paracetamol, nsaid og cox-2 hæmmere

Paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere

Merete Hetland, overlæge, ph.d.Merete Hetland, overlæge, ph.d.

Reumatologisk afd, Hvidovre Hosp.Reumatologisk afd, Hvidovre Hosp.

Merete Hetland, 2002

Forbrug af svage analgetika i DK


Paracetamol

Analgetisk Analgetisk AntipyretiskAntipyretisk Ikke antiinflammatoriskIkke antiinflammatorisk

Formentlig både en central og en perifer Formentlig både en central og en perifer analgetisk effektanalgetisk effekt

Svag non-selektiv inhibitor af COX-1 og Svag non-selektiv inhibitor af COX-1 og COX-2COX-2


Paracetamol – bivirkninger

Få ved korrekt doseringFå ved korrekt dosering Livstruende leverskade ved overdosering Livstruende leverskade ved overdosering

(>ca. 12 g til voksne)(>ca. 12 g til voksne)


Epidemiology 2001; 12: 570-6

Giver paracetamol mavesår?Behandling Relativ risiko (95% CI)

Brug af paracetamol inden for de sidste 30 dage (uanset dosis):

1,3 (1,1 – 1,5)

Brug af 1-1,999 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage:

0,8 (0,6 – 1,1)

Brug af 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage:

1,9 (1,4 – 2,6)

Brug af mere end 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage:

3,6 (2,6 – 5,1)

Brug af NSAID inden for de sidste 6 dage (uanset dosis):

4,1 (3,6 – 4,8)

Brug af lav/medium dosis NSAID inden for de sidste 6 dage:

2,4 (1,9 – 3,1)

Brug af høj dosis NSAID inden for de sidste 6 dage: 4,9 (4,1 – 5,8)

Samtidig brug af NSAID og paracetamol (2 gram og derover):

13,2 (9,2 – 18,9)


Næppe!

Retrospektiv epidemiologisk undersøgelseRetrospektiv epidemiologisk undersøgelse Kontrolgruppe matchet m.h.t. alder og køn, men Kontrolgruppe matchet m.h.t. alder og køn, men

ikke på diagnoseikke på diagnose Poly-publicering Poly-publicering Studiets fund er ikke i overensstemmelse med Studiets fund er ikke i overensstemmelse med

andre, tilsvarende, epidemiologiske studierandre, tilsvarende, epidemiologiske studier Hypotese-genererendeHypotese-genererende Paracetamol: sikker, få bivirkninger, uændret Paracetamol: sikker, få bivirkninger, uændret

praksispraksis


Priseksempler på paracetamol-præparaterPræparater med paracetamol Pris største

pakningMaksimal dosis ved kroniske smerter

Pris for 1 måneds behandling

Panodil 665 mg 100 stk 117,70 2 tbl. X 3 211,86

Panodil Retard 500 mg 207,95 4 tbl. X 2 249,55

Panodil 1 g, 100 stk 62,65 1 tbl. X 4 75,20

Panodil 500 mg, 300 stk 116,25 2 tbl. X 4 93,00

Pinex 500 mg, 300 stk 94,65 2 tbl. X 4 75,70

Pamol 500 mg, 300 stk 94,65 2 tbl x 4 75,70

Panodil Brus 500 mg, 60 stk 69,25 2 tbl x 4 277,00

Panodil Hot 500 mg, 12 stk 33,10 2 breve x 4 662,00

Panodil Zapp, 500 mg, 20 stk 29,75 2 tbl x 4 357,00


Paracetamol – administrationsform? SuppositoriumSuppositorium

Analgetisk effekt på niveau med NSAID ved Analgetisk effekt på niveau med NSAID ved høj dosering (3-4 g)høj dosering (3-4 g)

Biotilgængeligheden er 80% af tablettersBiotilgængeligheden er 80% af tabletters Absorptionen langsommere – max Absorptionen langsommere – max

plasmakoncentration efter 2-3 timer!plasmakoncentration efter 2-3 timer! Dyrere – kun på særlig indikationDyrere – kun på særlig indikation

(Rømsing et al, Br J Anaesth 2002; 88: 215-26)(Rømsing et al, Br J Anaesth 2002; 88: 215-26)


Paracetamol – administrationsform? Panodil ZappPanodil Zapp

Paracetamol + NatriumhydrogenkarbonatParacetamol + Natriumhydrogenkarbonat Samme analgetiske effekt Samme analgetiske effekt Teoretisk set hurtigere effekt p.g.a. øget Teoretisk set hurtigere effekt p.g.a. øget

ventrikeltømningventrikeltømning Ingen kliniske studier hvor tidspunkt for effekt er Ingen kliniske studier hvor tidspunkt for effekt er

sammenlignet med andre paracetamol-præparatersammenlignet med andre paracetamol-præparater Dobbelt så dyrt som billigste paracetamol-Dobbelt så dyrt som billigste paracetamol-

præparatpræparat


Forbrug af NSAID i DK


NSAID historie

4. årh. f.k. afkog af pileblade (salix), som 4. årh. f.k. afkog af pileblade (salix), som indeholder salicylsyre (Hipokrates)indeholder salicylsyre (Hipokrates)

