abstractoLa obesidad y la diabetes tipo 2 estn ocurriendo a tasas epidmicas en los Estados Unidos y muchas partes el mundo. La "epidemia de obesidad" parece haber surgido en gran parte de los cambios en nuestra dieta y reduccin de la actividad fsica. Un cambio en la dieta importante pero no muy apreciado ha sido el aumento sustancial en la cantidad de consumo de fructosa en la dieta de alto consumo de sacarosa y jarabe de maz alto en fructosa, un edulcorante comn usado en la industria alimentaria. Un alto flujo de fructosa en el hgado, el principal rgano capaz de metabolizar este hidrato de carbono simple, perturba la glucosa metabolismo y la absorcin de la glucosa vas, y conduce a una mejora de forma significativa la tasa de novo lipognesis y triglicridos (TG) sntesis, impulsado por el alto flujo de partes de glicerol y acilo de TG molculas del catabolismo fructosa. Estas alteraciones metablicas parecen subyacer a la induccin de resistencia a la insulina comnmente observada con la alimentacin de alta fructosa en los seres humanos y modelos animales. Estados de resistencia a la insulina inducida por fructosa-suelen caracterizarse por una profunda dislipidemia metablico, que parece ser el resultado de la sobreproduccin heptica e intestinal de partculas de lipoprotenas aterognicas. Por lo tanto, las nuevas pruebas de reciente epidemiolgica y estudios bioqumicos sugieren claramente que la alta ingesta diettica de fructosa se ha convertido rpidamente en un factor causativo importante en el desarrollo del sndrome metablico. Hay una necesidad urgente para aumentar la conciencia pblica de los riesgos asociados con el alto consumo de fructosa y una mayor se deben hacer esfuerzos para frenar la suplementacin de alimentos envasados con aditivos de alta fructosa. La presente revisin se discuten las tendencias en el consumo de fructosa, las consecuencias metablicas de aumento de la ingesta de fructosa, y los mecanismos moleculares que conducen a la fructosa inducida lipognesis, resistencia a la insulina y la dislipidemia metablico. Emergentes epidemia del sndrome metablico El nuevo milenio ha sido testigo de la aparicin de un epidemia moderna, el sndrome metablico, con espantosa consecuencias para la salud de los seres humanos en todo el mundo. La sndrome metablico, tambin referido como "Diabesidad" [1] describe la creciente incidencia de la diabetes en combinacin con la obesidad como un resultado de los cambios en el comportamiento humano, nutricin disponible, y la adopcin de ms estilos de vida sedentarios. La obesidad y la diabetes tipo 2 estn ocurriendo a tasas epidmicas en los Estados Unidos [2-4] y el desarrollo pases como China [5] y la India [6]. Desde 1935-1996, la prevalencia de diabetes tipo 2 diagnosticada subido casi 765% [7]. Las cifras globales se predicen aumentando un 46% de los 150 millones de casos en 2000 a 221000000 en 2010 [8]. Esta epidemia de la diabetes tipo 2 se complica por el hecho de que es una enfermedad multi-factorial, con frecuencia asociado con un grupo de patologas incluyendo obesidad, hipertrigliceridemia, la tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina y, referidos colectivamente como el metablica sndrome (anteriormente conocido como sndrome X y sndrome de resistencia a la insulina). Aunque no hay universalmente definicin aceptada del sndrome metablico, la mayora estara de acuerdo en que el sndrome incluye un grupo de comn patologas: la obesidad, la resistencia a la insulina, dislipidemia, y la hipertensin. Est presente en el 25-50% de la Poblacin de los Estados Unidos [9]. Ha habido una mayor conciencia del sndrome metablico y un posterior aumento de la atencin clnica dirigido hacia la prevencin, debido a su fuerte asociacin con la morbilidad prematura y mortalidad [8,10]. En particular, estos factores de riesgo predisponen el individuo a un mayor riesgo de desarrollar cardiovascular la enfermedad y la diabetes tipo 2. Recientemente, el National Cholesterol Education Panel (NCEP) tiene oficialmente describi e identific varios de estos factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares [11]. Estos incluyen: 1) obesidad abdominal, 2) niveles elevados de TG, 3) baja alta lipoprotenas de baja densidad (HDL) los niveles -Colesterol, 4) aument la presin arterial, y 5) la glucosa en ayunas [12]. Tambin hay ahora un consenso de que