#SEOM20

O-26. Papel pronóstico y predictivo de los subtipos moleculares (CMS) determinado por inmunohistoquímica

en cáncer colorrectal metastásico

Oliver Higuera Gómez, Victoria Heredia-Soto, Isidro Machado, M. Carmen Méndez, Miriam Cuatrecasas, Carlos Horndler, Louis Vermeulen, Sanne Ten Hoorn, Marta Mendiola, Marta Martín-Richard, Ana Ruiz-Casado, Elisa Gálvez, Jorge Aparicio, Isabel Sevilla, Rubén Leno, Carlos Fernández-Martos, Vicente Alonso, Ana Fernández-Montes, Joan Maurel, Jaime Feliu

Consultant or Advisory Role and Speaking: Roche, Astrazeneca, AMGEN, Boehringer, MSD, SANOFI.

Disclosure Information

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Introducción y objetivos

• En 2015 se publicó la clasificación de consenso de los subtipos moleculares en cáncer colorrectal (CCR), y los dividía en 4 grupos: CMS1 (inmune), CMS2 (epitelial o canónica), CMS3 (metabólica) y CMS4 (mesenquimal).

• Esta clasificación se elaboró a partir de datos de expresión génica de tumores primarios en estadios II y III

• Trinh y colaboradores desarrollaron un clasificador inmunofenotípico que permitía identificar los distintos subtipos moleculares basado en inmunohistoquímica con un 87% de correlación respecto la clasificación realizada por transcriptoma (Trinh A et al. Clin Cancer Res, 2017; 23:387). Dicha clasificación puede facilitar su aplicabilidad en la práctica clínica.

• La CMS ha demostrado ser un factor pronóstico independiente en el cáncer colo-rectal metastásico (CCRm). Sin embargo, es controvertido su papel como factor predictivo de respuesta al tratamiento.

• El objetivo del estudio es analizar el papel pronóstico y predictivo de los CMS desarrollados a partir un

clasificador inmunofenotípico en pacientes con CCRm

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Material y Métodos

• Se ha analizado una cohorte de 214 pacientes diagnosticados de CCRm tratados en primera línea con poliquimioterapia +/- terapia dirigida procedente del estudio observacional GEMCAD 14-01

• Las biopsias tumorales incluidas en parafina se estudiaron por inmunohistoquímica aplicando

una batería de 9 anticuerpos: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, CDX2, FRMD6, HTR2B, ZEB1 y AE1/AE3

• Las muestras fueron valoradas mediante un sistema de análisis digital en el Laboratorio de Oncología Experimental y Radiobiología del CEMM (Amsterdam). Los casos fueron clasificados como CMS1, CMS2/3 (epitelial) o CMS4 (mesenquimal).

• En los 185 pacientes en los que se pudo determinar el subtipo molecular, se evaluaron las características clínicas y tiempo hasta la progresión (TTP) y la supervivencia (SG).

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Resultados (1)

CMS1 (N=7) CMS2/3 (N=106) CMS4 (N=78) HR (CI95%;

p.valor)

Edad (años; SD) 71 (6)

69 (11.1) 64 (13.4) 0,032

Sexo (n; %)

Hombre

Mujer

6 (86%)

1(14%)

66 (62%)

40 (38%)

45 (58%)

33 (42%)

NS

Laterality (n; %)

Lado izquierdo

Lado derecho

1 (14%)

6 (86%)

66 (62%)

40 (38%)

54 (69%)

24 (31%)

p:=0,014

Location (n; %)

Colon ascendente

Colon transverso

Colon descendente

Colon sigmoide

Recto

4 (57%)

2 (29%)

0 (0%)

0 (0%)

1 (14%)

34 (32%)

5 (5%)

9 (8%)

40 (38%)

18 (17%)

14 (18%)

9 (12%)

8 (10%)

19 (24%)

28 (36%)

0,02

RAS

Mutado (n; %)

RAS- wild-type (n;%)

No realizado

7 (100%)

0 (0%)

0 (0%)

45 (42%)

58 (55%)

3 (3%)

42 (43%)

55 (56%)

3 (1%)

0,0039

BRAF

BRAF-mutado (n; %)

BRAF- wild-type (n;%)

No realizado

3 (43%)

4 (57%)

0 (0%)

8 (7%)

95 (90%)

3 (3%)

0 (0%)

77 (94%)

1 (6%)

0,001

• Se observó que los pacientes con CMS4 eran más jóvenes (p<0,05), predominio de CMS1 en el lado derecho (p<0,05) y predominio de mutaciones en los genes RAS (p<0,05) y BRAF (p<0,01) en CMS1.

