opioides
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OPIOIDES SISTÉMICOS
Anestesiología y Reanimación UdeA
GENERALIDADES
Palabra griega «opos»: jugoAdormidera: Papaver somniferum
TERMINOLOGÍAOpioide
Opiáceo
Narcótico
HISTORIASiglo IIIaC: Teofrasto-sumerios1806: Serturner: Morfina «Morfeo» 1832: Codeína1921: Hidromorfona1973: Receptores de opioides1975: Opioides endógenos1994: N/OFQ
CLASIFICACIÓNOrigen:NaturalesSemisintéticosSintéticos
Interacción con receptoresAgonistas
Agonistas parcialesAgonistas-Antagonistas
Antagonistas
INTERACCIÓN CON RECEPTORES
AGONISTASPUROS:
AGONISTAS-ANTAGONISTAS:
AGONISTA PARCIAL:
ANTAGONISTA PURO:
MorfinaCodeínaHeroínaOxicodonaMeperidinaFentaniloSulfentaniloMetadonaTramadol
NalorfinaPentazocina Buprenorfina Naloxona
Naltrexona
PRECURSORES DE OPIOIDES
DISTRIBUCIÓN OPIOIDES ENDÓGENOS
Grupo LocalizaciónEncefalinas y dinorfinas
AmígdalaHipotálamoSustancia gris periacueductalMédula rostroventralLáminas de Rexed I, II, V y XTubo digestivoSN simpáticoMédula adrenal
Endorfinas Núcleo arcuatoHipófisisSustancia gris periacueductalLocus ceruleus
Tipo de receptor
µ N/OFQOtros nombres OP3, MOR OP2, KOR OP1, DOR OP4, NORAnalgesia Supraespinal,
espinalEspinal Supraespinal,
espinalDepresión respiratoria
+ + +
Motilidad intestinal
+ +
Motilidad vesical
+
Conducta Euforia Disforia, sedación
Dependencia + +
Miosis + + +Tolerancia + + +Ligando β-endorfinas
Opioides, encefalinas
Dinorfinas Encefalinas Nociceptina/orfanina
RECEPTORES DE OPIOIDES
Pain Physician 2008; 11:S133-S153
MOR-1: - Analgesia
supraespinal- Hipotermia- Liberación
prolactina- Miosis
- Euforia
RECEPTORES DE OPIOIDES
RECEPTORES MU (MOR)
MOR-2:- Analgesia espinal- Depresión
respiratoria- Retardo TGI- Bradicardia- Sedación
KOR: - Analgesia
espinal- Disforia- Sedación- Inhibe ADH- Miosis
RECEPTORES DE OPIOIDES
RECEPTORES KAPPA (KOR) Y DELTA (DOR)
DOR: - Analgesia
espinal y supraespinal
- Modulan µ- Inh. Tos
MECANISMO DE ACCIÓNLOCALIZACIÓN PRE Y POST SINÁPTICO
MECANISMO DE
ACCIÓN
Pain Physician 2008; 11:S133-S153
MECANISMOS PERIFÉRICOS DE LOS OPIOIDES
Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:3–8
CLASIFICACIÓN µ
Agonistas
Potentes MorfinaSufentanilo
Morfina Morfina
Débiles CodeínaTramadol
Codeína Codeína
Antagonistas NaloxonaNaltrexona
NaloxonaNaltrexona
NaloxonaNaltrexona
Agonistas parciales
Buprenorfina
Agonistas/antagonistas
Pentazocina Pentazocina
FARMACOCINÉTICA EN GENERAL
Opioide t1/2(h) Depuración Biodisponibilidad VO
Metabolitos
Morfina 2-4 0,8-1,2 19-47 M6GMetadona 4-130 0,1-0,3 60-90 NoFentanilo 4-8 0,7-1,5 <2/90 (TD) NoOxicodona 3-5 0,4-1,1 40-130 OximorfonaHidromorfona2-4 0,4 35-80 NoCodeina 3-4 0,6-0,9 60-90 MorfinaTramadol 5-6 75
Buprenorfina 20-25 70 (SL)
SL: sublingual: TD: transdérmico.