la resistencia a la insulina y obesidad son en realidad parte de una patolgica comn mecanismo del sndrome metablico [13,14]. Evidencia muestra que el proceso sndrome metablico comienza temprano en la vida y la persistencia de la niez a la adolescencia / adulto vida produce la diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular [15,16]. Los sntomas del sndrome metablico no son necesariamente manifestaciones de la edad, sino que se desarrollan durante un predispuestos fondo establecido a una edad temprana [17,18]. Esta es una predisposicin peligrosa, con las tendencias en la moderna la dieta y el hbito probablemente influyen en la salud y el comportamiento en poblaciones cada vez ms jvenes. Los principales motores para el aumento de la prevalencia de resistencia a la insulina son dietas y patrones occidentalizados modernos de comer asociada con los dramticos aumentos en la obesidad. Resistencia a la insulina suele estar relacionada con el macronutriente contenido en la dieta. En el pasado, las dietas altas en grasas saturadas han demostrado inducir aumento de peso, resistencia a la insulina, y la hiperlipidemia en seres humanos y animales [19- 22]. Investigaciones recientes sugieren que un alto consumo de refinado hidratos de carbono tambin pueden aumentar el riesgo de resistencia a la insulina [23-26]. Adems, las dietas de alto contenido de fructosa especficamente han demostrado que contribuyen a un metablica perturbacin en modelos animales que resultan en el aumento de peso, hiperlipidemia [27], y la hipertensin [28]. Factores nutricionales que influyen en el desarrollo del sndrome metablico Nutricin representa un elemento de estilo de vida que puede ser controlado, y que puede influir directamente en la salud; por lo tanto nutricin preventiva y control de peso deberan ser un eje principal de los consumidores y los proveedores de alimentos preparados [29]. La occidentalizacin de la dieta, con un aumento de disponibilidad de alimentos altos en caloras, sin duda contribuye a la epidemia del sndrome metablico. En el pasado, los mdicos y los cientficos han hecho una asociacin entre energa de la dieta de la grasa de grasa y el cuerpo. Un mercado grande tiene desarrollado por la popularidad y la promocin de bajo contenido de grasa dietas. Curiosamente, sin embargo, la disminucin de la grasa en la dieta el consumo no ha correspondido a una disminucin en la obesidad - De hecho, la tendencia opuesta ha surgido [30]. ciertamente, Las dietas altas en grasas saturadas se ha demostrado que inducir el aumento de peso, resistencia a la insulina, y la hiperlipidemia en los seres humanos y los animales [19-22,31], pero la nfasis en la reduccin de grasa no ha tenido beneficios significativos en relacin con la epidemia de obesidad. Ms importante, la Es ms probable que se centran en grasa de la dieta en una distraccin para ms significativo causas del sndrome metablico [30]. Si la grasa no es el culpable de trastornos metablicos, entonces qu es? Creciente evidencia ahora sugiere que el aumento en el consumo de hidratos de carbono, en particular los azcares refinados con alto contenido de fructosa, parece ser al menos un contribuyente muy importante factor. Los hidratos de carbono y el enlace a la metablica Sndrome Los aumentos generales en el consumo de caloras, y especficamente de hidratos de carbono refinados y fructosa, es claro y correlaciona positivamente con un alarmante aumento de los metablica sndrome. Pueden estos nutrientes aparentemente inofensivos en realidad se asocia directamente con el sndrome metablico? Estudios recientes parecen apoyar este enlace. En un 2,004 estudio, Gross et al examin el consumo de nutrientes en el Estados Unidos entre 1909 y 1997, y descubierto hubo una correlacin significativa en la prevalencia de la diabetes con grasa, carbohidratos, jarabe de maz, y la energa total ingestas. Lo ms sorprendente fue el hecho de que la energa cuando totales la ingesta se contabiliz, jarabe de maz se asoci positivamente con diabetes tipo 2, mientras que la protena y la grasa no eran [32]. Jarabes de maz de alta fructosa (JMAF) son muy comnmente que se encuentra en los refrescos y las bebidas de zumo, y son incorporado en muchos alimentos convenientes preenvasados, tales como cereales para el desayuno y productos horneados. el consumo de fructosa por tanto, ha