papel de la angiogenesis en el desarrollo tumoral pedro sánchez rovira complejo hospitalario de...
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Papel de la Angiogenesis en el desarrollo tumoral
Pedro Sánchez Rovira
Complejo Hospitalario de Jaén
Cancer Development: First Steps
Oncogenesis (tumorigenesis) Genetic changes lead to uncontrolled
cell proliferation
A large number of oncogenes are involved in signal transduction
Kastan MB et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:91–109Stetler-Stevenson WG et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:123–36
ANGIOGENESIS
PERO ADEMÁS…
CARACTERÍSITICAS DE UNA CÉLULA CANCERÍGENA:
•Autoseñalización para el crecimiento
• Insensibilidad a señales anti-crecimiento
• No respuesta a señales antiapoptóticas
• Capacidad ilimitada de replicación
• Tumorigenicidad
ANGIOGÉNESIS
Cancer Development: First StepsOncogenesis (tumorigenesis)
Genetic changes lead to uncontrolled cell proliferation
A large number of oncogenes are involved in signal transduction
Angiogenesis To grow beyond 1–2 mm, the tumor
needs to initiate the recruitment of its own blood vessels
Kastan MB et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:91–109Stetler-Stevenson WG et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:123–36
Angiogenesis:The Formation of New Blood Vessels
To survive and grow, solid tumors must acquire new blood vessels to provide them with nutrients and oxygen, a process known as angiogenesis
Several signaling pathways are involved in regulating angiogenesis
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30Verheul HM et al. Clin Breast Cancer. 2000;1:S80–4
Tumor vascularization
Angiogenesis: The Role of Growth Factors and Their Receptors
The major growth factors involved in angiogenesis Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Fibroblast growth factor (FGF)
All of the angiogenic factors interact with their specific receptors on blood vessels or on connective tissue
In cancer, VEGF is produced by tumor cells, but acts on vascular endothelial cells to cause the growth of blood vessels
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561–569Ostman A et al. Adv Cancer Res. 2001;80:1–38Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287–95
Angiogenesis: The Role of Growth Factors and Their ReceptorsReceptors for VEGF (VEGFRs) and PDGF (PDGFRs) are receptor tyrosine kinases
Three major types have been identified VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (KDR, Flk-1)
VEGFR-3 (Flt-4)
VEGF signalling is correlated with endothelial cell migration and proliferation, resulting in angiogenesis
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561–569Ostman A et al. Adv Cancer Res. 2001;80:1–38Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287–95
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Genes implicated in tumorigenesis
(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Growth factors, hormones (EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1, IL-6, estrogen)
Environmental factors (hypoxia, pH)
Increased VEGF levels
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
PP
PP
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
VEGFR binding and activation
Endothelial cellactivation
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
The VEGF Family and Its Receptors
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3(Flt-4)
VEGFR-2(Flk-1/KDR)
VEGFR-1(Flt-1)
Angiogenesis LymphangiogenesisAngiogenesis
Lymphangiogenesis
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Targeting VEGF:The Bevacizumab Story
PP
PP
VEGF
Bevacizumab
VEGF
Bevacizumab
PP
PP
VEGF Activation BLOCKED
Targeting VEGF:The Bevacizumab Story
VEGF Trap
PP
PP
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF TrapVEGF Trap
Fc portion
PP
PP
VEGF
VEGF TrapVEGF Trap
Fc portion
PP
PP
VEGF
PP
PP
VEGF Trap
VEGF Activation BLOCKED
VEGF Trap
VEGF
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)
PP
PP
VEGF
PP
PP
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
TKI
Downstream phosphorylation BLOCKED
VEGF
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
PericyteAngiogenic growth factors
O2
Endothelial cell
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-DEndothelial Cell
VEGF-R1 (Flt-1)
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
Pericyte PDGF
O2
Endothelial cell
Pericyte PDGF-B
PDGF-Rβ
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
Pericyte
Paracrine factors
O2
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Endothelial cell
Tumor CellKIT Multiple Growth
FactorsRET Flt-3
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Src
Rac1
JNK
Tumor Angiogenesis: Cells and Pathways
Tumor cell
PericyteAngiogenic growth factors
O2
Endothelial cell
Paracrine factors
PDGF
BETHAdjuvant
chemotherapy+ Herceptin
HER2 positive
Avastin Phase III studies in the neoadjuvant and adjuvant settings in breast cancer
NSABP-B40Docetaxel + Xeloda
or gemcitabine doxorubicin +
cyclophosphamide
Neoadjuvant
E2104 / E5103Doxorubicin +
cyclophosphamide paclitaxel
HER2 negativeAdjuvant
Triple negative
BEATRICEMultiple
chemotherapyregimensAvastin
RELACIÓN CD 105 Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Br J Cancer 2006; 95: 1683
CEC DURANTE EL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
CELULAS PROGENITORAS DURANTE EL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
RELACIÓN pVEGFR2 Y BEVACIZUMAB
RELACION APOPTOSIS Y TRATAMIENTO CON BEVACIZUMAB
ESTUDIO FASE II MULTICENTRICO, ABIERTO, NO ALEATORIZADO
PARA EVALUAR LA EFICACIA DE UNA COMBINACIÓN DE BEVACIZUMAB Y QUIMIOTERAPIA
SECUENCIALCOMO TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER
DE MAMA OPERABLE HER 2 NEGATIVO
ENSAYO CLÍNICO ML20382
MARCADORES BIOMOLECULARES
Expresión de VEGF-A, VEGF-B.Expresión de VEGFR 1,2,3Expresión de neurofilina 1,2Expresión de HIF-1.Expresión de PIGF.Factor 4E eucariótico de iniciación de la traslación. (eIF4E).Perfiles de expresión de la proteina y/o ARN del tumor asociados en la señalización de VEGFR/neurofilina
La metástasis es un proceso dinámico en el cual las células cancerígenas latentes, las
micrometástasis no angiogénicas y las macrometástasis angiogénicas pueden
coexistir en cada paso del proceso.
