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Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungstätigkeit
Bayer, Lilly, Roche, BMS
3. Aktienbesitz
keiner
4. Honorare
Bayer, Lilly, Roche, BMS
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
keine
6. Gutachtertätigkeit
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
keine
REACH & Co oder next-generation sequencing :Welche Therapieansätze kommen in die Klinik ?
Arndt VogelMedizinische Hochschule Hannover
Wo sehen Sie die Entwicklungen in der systemischen Therapie des HCC und CCA in den nächsten 5 Jahren?
• Entwicklung neuer Chemotherapien• Entwicklung molekularer Therapien anhand genetischer
Marker • Entwicklung von Therapien anhand klinischer Marker• Durchbruch der Immuntherapien /Checkpoint Inhibitoren• Optimierung von Therapiesequenzen und Integration
lokaler Therapieverfahren• Keine signifikanten Entwicklungen
HCC
FrühesStadium
IntermediäresStadium
FortgeschrittenesStadium
Child A - C1 Knoten ≤ 5 cm oder≤ 3 Knoten ≤ 3 cm,
PS 0-2
ResektionTransplantation RFA Sorafenib
Therapie des HCC
Child A> 3 Knoten > 3 cm,
PS 0-2
Child APfortaderhauptstamm-
Infiltration, N1, M1PS 0-2
TACE SIRT
Sorafenib beim HCC
Regorafenib in 2nd line:mOS: 13,8 MonatePR: 1/ 56
Bruix et al. Eur J Cancer 2013
Regorafenib beim HCC
Was ist für Sie eine klinisch relevante Verlängerung des Überlebens beim HCC (nach 10+ gescheiterten Phase II und III Studien)
• egal, Hauptsache signifikant...• 1 Monat• 1,4 Monate• 2 Monate• 3 Monate• 4 Monate
c-met Inhibition beim HCCTivantinib in 2nd-line
Santoro et al. Lancet Oncology 2013
Blanc et al., @EASL 2016
Ramucirumab beim HCC
Therapie anhand - genetischer Alteration?- aktivierter Signalwege?
aber :
161 Mutationen (potential driver) in 243 Tumoren
+ intratumorale Heterogenität
Therapie nach next-generation sequencing?
Nakamura H. et al., Nature Genetics 2015
Desphande BMC Cancer 2011
Borger The Oncologist 2012
Voss Human Pathology 2013
Sia Gastroenterology 2013
Ross The Oncologist 2014
Jiao Nature Genetics 2013
Chan-on Nature Genetics 2013
Wang Oncogene 2012
Riener Genes Chromosomes Cancer 2008
Wu Cancer Discovery 2013
Graham Human Pathology 2014
Arai Hepatology 2014
Sia Nature Communications 2015
Oncogenes Tumor suppressors
IDH Mutationen beim iCCA
Ansprechrate
Chondrosarkomn=11
CCAn=20
Gliomn=20
Othern=4
TotalN=55
Best response, n (%)
PR ‒ 1 (5) ‒ ‒ 1 (2)
SD 7 (64) 11 (55) 10 (50) 1 (25) 29 (53)
PD 2 (18) 6 (30) 10 (50) 3 (75) 21 (38)
UNK/NA 2 (18) 2 (10) ‒ ‒ 4 (7)
Clinical Benefit Rate at Month 6†, n/N (%)
5/9 (56) 6/14 (43) 4/16 (25) 0/2 15/41 (37)
Phase 1 Studie mit AG -120, “first-in-class” Inhibitor von mutiertem IDH1
Burris H, et al. @AACR-NCI-EORTC 2015
Molecular alteration
HER2 overexpression, amplification, or
activating mutation
BRAF-activating mutation
(V600E and others)
SMO-activatingmutation, PTCH-1
loss-of-functionmutation
EGFR-activating mutation
Treatment(s) Trastuzumab + pertuzumab
Vemurafenib Vismodegib Erlotinib
HER2
MyPathway StudyUnique master protocol with multiple basket studies
BRAF Hh EGFR
Overall target accrual: 500 patients
Of the 129 patients treated, 29 patients (22%) with 12 different tumor types had objective responses (1 complete response [CR] and 28 partial responses [PR])
Hainsworth et al, @ASCO 2016
Response
Primary Site n a CR or PRn (%)
SD >120 daysn (%)
Clinical Benefitn (%)
Colorectal 20 7 (35) 3 (15) 10 (50)
Bladder 8 3 (38) 2 (25) 5 (63)
Biliary 6 3 (50) 3 (50) 6 (100)
Non-small cell lung 7 2 (29) 0 2 (29)
Pancreas 6 1 (17) 0 1 (17)
Head/neck 3 1 (33) 0 1 (33)
Other (5 sites) 11 0 1 (9) 1 (9)
Total 61 17 (28) 9 (15) 26 (43)
Efficacy of Trastuzumab and Pertuzumab in Cancers with HER2 Amplification/ Overexpression (n=61)
Hainsworth et al, @ASCO 2016
Target Drug Phase Line of treatment NCT number
IDH1AG-120 1 2nd & beyond NCT02073994
IDH305 1 2nd & beyond NCT02381886
IDH2 AG-221 1/2 2nd & beyond NCT02273739
FGFR2
BAY1187982 1 2nd & beyond NCT02368951
ARQ087 1 2nd & beyond NCT01752920
BAY1179470 1 Any NCT01881217
AZD4547 1 Any NCT00979134
BGJ398 2 2nd & beyond NCT02150967
Ponatinib hydrochloride 2 2nd & beyond NCT02265341
MEKSelumetinib 2 1st/2nd NCT00553332
Selumetinib + Gem + Cis 1/2 Any NCT01242605
mTOR Everolimus 1 2nd & beyond NCT00949949
AKT MK2206 2 2nd NCT01425879
Laufende molekulare Studien beim CCA
Immuntherapie beim HCC
Immuntherapie beim HCC: Expansionskohorte
Immuntherapie beim CCA
1Dung L. at., ASCO-GI Annual Meeting 2016, 2Bang YJ. et al., ESMO 2015
MSI CCA1
Phase-Ib-Studie KEYNOTE-028 217% Response
Zusammenfassung
Interdisziplinäre Evaluation ist essentiell
GemCis bleiben die einzig wirksame systemische Therapie beim
CCA.
Nach Sorafenib ist Regorafenib der 2. TKI der einen signifikanten
Überlebensvorteil bei fortgeschrittenen HCC zeigt.
Zukunft der molekularen Therapien liegt in einer individualisierten
Therapie anhand molekularer und/ oder klinischer Marker
Immuntherapie zeigt erste vielversprechende Ergebnisse in
Subgruppen beim HCC und CCA