1763 feber behandles med pulver fra pilebark1763 feber behandles med pulver fra pilebark 1874 salicylsyre 1874 salicylsyre 1898 acetylsalicylsyre 1898 acetylsalicylsyre

(Aspirin: fra tysk ”syre fra Spirea-planten”)(Aspirin: fra tysk ”syre fra Spirea-planten”) 1953 fenylbutazon 1953 fenylbutazon 1963 indometacin1963 indometacin 1973 ibuprofen1973 ibuprofen


Arakidonsyre

Prostaglandiner

Cyklooxygenase (COX)

NSAID - virkningsmekanisme


Cyklooxygenase

COX-1 COX-2

Inducerbart

Opreguleres af bl.a. cytokiner

Inflammeret væv, f.eks. Synovialis

Visse cancertyper

Constitutivt i CNS, nyrer, m.m.

Mave-tarm kanalens mucosa

Trombocytter

Nyrer (glomeruli)

Vaskulært endothel


Cyklooxygenase-hæmning

NSAID inhiberer både COX-1 og COX-2 NSAID inhiberer både COX-1 og COX-2 reversibelt ved at blokere arakidonsyrens reversibelt ved at blokere arakidonsyrens adgang til det aktive sted i enzymetadgang til det aktive sted i enzymet

COX-2 hæmmernes større specificitet COX-2 hæmmernes større specificitet skyldes at deres struktur ”passer” bedre til skyldes at deres struktur ”passer” bedre til COX-2’s aktive sted.COX-2’s aktive sted.


Hvilket NSAID skal man vælge?

20 forskellige indholdsstoffer registreret20 forskellige indholdsstoffer registreret 44 forskellige handelsnavne med diverse 44 forskellige handelsnavne med diverse

doser og dispenseringsformerdoser og dispenseringsformer Praktiserende læger ordinerer i gennemsnit Praktiserende læger ordinerer i gennemsnit

12 forskellige NSAID præparater!12 forskellige NSAID præparater!


Hvilket NSAID skal man vælge?

Der er ikke dokumenteret forskelle mellem de Der er ikke dokumenteret forskelle mellem de forskellige præparaters kliniske effekt. I forskellige præparaters kliniske effekt. I almindelige doser har alm. NSAID samme COX-2 almindelige doser har alm. NSAID samme COX-2 effekt.effekt.

Vælg på baggrund af: pris, administrationsform, Vælg på baggrund af: pris, administrationsform, doseringshyppighed, kontraindikationer og doseringshyppighed, kontraindikationer og bivirkningerbivirkninger

Kombination af flere NSAID præparater skal Kombination af flere NSAID præparater skal undgåsundgås

Vælg et til tre præparater og få erfaring med dem.Vælg et til tre præparater og få erfaring med dem.


Prisintervaller for paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere


Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge?

NNT for at én patient opnår 50% smertelindring:NNT for at én patient opnår 50% smertelindring: 2,7 for ibuprofen (400 mg)2,7 for ibuprofen (400 mg) 4,6 for paracetamol (1000 mg)4,6 for paracetamol (1000 mg) Sammenlignet med placeboSammenlignet med placebo

(Cochrane Systematic Review 1998)(Cochrane Systematic Review 1998)


Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? Postoperativ smertelindringPostoperativ smertelindring

Tandkirurgi: NSAID>>paracetamolTandkirurgi: NSAID>>paracetamol Ortopædkirurgi/større indgreb: ensOrtopædkirurgi/større indgreb: ens NSAID og paracetamol NSAID og paracetamol i kombinationi kombination

giver formentlig bedre smertelindring end giver formentlig bedre smertelindring end hhv. paracetamol og NSAID i monoterapihhv. paracetamol og NSAID i monoterapi

(Hyllested et. Al. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214)(Hyllested et. Al. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214)


Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge?

Kroniske smerter (reumatoid arthritis)Kroniske smerter (reumatoid arthritis) NSAID og paracetamol i kombination NSAID og paracetamol i kombination

giver bedre analgetisk effekt end NSAID giver bedre analgetisk effekt end NSAID som monoterapi og færre bivirkninger som monoterapi og færre bivirkninger

(Seideman P, Agents Actions Suppl 1993; 44: (Seideman P, Agents Actions Suppl 1993; 44: 7-12)7-12)


NSAID bivirkninger

Korttidsbehandling (perioperativt)Korttidsbehandling (perioperativt) < 1 uges behandling giver ikke øget antal < 1 uges behandling giver ikke øget antal

alvorlige gastrointestinale komplikationer alvorlige gastrointestinale komplikationer (Kehlet H. Drugs 1992; 44: 38-41)(Kehlet H. Drugs 1992; 44: 38-41)

MEN: patienter med tidligere MEN: patienter med tidligere ulcussygdom ekskluderes fra studierne!ulcussygdom ekskluderes fra studierne!