MORFINA• Extenso
metabolismo de primer paso
• Biodisponibilidad oral 19-47%
• M3G: 44-55%• M6G: 9-10%Orina 8-10% sin cambios
Analgesia Efectos neuroexcitatorios
HIDROMORFONA• RELACIÓN 5 A 7,5 POR 1 DE MORFINA
Efecto máx 20 minMás liposolublet1/2: 2,6-4hMetabolitos: • Dihidroisomorfina
glucorónido• Hidromorfona 3
glucorónido
METADONA
• Agonista mu• Enantiómeros L y D• Acción prolongada:
15-40 h• prolactina,
albúmina, globulinas
OXICODONA
3-metiloximorfonaVida media 3-5 horasAgonista mu y Kappa
Tab 5Prolong: 10-20-40 mg
MEPERIDINAMidriasis
Metabolito principal: Normeperidina
Estimulante SNC Amp 100mg/cc
FENTANIL• 75 a 125 veces +
potente que morfina• Vida media 3.1 a 7.9 hrs
SUFENTANIL• IV 5-7 +potente que FentanilLatencia : Intravenosa- 1-3 minDuración:Intravenosa- 20-40 min Vida media: 2.7 hrs
REMIFENTANIL
• El + potente • Latencia- 1 minuto• Duración- 5-10 min• V1/2 elim. 3-10 min
CODEÍNA• 10% a MORFINA• Gran
biodisponibilidad oral
• Metabolismo hepáticoJbe 10 mg/10 ml
10-30-50 mg en combinaciónWinadeine: Acetaminofén 500 + codeína 50 mg
HIDROCODONA
Gran disponibilidad oralAcción antitusivaAsociado a acetaminofénVida media 4h
TRAMADOL
Enantiómero + : INH Recaptación de serotoninaEnantiómero - : INH recaptación de noradrenalina.
Amp 100mg/2 ml50 mg/mlGotas: 10%
BUPRENORFINA50 v + potente que MorfinaLipofílicoAgonista parcial mu0,4 mg B=10 mg M
Tab SL 0,2 mgParches
AGONISTAS-ANTAGONISTAS
Pentazocina: agonista , agonista parcial µEfecto techo: 50-100mg
Nalbufina: agonista -antagonista µEfecto techo:30 mg
PA y Fc
EQUIVALENCIAS• C
odei
na
0,1
• Pen
tazo
cina
0,5
• M
orfina
1•
Met
adon
a 1,5
• Tra
mad
ol 0
,1 –
0,5
•Her
oína
3-4
•M
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• Rem
ifenta
nilo 8
0-1
00
•Alfenta
nilo 7
0
1 MG DE MORFINA ES EQUIVALENTE AMedicamento Dosis parenteral Dosis oral
Morfina 1 mg Morfina 1 mg Morfina 6 mgsMorfina 1 mg Meperidina 10 mgs Meperidina 300 mgsMorfina 1 mg Hidromorfona 0.15 mg Hidromorfona 0.8 mgsMorfina 1 mg Hidrocodona 1.5 mgs Hidrocodona 3 mgsMorfina 1 mg Codeína 12 mgs Codeína 25 mgsMorfina 1 mg Oxicodona 1.5 mgs Oxicodona 3 mgsMorfina 1 mg Fentanyl 0.01 mgs
ANTAGONISTASFarmacocinética de los antagonistas opioides
Naloxona Naltrexona NalmefeneBiodisponibilidad vía oral
0 5-40% 40-50%
Inicio de acción IV 2-3 min IM o SC 15 min
2-5 min IM o SC 15 min
Duración del efecto
45 min, hasta 4 h
24-72 h Dosis dependiente 4-8 h (1-2 mg IV) 30-60 min (1 µg/kg IV) 48-72 h VO
t1/2 (h) 4,7 4 108 minVolumen de distribución
3,5 L/kg (1,8-3,5 en NN)
20 l/Kg 8,6 l/kg
Unión a proteínas 21% 45%Metabolismo Conjugación con
glucurónicoBeta-naltrexol Conjugación con
glucurónicot1/2 (h) 30-81 min 96 7-14 h
ANTAGONISTAS
NALOXONA
Antagonista muCambios hormonalesVida media: 1h
Naltrexona: vida media 3h
Amp 0,4 mg/ml
EFECTOS FISIOLÓGICOSSISTEMA NERVIOSO CENTRAL SISTEMA RESPIRATORIO
Analgesia Sedación Nausea y vómito MiosisConvulsionesDisfoníaEuforiaExcitación
AntitusígenoDisminución de la ventilación minuto.Disminución de la frecuencia respiratoria.Disminución del volumen corriente.Depresión de la respuesta ventilatoria al CO2 y el O2
SISTEMA GASTRO INTESTINALDisminuye la motilidad y el peristaltismo.ConstipaciónAumenta tono del esfínter de Oddi, íleo cólico, tracto biliar.
