PATOGENESIS DE PATOGENESIS DE ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

JUSTO LUIS LOPEZ JUSTO LUIS LOPEZ CARBONELCARBONEL

MR1 ENDOCRINOLOGIAMR1 ENDOCRINOLOGIA

PARED VASCULAR NORMAL Y PARED VASCULAR NORMAL Y FUNCION ENDOTELIALFUNCION ENDOTELIAL

Posee tres capas:Posee tres capas: - - Capa celular Capa celular endotelial. endotelial. (Intima).(Intima).

- - Capa mediaCapa media. (capas . (capas concéntricas de CMLV, concéntricas de CMLV, fibras de elastina y matriz fibras de elastina y matriz extracelular).extracelular).

- - Capa adventiciaCapa adventicia. . (Circundante de tejido (Circundante de tejido conectivo q contiene conectivo q contiene microvasos para media)microvasos para media)

Actúa como interfase y Actúa como interfase y puente funcional entre puente funcional entre sangre circulante y resto sangre circulante y resto de pared vascular.de pared vascular.

EFECTOS DE ON EN PARED EFECTOS DE ON EN PARED VASCULARVASCULAR

ONON es uno de las más importantes es uno de las más importantes moléculas de señalmoléculas de señal

Múltiples efectos en pared vascular:Múltiples efectos en pared vascular:- Células de - Células de Musculatura Lisa Musculatura Lisa VascularVascular. (relajación e inhibición de . (relajación e inhibición de proliferación)proliferación)- - PlaquetasPlaquetas (inhibición de activación (inhibición de activación y agregación).y agregación).- - InflamaciónInflamación ( Inhibición de ( Inhibición de agregación celular y migración).agregación celular y migración).

FUNCION ENDOTELIALFUNCION ENDOTELIAL

Perdida de producción de ON por Perdida de producción de ON por disfunción endotelial, resulta en medio disfunción endotelial, resulta en medio propicio para desarrollo de propicio para desarrollo de ATEROSCLEROSIS.ATEROSCLEROSIS.

Además de Además de ONON, la capa endotelial , la capa endotelial produce numerosas moléculas de señal produce numerosas moléculas de señal que regulan la función vascular.que regulan la función vascular.

Vasodilatadores como prostaciclina Vasodilatadores como prostaciclina actúa de manera sinérgica con actúa de manera sinérgica con ONON para para inhibir activación plaquetaria.inhibir activación plaquetaria.

Vasoconstrictores Vasoconstrictores como ET-1 y AT-como ET-1 y AT-II causan II causan proliferación de proliferación de CMLV y CMLV y proliferación e proliferación e incremento de incremento de stress oxidativo stress oxidativo en pared vascularen pared vascular

VIA DE VIA DE ONON ENDOTELIAL ENDOTELIAL

FUNCION ENDOTELIAL FUNCION ENDOTELIAL NORMALNORMAL

DISFUNCION ENDOTELIAL Y DISFUNCION ENDOTELIAL Y ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

DE en sitios DE en sitios endotelio dañado o endotelio dañado o puesto bajo estres puesto bajo estres metabólico.metabólico.

Perdida de actividad Perdida de actividad de ON es señal de de ON es señal de disfunción.disfunción.

Clinicamente , Clinicamente , disfunción endotelial disfunción endotelial como anormalidades como anormalidades en vasodilatación en vasodilatación dependen del dependen del endotelio.endotelio.

DISFUNCION ENDOTELIAL Y DISFUNCION ENDOTELIAL Y ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

Se reduce Se reduce vasodilatación vasodilatación dependiente de dependiente de endotelio en endotelio en condiciones asociadas condiciones asociadas a aterosclerosis como a aterosclerosis como DM, DM, hipercolesterolemia e hipercolesterolemia e HTAHTA, y puede , y puede manifestarse antes manifestarse antes de la aparición de de la aparición de aterosclerosis aterosclerosis macroscópica.macroscópica.

DISFUNCION ENDOTELIALDISFUNCION ENDOTELIAL

Disfunción endotelial asociada a Disfunción endotelial asociada a generación de especias reactivas de generación de especias reactivas de O2, en especial superoxido. ON O2, en especial superoxido. ON reacciona rápidamente con radicales reacciona rápidamente con radicales superoxido para formar peroxinitrito superoxido para formar peroxinitrito (ONOO-) con efectos dañinos en (ONOO-) con efectos dañinos en proteinas y lípidos y remoción ON de proteinas y lípidos y remoción ON de pared vascular antes de que se una a pared vascular antes de que se una a guanilato ciclasa soluble.guanilato ciclasa soluble.

Superoxido tiene rol importante en Superoxido tiene rol importante en función vascular normal, producción en función vascular normal, producción en exceso es patológica y asociada a exceso es patológica y asociada a progresión de aterosclerosis.progresión de aterosclerosis.

Otros factores que reducen producción Otros factores que reducen producción de ON, incluyen deficiencia de co-de ON, incluyen deficiencia de co-factores esenciales para función eNOs y factores esenciales para función eNOs y disponibilidad reducida de L-arginina.disponibilidad reducida de L-arginina.

Placas ateroscleróticas en Placas ateroscleróticas en sitios sitios específicos específicos como curvaturas, como curvaturas, bifurcaciones, puntos de ramificación. bifurcaciones, puntos de ramificación. Estas áreas se caracterizan por Estas áreas se caracterizan por flujo flujo no laminar no laminar (turbulento) con stress de (turbulento) con stress de roce reducido.roce reducido.