• Respecto a la localización se observó una relativa mayor incidencia del subtipo CMS4 entre los cánceres de recto (p<0,01).

• No hubo relación entre el subtipo molecular y el sexo, diagnóstico (síncrono/metácrono), número de órganos metastatizados ni con la localización de la metástasis

Características clínicas en los subgrupos moleculares

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Resultados (2)

TTP (mo)

HR (CI95%;

p-value)

SG (mo)

HR (CI95%;

p-valor)

CMS

CMS2/3 (n: 105)

CMS4 (n: 76)

9

10

ns

22

20

ns

Clasificación GERCOR

Bajo riesgo (n: 71)

Riesgo intermedio (n: 79)

Riesgo alto (n: 31)

10

9

8

ns

32

20

9

p = 0.000

Clasificación Khöne Buen pronóstico (n: 81)

Pronóstico intremedio (n: 81)

Mal pronóstico (n: 16)

11

9

4

ns

25

19

3

p = 0.000

• Mediana de seguimiento de 48 meses

• No se detectaron diferencias en el TTP ni en la SG ni en la tasa de respuesta entre los distintos subtipos moleculares.

• Los modelos pronósticos GERCOR y Köhne, sí han demostrado tener valor pronóstico, encontrando diferencias estadísticamente significativas en la SG entre los distintos subgrupos pronósticos

Papel pronóstico de las tres clasificaciones (SG)

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TTP (mo) HR (CI95%;

p-value) SG

(mo)

HR (CI95%;

p-valor)

CMS2/3 QT basada en oxaliplatino (n:86) vs QT

basada en CPT11(n: 20)

antiEGFR (n:16) vs Bevacizumab (n:32)

9 vs 9

9 vs 11

0,81 (0,49 – 1,35); p

=0,43

0,67 (0,42 – 1,07); p=

0,09

22 vs 20

27 vs 19

0,93 (0,52 –

1,68); p =0,82

HR 0,67 ; p=

0.09

CMS4 QT basada en oxaliplatino(n:61) vs QT

basada en CT11(n: 15)

antiEGFR (n:23) vs Bevacizumab (n:20)

10 vs 6

11 vs 13

0,63 (0,33 – 1,21); p =

0,17

0,81 (0,44 – 1,47) p =

0,48

25 vs 12

18 vs 24

0,42 (0,22 –

0,79); p = <0,05

1,22 (0,64 –

2,32) p = 0,54

Papel predictivo de CMS

• En los pacientes CMS4, el tratamiento basado en oxaliplatino se asocia a un aumento de la SG frente al tratamiento basado en

irinotecán (25 vs 12 meses (HR 0,42; p < 0,05).

• En los pacientes con CMS2/3, el tratamiento con antiEGFR se asocia a un incremento no significativo de SG con una mediana de

27 vs 19 meses con bevacizumab (HR 0,67; p= 0,09).

Resultados (3)

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Conclusiones

• La clasificación de los subtipos moleculares de CCR mediante IHQ no ha demostrado ser un marcador pronóstico.

• Los modelos pronósticos GERCOR y Köhne, sí han demostrado tener valor pronóstico, encontrando diferencias estadísticamente significativas en la SG entre los distintos subgrupos.

• En nuestra serie, la clasificación de los subtipos moleculares de CCR mediante IHQ tuvo valor predictivo de respuesta por lo que podría considerarse una herramienta para optimizar el tratamiento de los pacientes con CCRm.