CARDÍACO Y VASCULAR
Bradicardia (fentanyl y morfina) taquicardia (meperidina)Liberación de histamina y venodilatación (morfina) Mínimos efectos en el gasto cardíaco excepto laMeperidina
SISTEMA URINARIOAumenta tono de uréteres, vejiga y músculo detrusor de la vejiga. Retención urinaria.
EFECTOS EN SNC• Potencian anestesia• Sedación• Neuroexcitación• FSC- metabolismo cerebral- PIC• Hipotálamo Temp• Miosis parasimpático-
inhibición cortical del núcleo Eddinger-Westphal
DISFUNCIÓN COGNITIVA
• Por estimulación de receptores Mu
• Rapidez de reacción
• Daño cognitivo• Tolerancia
EFECTOS ADVERSOS OPIOIDES
MAS COMUNES
• Constipación• Náusea y vómito• Sedación• Prurito
MENOS COMUNES
• Depresión resp.• Disfunción cognitiva• Rigidez muscular • Delirio• Mioclonias
DEPRESIÓN RESPIRATORIA
Raro con dosis adecuadas.
Aumenta sedación
Disminuye frecuencia respiratoria
Disminuye respuesta hipóxica e hipercápnica de
la respiraciónAnesthesiology, 112 (1 ) 2010
DEPRESIÓN RESPIRATORIA
MAYOR RIESGO:• Dosis alta • Edad avanzada • Depresores del SNC• Insuficiencia renal • Hiperventilación, hipocapnia • Acidosis respiratoria • Reducción del flujo sanguíneo hepático
EFECTOS RESPIRATORIOS
Anesthesiology, 112 (1 ) 2010
Efectos en asma Fentanilo Tos centro bulbar
EFECTOS RESPIRATORIOS
RIGIDEZ MUSCULAR “Tórax leñoso”
• Fentanil, Sufentanil y Remifentanil
• Dificultad para ventilar y para intubar
• Manejo con relajante muscular o Naloxona
CAUSAS
• Dosis altas• Administración
rápida iv
NÁUSEA Y VÓMITOMECANISMO
• Estimulación directa de Zona quimiorreceptora gatillo
• Retraso en el vaciamiento gástrico
• Reducción de la motilidad intestinal
• Sensibilización del sistema vestibular al movimiento
• Tolerancia (2-3 días)
• Bajar dosis de opioide
• Rotación de opioide
• Cambio de vía de administración
Pain Med. 2009 May-Jun;10(4):654-62.
PRURITO
Neuronas asta dorsalLiberación Histamina Morfina, codeína, meperidina
EFECTOS CARDIOVASCULARES
DROGA PRECARGA INOTROPISMO POSTCARGA FRECUENCIA CARDÍACA
MORFINA Disminuye No lo altera Disminuye DisminuyeMEPERIDINA No A dosis altas muy
depresor (+2-2.5 mgrs/kg)
Disminuye Aumenta
NALBUFINA No No No No
REMIFENTANYL No No No Disminuye
FENTANYL No El de más estabilidad cardiovascular
No Disminuye
Best Practice & Research Clinical Anesthesiology Vol. 17, (I) pp. 91-110, 2003
EFECTOS GASTROINTESTINALES
Curr Opin Anaesthesiol 23 (2010):616–622
Liberación Ach
MOTILIDAD INTESTINAL TIEMPO DE TRÁNSITO COLÓNICO ABSORCIÓN DE AGUA secreciones intest.,gástricas, biliares y pancreáticas
Receptores en TGI, antro gástrico, ID, IG
•No tolerancia• Independiente de ruta de Administración• Tratamiento anticipado
RETENCION URINARIAReceptores médula espinal sacra
Inhibición parasimpático sacro
Capacidad vesical
Relajación detrusor
EFECTOS INMUNOLÓGICOS
Inmunosupresión relevancia clínica??Opioides endógenos Inmunoactivación
KOR-DOR: activan respuesta celular
inmune
MOR: fagocitosis macrófagos
EFECTOS HORMONALES
Testosterona
Hipogonadismo
Cortisol
Pain Physician 2008; 11:S105-S120
HIPERALGESIA
Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology21(1) 2007: 65e83
TOLERANCIA
Pérdida del efectoPuede ocurrir sin dependencia
Implicados receptores NMDAHay tolerancia a: Analgesia, sedación, depresión
Pain Physician 2008; 11:S105-S120
DEPENDENCIA
Con el retiro aparece síndrome de abstinencia
Diaforesis, coriza, insomnio, dolor abdominal, diarrea
GRACIAS ….