Øget risiko ved høj dosis eller høj alderØget risiko ved høj dosis eller høj alder (Strom BL, JAMA 1996; 275: 376-82)(Strom BL, JAMA 1996; 275: 376-82)


NSAID bivirkninger

Korttidsbehandling (perioperativt)Korttidsbehandling (perioperativt) Tonsillektomi: blødning postoperativt Tonsillektomi: blødning postoperativt

hos ca. 3,5% af ASA-behandlede, 0,5% hos ca. 3,5% af ASA-behandlede, 0,5% af paracetamol-behandledeaf paracetamol-behandlede


NSAID bivirkninger

GastrointestinaleGastrointestinale Renale Renale CNSCNS HæmatologiskeHæmatologiske HepatiskeHepatiske HudHud AllergiAllergi


NSAID- inducerede g-i bivirkninger

TolerabilitetTolerabilitet 40-60 % af patienterne får non-ulcus 40-60 % af patienterne får non-ulcus

dyspepsidyspepsi Predikterer ikke signifikant ulcusPredikterer ikke signifikant ulcus DiareDiare


NSAID- inducerede g-i bivirkninger ToxicitetToxicitet

Ved endoskopi findes ulcus prævalensVed endoskopi findes ulcus prævalensVentrikelulcus hos 15-31%Ventrikelulcus hos 15-31%Duodenalt ulcus hos 10%Duodenalt ulcus hos 10%

Komplikationer hos 1-2% årligt med blødning Komplikationer hos 1-2% årligt med blødning eller perforation. 10% mortalitet.eller perforation. 10% mortalitet. typisk asymptomatisktypisk asymptomatisk overall risk: 1/1000overall risk: 1/1000


Hvordan reducere g-i-bivirkninger? Overvej indikationOvervej indikation Reducer behandlingsvarighed og dosisReducer behandlingsvarighed og dosis Forebyg hos risikopatienter (tidl. ulcus, Forebyg hos risikopatienter (tidl. ulcus,

prednisolonbeh, høj alder) medprednisolonbeh, høj alder) med Misoprostol Misoprostol ProtonpumpehæmmerProtonpumpehæmmer

Overvej COX-2 hæmmer hos Overvej COX-2 hæmmer hos risikopatienterrisikopatienter


Spiller H. pylori en rolle?

H. pylori og NSAID er de to vigtigste, kendte H. pylori og NSAID er de to vigtigste, kendte risikofaktorer for ulcusrisikofaktorer for ulcus

Metaanalyse: Metaanalyse: Risiko for at udvikle ulcus øges ca. 3.5 x hos Risiko for at udvikle ulcus øges ca. 3.5 x hos

patienter med én af risikofaktorerne, hvis de patienter med én af risikofaktorerne, hvis de pådrager sig den andenpådrager sig den anden

Sammenlignet med H.P. negative, ikke-NSAID-Sammenlignet med H.P. negative, ikke-NSAID-brugere, havde patienter med begge risikofaktorer en brugere, havde patienter med begge risikofaktorer en ulcusrisiko på 61 x.ulcusrisiko på 61 x.

Man kan overveje HP-testning hos patienter i kronisk Man kan overveje HP-testning hos patienter i kronisk NSAID-beh. NSAID-beh.


NSAID – cardiovaskulære biv.

Forekomsten af CHD og stroke var hverken øget Forekomsten af CHD og stroke var hverken øget eller reduceret hos kroniske NSAID-brugere eller reduceret hos kroniske NSAID-brugere (Ray et al, Lancet 2002; 359: 118)(Ray et al, Lancet 2002; 359: 118)

NSAID er associeret med forværring i CHF, især NSAID er associeret med forværring i CHF, især hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (Arch Intern Med 1998; 158: 1108)(Arch Intern Med 1998; 158: 1108)

For patienter med CHF er den relative risiko for For patienter med CHF er den relative risiko for forværring ca. 9.9 ved brug af NSAID forværring ca. 9.9 ved brug af NSAID (Arch Intern Med 2002; 162: 265)(Arch Intern Med 2002; 162: 265)


Forbrug af COX-2 hæmmere


Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s?


Hvad så med Rofecoxib (Vioxx)?