LDL se acumula LDL se acumula en intima. Este LDL en intima. Este LDL atrapado es atrapado es susceptible a ser susceptible a ser oxidado resultando oxidado resultando LDL oxidizado LDL oxidizado (oxLDL). La (oxLDL). La presencia de oxLDL presencia de oxLDL activa al vaso, para activa al vaso, para expresar genes pro-expresar genes pro-inflamatorios como: inflamatorios como: Moleculas de Moleculas de adhesión y adhesión y reclutamiento de reclutamiento de monocitos en la monocitos en la intima. intima.

Una vez presentes , Una vez presentes , monocitos monocitos proliferan y se proliferan y se diferencia en diferencia en macrofagos, que macrofagos, que producen producen citoquinas citoquinas proinflamatorias, y proinflamatorias, y que fagocitan que fagocitan oxLDL, con la oxLDL, con la formacion de formacion de celulas espumosas celulas espumosas y progresión de y progresión de placa. placa.

BASE CELULAR DE ESTABILIDAD BASE CELULAR DE ESTABILIDAD DE PLACADE PLACA

Placa aterosclerótica Placa aterosclerótica no es lesión estática no es lesión estática fija.fija.

Comportamiento los Comportamiento los diferentes tipos diferentes tipos celulares tiene rápidas celulares tiene rápidas consecuencias en su consecuencias en su historia natural.historia natural.

Mayor parte de placas Mayor parte de placas ateroscleróticas son ateroscleróticas son quiescentes y quiescentes y asintomáticas. La asintomáticas. La capa está contenida capa está contenida detrás de una capa detrás de una capa fibrosa de matriz fibrosa de matriz extracelular y CMLV, y extracelular y CMLV, y no compromete luz no compromete luz vascular.vascular.

Crecimiento de la Crecimiento de la placa puede ocasionar placa puede ocasionar que arteria remodele que arteria remodele sus dimensiones sus dimensiones externas externas (remodelamiento (remodelamiento positivo). No hay positivo). No hay estrechez significativa estrechez significativa del lumen y lesión es del lumen y lesión es asintomática.asintomática.

Por el contrario placa Por el contrario placa puede remodelar sin puede remodelar sin cambio en diámetro cambio en diámetro externo arterial, externo arterial, causando causando estrechamiento del estrechamiento del lumen lumen 8remodelamiento 8remodelamiento negativo) e isquemia negativo) e isquemia tisulartisular

A pesar de efectos en lumen, estas A pesar de efectos en lumen, estas placas permanecen estables, placas permanecen estables, mientras que endotelio y capa mientras que endotelio y capa fibrosa estén intactos, aislando el fibrosa estén intactos, aislando el corazón lipídico trombogénico de la corazón lipídico trombogénico de la circulación sanguinea. circulación sanguinea.

PLACA ATEROSCLEROTICA PLACA ATEROSCLEROTICA INESTABLEINESTABLE

Una placa se puede Una placa se puede volver inestable como volver inestable como resultado de rápido resultado de rápido cambio en su cambio en su composición y composición y estructura.estructura.

Placas inestables tienen Placas inestables tienen gran centro lipídico y gran centro lipídico y una capa fibrosa una capa fibrosa delgada, con una gran delgada, con una gran cantidad de macrófagos cantidad de macrófagos y poco colágeno.y poco colágeno.

Estas características dan Estas características dan debilidad mecánica a la debilidad mecánica a la capa, particularmente en capa, particularmente en regiones prominentes, regiones prominentes, sometidas a gran sometidas a gran tensión mecánica.tensión mecánica.

Erosión endotelial y Erosión endotelial y debilidad de la capa debilidad de la capa fibrosa son fibrosa son ocasionados por: ocasionados por: secreción secreción incrementada de incrementada de citoquinas citoquinas inflamatorias y inflamatorias y síntesis de moléculas síntesis de moléculas procoagulantes; procoagulantes; producción de producción de metaloproteinasas de metaloproteinasas de matriz por endotelio matriz por endotelio inflamado y CMLV que inflamado y CMLV que degradan colágeno en degradan colágeno en capa fibrosa y capa fibrosa y apoptosis de CMLV.apoptosis de CMLV.

PLACA ATEROSCLEROTICA PLACA ATEROSCLEROTICA ROTAROTA

Erosión o ruptura de Erosión o ruptura de placa permite a la placa permite a la sangre entrar en sangre entrar en contacto con centro contacto con centro lipídico, conllevando lipídico, conllevando agregación agregación plaquetaria y plaquetaria y formación de trombo.formación de trombo.

Expansión y Expansión y propagación de propagación de trombo luminal puede trombo luminal puede causar oclusión causar oclusión abrupta.abrupta.

Si oclusión no ocurre Si oclusión no ocurre y flujo es restaurado, y flujo es restaurado, placa se puede re-placa se puede re-estabilizar con el estabilizar con el tiempotiempo

Mecanismos fibrinolíticos endógenos Mecanismos fibrinolíticos endógenos remodelan el trombo luminal, y nuevas remodelan el trombo luminal, y nuevas CMLV migran y proliferan para reparar la CMLV migran y proliferan para reparar la capa fibrosa. La placa puede crecer como capa fibrosa. La placa puede crecer como resultado de episodios recurrentes de resultado de episodios recurrentes de inestabilidad, o no cambiar su tamaño.inestabilidad, o no cambiar su tamaño.

Alternativamente, remodelamiento puede Alternativamente, remodelamiento puede expandir el diametro externo del vaso expandir el diametro externo del vaso “compensando” el mantenimiento de del “compensando” el mantenimiento de del area luminal y el tamaño de la placa.area luminal y el tamaño de la placa.

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS