Onkoloji ilaçlarında

Farmakogenomik

Araştırmalar

SEMRA ŞARDAŞ

Marmara Üniv.Eczacılık Fakültesi

Toksikoloji Anabilim Dalı

Farmakogenetik İlaç Güvenliliği Birimi

Scientific Facts

Snyder,L.H (1932)- phenylthiocarbamide nontaster

**TAS2R38 gene (Wooding,S .2006)

Vogel,F (1959)- “Pharmacogenetics” “single gene”

Marshall,A (1997)-“Pharmacogenomics” “multiple genes”

Sardas S.Farmakogenetik Acilde Klinik Toksikoloji Kitabı, Nobel Kitabevi,2009

JAMA, November 14, 2001—Vol 286, No. 18

Advers ilaç Reaksiyonlarında adı geçen % 59 ilacın

metabolizma yolağında polimorfik bir enzim/varyant alelin

yer aldığı raporlanmıştır

Bilimsel Gerçekler

Araştırmaların ortaya koyduğu

bilimsel gerçekler: • Advers etkiler mortalite nedenleri sıralamasında 4. ve 6.

sıralarda yer alıyor!!!!

• Ekonomik boyut

1999-2010 Piyasadan Çekilen İlaçlar

CYP 450 Enzymes in Metabolic Pathways

Metabolik Yolağında CYP %si

Şardaş S, 2012 ,Drug Safety,submitted for publication

Bilimsel gerçekler CYP3A4 geni koroner kalp hastalığı ilişkisi Mart 2011

RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA

10

RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA

BİLİNMEYENLER

İlacın tam Güvenlilik profili;

• Nadir görülebilecek advers reaksiyonlar (ADR)

• Gecikmiş ADR

• Kronik maruziyetle ortaya çıkabilecek ADR

• Gebelikte ilacın kullanımı ile ilgili ADR

• İlaç Etkileşimlerinden kaynaklanabilecek ADR

• Çalışılmamış popülasyonlarda görülen advers reaksiyonlar

(çocuklar, yaşlılar, ko-morbiditeler)-Bidil

• Endikasyon dışı kullanım sonucu ADR

• Genetik Faktörlere bağlı Etkililik /Toksisite……Declinax???

Keşif

Preklinik

Faz I

Faz II

Faz III

Ruhsat

Ruhsat Sonrası Takip

The purpose of this study is to investigate advantages obtained by introducing

PGx in clinical trials. Particularly, taking Warfarin as an example, we investigate

benefits of Enrichment effect that raises response rate of the drug by

PGx. When response rate is raised by only 5%, cost of a clinical trial can be

reduced to about 40% of a conventional clinical trial. Furthermore, since

period necessary for a trial also can be reduced, development period can be

shortened by about 750 days. In summary, PGx enables earlier launch of a

drug with less cost, representing benefit to pharmaceutical companies, patients

and public as a whole.

Farmakokinetik enzimlerde değişiklik:

FAZ I;Cytochrome P450 (CYP450)

sistemi tarafından katalizlenen

Onkoloji ilaç örn. • CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide

• CYP2C8 : taxane, paclitaxel

• CYP2C9 : cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide, tamoxifen

• CYP2C19: cyclophosphamide, ifosfamide, tamoxifen, thalidomide

• CYP2D6 : tamoxifen

• CYP3A4 ve CYP3A5: etoposide,teniposide, docetaxel, paclitaxel, irinotecan, toremifene, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide

15 Eylül 2011 CYP are involved in its metabolism

Bilimsel Gerçekler

Tamoxifen is the usual endocrine (anti-estrogen) therapy for hormone receptor-

positive breast cancer in pre-menopausal women

Metabolic Pathway

Jin, Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39 CP1229323-3

Pratik Yaklaşım

Kan örneği DNA Analizi

Mutasyonun tanımı HASTA KARTI

DOĞRU HASTAYA DOĞRU İLAÇ DOĞRU DOZ

19

Tiyopürin Metiltransferaz POLİMORP.ve Merkaptopürin

Tedavisi

6-Merkaptopürin

Tiyo pürin/ ALL tedavisi

inaltif prodrug

TPMT 6-MeMP

(inaktif)

HP

RT

Tiyoguanin nükleotidleri

•Antitümör etki

•Myelosüpresyon

6-M

P d

ozu

m

g/m

2/h

aft

a

TPMT genotipi

TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / XO

6-MeMP = 6-metil merkaptopürin

HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz

*Polimorf.

S.Şardaş

EKONOMİK BOYUT

- Örneğin otozomal kodominant geçiş gösteren TPMT geni 6 nolu Kromozomda

p22.3 lokasyonunda yeralmaktadır.

- Tiyopürin lerin etkililiği/toksisitesi ile ilişkili olan bu genin tanımlanmış olan 13

alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2 ,TPMT*3A, TPMT*3C) enzim aktivitesinin

predispozisyonundan sorumludur.

- TPMT*3A Avrupa beyaz ırkında TPMT*3C ise Asya,Afrika,Amerika

populasyonlarında daha yaygındır.

- ALL hastalarında TPMT genotiplemesi 150€ .

TPMT genetik predispozisyonuna bağlı

oluşabilecek advers etkinin tedavi maliyeti ise

hastaya 2100€

.

(detoksifikasyon)

5-FU (activasyon)

Aktif Metabolit

MTHFR polymorfizmi: • MTHFR activitesinde azalma • Folat profilinde değişiklik • 5-FU etkinliğinde artış

TS polymorfizmi: • TS aktivitesinde artış • 5-FU etkililiğinde azalma

DPD yoksunluğu: • nörolojik toksisite • GI toksisite • hematolojik toksisite

0

50

100

150

200

250

300

5-FU

ya

klaş

ık d

ozu

(m

g/m

2/g

ün

)

İnaktif metabolit

TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)

MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz TP = Timidilat fosfataz DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz TS = Timidilat sentaz

TP

DPD

MTHFR

TS

Uracil analoğu,solid tümör prodrug

5-floro 2 deoksiuridin monofosfat

5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm

22

UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi;

İrinotekan Tedavisi

İrinotekan

Topoizomeraz 1 inhibitörü

Prodrug formunda solid

tümör tedavisi

CE

UGT1A1

CE = Karboksiesteraz

UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz

ADR = Nötropeni (sepsi → ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi

SN-38-G (inaktif)

Safra

SN-38 (aktif)

(Polimorf.)*

(SN-38, topoizomeraz 1

inhibisyonu 100 misli)

Antitümör aktivite

S.Şardaş

Faz II reaksiyon (transferaz enzimleri):

• Glutathione S-transferases (GSTs):

platinum’lar, melphalan, busulfan, BCNU,

chlorambucil, cyclophosphamide,

anthracyclines

• Uridine diphosphoglucuronosyl

transferases (UGTs): irinotecan

• Methyltransferases (Thiopurine S-methyl

transferase (TMPT) : azathioprine

• Sulfotransferases (SULTs) :

• N-acetyltransferases (NATs):

Farmakodinamik düzeyde

DNA sentezi , Onarımı,tümör süpresyonu,sinyal iletiminde etkili

genler:

• Thymidylate synthase (TYMS),

• Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)

• Ribonucleotide reductase M1 (RRM1),

• Excision repair crosscomplementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2,

• X-ray repair crosscomplementing group 1 (XRCC1) ve XRCC3,

• Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2,

• KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR).

Farmakodinamik düzeyde

çalışmalar

• Farmakodinamik proteinler, ilaçların direk ya da dolaylı yoldan reseptörleri veya diğer yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerini değiştirmektedir

• Farmakodinamik ilaç etkileri ile ilgili genlerdeki polimorfizm, kısmen kanser tedavisinde kullanılan ilaçların tedavi sonuçlarındaki farklılıkları açıklamaktadır

• Son çalışmalar hastaya özel kanser tedavisinde genotip-temelli hasta ve ilaç seçimi için çeşitli fırsatlar yaratmaktadır

• Özellikle genetik tetkikler kullanılarak seçilen hasta gruplarında oldukça yüksek klinik yarar sağlaması, olası yeni hedefe yönelik ajanların araştırılmasına fırsat tanımaktadır

• Bu yaklaşım onkolojide farmakogenetik çalışmaları desteklemekte ve farmakotörapatik tedavinin sürdürülmesini teşvik etmektedir

Ribonucleotide reductase M1 (RRM1)

• RRM1 bir tümör supresör gendir: – Hücresel göçü

– İnvazyonu

– Metastaz oluşumunu azaltır

• RRM1 gemcitabine’in moleküler hedefi – Yüksek eksp RRM1, gemcitabine’li tedavide düşük etki

– Zayıf aktiviteli NSCLC hastalarda gemcitabine ile daha yüksek yanıt oranı; yaşam süresinde değişiklik yok

Biyolojik Materyal Transferi

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

http://www.iegm.gov.tr

Farmakogenomik Biyogöstergeler

EFGR; Setuksimab, Erlotinib, Gefitinib,

Panitumumab

PH Kromozomu; Busulfan, Dasatinib, İmatinib, Nilotinib

TPMT; Mercaptopurin, Tioguanin

UGT1A1; İrinotekan, Nilotinib

Her2/neu; Lapatinib, Trastuzumab

Er Reseptörü; Tamoksifen, Fulvestrant

KRAS; Setuksimab, Panitumumab

Diğerleri

Arsenik trioksit (PML/RARα), Brentuksimab vedotin (CD30), Kapesitabin

(DPD), Gefitinib (CYP2D6), İmatinib (C-Kit, PDGFR, FIP1-L1-PDGFRα),

Rasburikas (G6PD), Tositumomab (CD20 antijeni), Vemurafenib (BRAF),

Krizatirib (ALK)

CYP2D6;