VIGOR-studiet fandt indiskutabelt færre ulcus VIGOR-studiet fandt indiskutabelt færre ulcus komplikationer ved rofecoxib end ved traditionelle komplikationer ved rofecoxib end ved traditionelle NSAIDsNSAIDs

MEN:MEN: 1. Ingen fik ASA (mod 20% i CLASS)1. Ingen fik ASA (mod 20% i CLASS) 2. Naproxen i s.f. Diclon2. Naproxen i s.f. Diclon 3. Lavere doseringer i VIGOR3. Lavere doseringer i VIGOR 4. Det samlede antal bivirkninger var lavere for 4. Det samlede antal bivirkninger var lavere for

NSAID end for rofecoxibNSAID end for rofecoxib


COX-2 hæmmere - bivirkninger

Samme som for NSAIDSamme som for NSAID Måske reduceret g-i hos højrisikopatienterMåske reduceret g-i hos højrisikopatienter Pas på komorbiditetPas på komorbiditet


Hvor COX-2 selektive er COX-2 hæmmerne?

En specifik COX-2 hæmmer skulle haveEn specifik COX-2 hæmmer skulle have NUL effekt på trombocytaggregation NUL effekt på trombocytaggregation NUL effekt på mucosa i øvre gastro-NUL effekt på mucosa i øvre gastro-

intestinalkanalintestinalkanal


N Engl J Med 2001; 345: 1844-5 og 1809-17

Acetylsalicylsyre

Lavdosis magnyl er unikt fordi det irreversibelt Lavdosis magnyl er unikt fordi det irreversibelt hæmmer COX-1 i trombocytterne. Trombocytter hæmmer COX-1 i trombocytterne. Trombocytter kan – i modsætning til kerneholdige celler – ikke kan – i modsætning til kerneholdige celler – ikke genskabe COX-1genskabe COX-1

Ex vivo forsøg antyder, at visse NSAID kan Ex vivo forsøg antyder, at visse NSAID kan hæmme magnyls effekt ved kompetitivt at bindes hæmme magnyls effekt ved kompetitivt at bindes til COX-1 enzymet. Der er ingen klinisk evidens til COX-1 enzymet. Der er ingen klinisk evidens for dette på nuværende tidspunkt.for dette på nuværende tidspunkt.


Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? I CLASS studiet var 20% af patienterne i I CLASS studiet var 20% af patienterne i

magnylbehandling samtidigt med enten magnylbehandling samtidigt med enten celecoxib eller ibuprofen. celecoxib eller ibuprofen.

Forekomsten af ulcus-komplikationer var Forekomsten af ulcus-komplikationer var ens i de to grupperens i de to grupper

Det ser ud til, at magnylbehandling Det ser ud til, at magnylbehandling ophæver den gastroprotektive effekt af ophæver den gastroprotektive effekt af celecoxib. Rofecoxib er ikke undersøgt.celecoxib. Rofecoxib er ikke undersøgt.


Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? En patient i magnylbehandlingEn patient i magnylbehandling

med behov for NSAID i tillægmed behov for NSAID i tillæg Vælg NSAID og misoprostol/PPI i Vælg NSAID og misoprostol/PPI i

kombination.kombination. Der er ikke evidens for at vælge COX-2-Der er ikke evidens for at vælge COX-2-

hæmmerhæmmer Lavdosis ASA må ikke seponeres!Lavdosis ASA må ikke seponeres!


AK-behandling og svage analgetika COX-1 hæmning medfører hæmmet COX-1 hæmning medfører hæmmet

trombocytaggregation og øger dermed risikoen for trombocytaggregation og øger dermed risikoen for blødning ved både heparin- og peroral AK-blødning ved både heparin- og peroral AK-behandlingbehandling

COX-2 hæmmere har måske lavere COX-2 hæmmere har måske lavere blødningsrisiko, men der foreligger ikke blødningsrisiko, men der foreligger ikke tilstrækkeligt evidens herfortilstrækkeligt evidens herfor

Undgå NSAID (og COX-2 hæmmere?) ved Undgå NSAID (og COX-2 hæmmere?) ved samtidig AK-behandlingsamtidig AK-behandling


Hvem skal have COX-2 hæmmer? Den analgetiske effekt ved COX-2 er ikke bedre end Den analgetiske effekt ved COX-2 er ikke bedre end

ved NSAIDved NSAID Overvejes ved > 1 uges behandling hos patienter Overvejes ved > 1 uges behandling hos patienter

medmed tidligere ulcussygdomtidligere ulcussygdom høj alder (>70 år), dog obs for komorbiditethøj alder (>70 år), dog obs for komorbiditet

Alternativt: NSAID og misoprostol/PPIAlternativt: NSAID og misoprostol/PPI Husk: ikke færre bivirkninger når det gælder Husk: ikke færre bivirkninger når det gælder

nefrologiske, CNS, hæmatologiske m.fl. nefrologiske, CNS, hæmatologiske m.fl. bivirkningerbivirkninger

paracetamol, nsaid og cox-2 hæmmere

Documents