ANGIOGENESIS
Mientras las micrometástasis no angiogénicas pueden ser vulnerables a agentes quimioterápicos citotóxicos y a
anti-angiogénicos, las células latentes no proliferantes pueden no verse afectadas.
Estudio en ratones con doxorubicina (Naumov et al, 2003).
ANGIOGENESIS
Autopsias realizadas a individuos fallecidos en accidentes de automóvil la presencia de tumores latentes:
• El 39% de mujeres entre 40 - 50 años presentaban indicios de carcinoma de mama in situ (sólo un 1% fue diagnosticado de cáncer en vida en el mismo rango de edades).
• 46% de varones entre 60 – 70 años eran diagnosticados de cáncer de próstata (sólo 1-1,5% fueron diagnosticados de este tipo de cáncer en vida en el mismo rango de edades).
• Hasta un 98% de individuos con edad comprendida entre lo 50 y 70 años presentaron carcinoma microscópico de tiroides, y sólo el 0,1% fue diagnosticado en vida en el mismo rango de edades.
Black and Welch, 1993
ANGIOGENESIS
ACTIVACIÓN ANGIOGÉNICA:
Capacidad que tiene un tumor de pasar de un fenotipo no angiogénico a un fenotipo
angiogénico. Proceso esencial para la progresión del cáncer.
El fallo en el reclutamiento de nuevas células endoteliales microvasculares o en la reorganización de la vasculatura circundante conduce a tumores no angiogénicos que no superan el tamaño microscópico.
ANGIOGENESIS
La hipoxia estimula la transcripción del factor
celular inducible por hipoxia (HIF), dando
lugar a la sobrerregulación de
proteínas pro-angiogénicas (VEGF,
PDGF, NOS)
Temporalmente las proteínas pro-
angiogénicas superan la concentración local de
proteínas anti-angiogénicas, lo que
provoca la angiogénesis y favorece la expansión
del tumor
EL ESTADO OXIDATIVO MODULA LA EXPRESIÓN DE GENES IMPLICADOS EN EL CRECIMIENTO
TUMORAL
ANGIOGENESIS
La expansión tumoral está asociada al reclutamiento de células endoteliales, precedida de la activación angiogénica.
ACTIVACIÓN ANGIOGÉNICA:
1. Incremento en la expresión de proteínas angiogénicas (VEGF, bFGF) por células tumorales.
2. Incremento de la expresión de proteínas angiogénicas por células del estroma como fibroblastos.
3. Disminución en la expresión de inhibidores endógenos de la angiogénesis (trombospondina-1, TSP1) por células tumorales y células del estroma.
4. Ocasionalmente reclutamiento de precursores endoteliales derivados de la médula ósea.
ANGIOGENESIS
BIOMARCADORES DE ANGIOGÉNESIS:
Permiten la detección de tumores de tamaño microscópico (≤ 1 mm diámetro) que de otra forma
permanecerían indetectables.
Técnica desarrollada en modelos animales.
• Células progenitoras endoteliales circulantes
• Factores angiogenicos en plaquetas (SELDI-ToF)
• Metaloproteinasas (MMPs) de la matriz en orina
Análisis proteómico en plaquetas como biomarcadores amplificadores de angiogénesis.
Proteínas asociadas con la activación angiogénica que podría ser usadas como biomarcadores de angiogénesis están siendo actualmente estudiadas.
Desarrollo de un panel de biomarcadores de angiogénesis capaces de:
• Identificar la presencia de tumores microscópicos
• Predecir la activación angiogénica del tumor
• Guiar la terapia antiangiogénica.
Uso de fármacos que aumenten la concentración endógena de proteínas anti-angiogénicas en plaquetas para retrasar o prevenir la formación de tumores en pacientes con alto riesgo de recurrencia.
ANGIOGENESIS