Aripiprazol, Atomoksetin, Klordiapezoksit ve Amitriptilin, Sitalopram,

Klomipramin, Klozapin, Desipramin, Doksepin, Fluoksetin ve

Olanzapin, Fluoksetin, Fluvoksamin, İloperidon, İmipramin,

Modafinil, Nefazodon, Nortriptilin, Paroksetin, Perfenazin, Pimozid,

Protriptilin, Risperidon, Tiyoridazin, Trimipramin, Venlafaksin

CYP2C19;

Sitalopram, Diazepam, Fluvoksamin, Modafinil

Others

Fluvaksamin (CYP2C9), Valproik asit [UCD (NAGS; CPS; ASS;

OTC; ASL; ARG)]

CYP2D6;

Karvedilol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol

CYP2C19;

Klopidogrel, Prasugrel, Tisagrelor

Others

İsosorbid ve Hidralazin (NAT1; NAT2), Pravastatin (Genotip E2/E2

ve Fredrickson Tip III disbetalipoproteinemi)

IL28B;

Bokeprevir, Peginterferon alfa-2b, Telaprevir

Others

Abakavir (HLA-B*5701), Maravirok (CCR5), Nelfinavir (CYP2C19)

FDA ne diyor ?

Metabolizma ve Endokrinoloji

Atorvastatin (LDL reseptörü)

Romatoloji

Azatiyoprin (TPMT), Flurbiprofen (CYP2C9)

Nöroloji

Karbamazepin (HLA-B*1502), Dekstrometorfan ve Kinidin (CYP2D6),

Galantamin (CYP2D6), Tetrabenazin (CYP2D6)

Kas - iskelet

Karisoprodol (CYP2C9), Mivakuriyum (Kolinesteraz geni)

Analjezikler

Selekoksib (CYP2C9), Kodein (CYP2D6), Tramadol ve Asetaminofen (CYP2D6)

Dermatoloji ve Diş

Sevimelin (CYP2D6), Dapson (G6PD), Fluorourasil (DPD), Tretinoin (PML/RARα)

Gastroenteroloji

Sodyum fenilbutirat [UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG], Rabeprazol (CYP2C19) ,

Esomeprazol (CYP2C19), Dekslansoprazol (CYP2C19, CYP1A2)

Antifungaller

Terbinafin (CYP2D6), Vorikonazol (CYP2C19)

Oftalmoloji

Timolol (CYP2D6)

Pulmoner

Tiyotropiyum (CYP2D6)

Antiinfektifler

Klorokin (G6PD),

Rifampin, İsoniazid, Pirazinamid (NAT1; NAT2),

Reprodüktif ve Üroloji

Klomifen (Rh genotipi), Tolterodin (CYP2D6)

Reprodüktif

Drospirenon ve Etinil östradiol (CYP2C19)

Alerji

Desloratadin ve Psödoefedrin (CYP2D6)

Antiaritmikler

Kinidin (CYP2D6)

2010 SONRASI Farmakogenomik Biyogöstergeler

FDA ne diyor ? Hematoloji; Lenalidomid (5q Kromozomu), ‘REVLIMID ‘is used for the treatment of certain patients who have myelodysplastic syndromes (MDS) and also used with dexamethasone to treat people with multiple myeloma Varfarin (CYP2C9, VKORC1)

McBride WG. Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet, December 16th,1961

TALİDOMİD VE KONJENİTAL

ANOMALİLER

Konjenital anomaliler bebeklerin yaklaşık %1-

5’inde bulunmaktadır. Geçtiğimiz aylarda

gözlemlediğime göre hamilelikleri döneminde

antiemetik veya sedatif olarak talidomid (‘Distaval’)

ilacını kullanan kadınlardan doğan bebeklerde

şiddetli anomali insidansı neredeyse %20’dir.

Bu anomaliler mezenkimadan gelişen

yapılarda-ör., kemikler, sindirim sistemi kaslarında

mevcuttur. Polidaktili, sindaktili ve uzun kemik

gelişim bozukluğu (kısa femur ve radius

anomalileri) nedeniyle kemik gelişiminin ciddi

şekilde etkilendiği gözükmektedir.

Hamilelikleri döneminde bu ilacı kullanan

annelerden doğan bebeklerde buna benzer

anomalileri gören başka okuyucularınız var mı ?

W.G. McBRIDE

OLGUNLAŞMIŞ ÜRÜN

34

• Özellikle ilaç metabolizmasına yönelik Farmakogenetik bilgi günümüzde daha iyi anlaşılmasına rağmen uygulanmaması,

• Sağlık Mesleği Mensuplarının Farmakogenetiğe yaklaşımları

• Advers reaksiyonların Farmakogenetik bilgi ile ilişkilendirilmemesi,

• Polijenik kalıtımların oluşturabileceği hasarlar ve tespiti konusunda Farmakogenomik Araştırmalara ihtiyaç olduğu

• Güvenilir, akredite DNA test merkezlerine ihtiyaç

• Klinik İlaç Araştırmalarında Farmakogenomik bilgi eksikliği

• Ruhsatlı İlaçların KÜB ve KT sinde Farmakogenetik bilginin önemi

Sonuç Olarak

Global Sorunlar

semrasardas@gmail.com