb1

Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes

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aabbaaBbAabbAaBbab

aaBbaaBBAaBbAaBBaB

AabbAaBbAAbbAABbAb

AaBbAaBBAABbAABBAB

abaBAbABgametos

Epistasia simple recesiva

A/B/9

A/bb3

aa//4

Interacción GénicaEpistasia simple recesiva

Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay

Genotipo hh

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– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica

• Interacción génica• Herencia ligada al sexo• Fenocopias

Genética Médica

Raquitismo hipofosfatémico:- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidasechromosome X)- Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato- Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación

Fenocopias

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Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente

Fenocopias

Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos de una mutación

Raquitismo nutricional:

PrecursorVit D

Intestino

ProVit D + Prot sérica

Hígado

Riñón

Calcitriol

Ca++

Huesos

Ca++

Ca++

PlasmaCa++

Fosfato

Ca++

Falta de Vit D

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