aumentado en gran medida en los ltimos decenios muy probablemente como resultado de este aumento de los HFC, que contiene entre 55-90% de fructosa. El uso de JMAF ha aumentado un alarmante 1.000% entre 1970 y 1990 [33]. En 1970, el consumo individual de fructosa era slo el 0,5 lb / ao. Sin embargo, en 1997, esta cifra se elev a un alarmante 62,4 libras / ao [34]. El tipo de comn, edulcorantes de uso general representan un impacto tan grande como el aumento dramtico en el uso de estos edulcorantes calricos.Entre 1909 y 1997, el uso de edulcorantes aument 86%; y, especficamente, los edulcorantes de jarabe de maz representan ahora ms del 20% de la ingesta total diaria de carbohidratos, en un aumento de 2.100% [32].Estas tendencias documentadas han inspirado una serie de consumo estudios y recomendaciones hacia el consumo de JMAF. En 1992, el USDA recomienda que slo 40 g de azcares adicionales deben ser aadidos a una calora estndar 2000 una dieta da [35]. La cantidad de fructosa se encuentra en slo una Refresco de 12 onzas es igual a este porcentaje total de todos los das de admisin. Tendencias de consumo de JMAF se agravan por el hecho de que los refrescos y consumo de jugo de fruta en s ha aumentado dramticamente, aadiendo an ms extraa caloras y fructosa en la dieta. De 1965 a 1996, un estudio sobre el consumo de alimentos que participaron 11 to 18 aos edad revel que la energa y la ingesta total de grasa eran decreciente. Hubo una disminucin significativa en el consumo de leche pero grandes aumentos en el consumo de suave bebidas y jugos no ctricos [36]. Cada vez ms, los nios parecen estar eligiendo producidos en serie, 'sabrosas' jugos artificiales y refrescos ms alternativas ms saludables. En una carta reciente a el editor, Jacobson [37] ilustra algunos factores importantes que contribuyen al aumento del consumo de suave bebidas, y el vnculo con la obesidad; a) La sociedad est en constante bombardeados por grandes campaas publicitarias millonarias para los refrescos, ofrecido extra-extra-grandes tamaos de porcin con recargas gratis, y rodeado de un acceso ubicuo a la suavidad mquinas expendedoras de bebidas, incluso en las escuelas, y b) de los nios bebidas estndar para acompaar las comidas, y sobre todo rpido alimentos, se han convertido en refrescos. El mayor uso de JMAF en los refrescos y los alimentos son as agravada por aumento de la exposicin, y el consumo de estos productos. JMAF son los principales edulcorantes calricos utilizados en suave bebidas en los Estados Unidos, con la fructosa que representa ms del 40% de edulcorantes aade a los alimentos y bebidas preparadas [33]. En un estudio de mujeres de 12 a 19 aos de la leche ingesta disminuy un 36%, mientras que los refrescos y bebidas de frutas el consumo aument a casi el doble de la dcada de 1970 a mediados de la dcada de 1990. De 1994 a 1996, se encontr que a pesar de que la ingesta de refrescos, jugos, t y las bebidas alcohlicas mantenido constante, la disminucin constante de la leche ingesta continu [38]. Esto se convierte en un problema importante, porque mientras estas bebidas con alto contenido calrico se consumen, caloras desde el resto de la dieta no son posteriormente reducida. La realidad es que la gente no lo hacen eliminar o reducir sus raciones de comida, ya que beba una lata de refresco ese da. Los datos indican que la energa de las bebidas en general, no desplaza o disminuir la energa de otros alimentos consumidos, lo que lleva a la energa desequilibrios [39]. Los principales temas de la dieta implican un general falta de educacin y / o comprensin de las implicaciones con los patrones de consumo de los ltimos. A pesar de la educacin programas para prevenir la obesidad y la diabetes en todo el mundo, ha habido poco nfasis en la reduccin de la fructosa y JMAF en bebidas.

El metabolismo de la fructosa La fructosa se absorbe fcilmente y rpidamente metabolizado por hgado humano. Durante miles de aos los seres humanos consumen fructosa por valor de 16 a 20 gramos por da, en gran parte de frutas frescas. Occidentalizacin de la dieta se ha traducido en importantes aumentos en fructosa aadida, que conducen a diaria tpica consumos por valor de 85 a 100 gramos de fructosa por da. La exposicin del hgado a tales grandes cantidades e fructosa conduce a una rpida estimulacin de la lipognesis y La acumulacin de TG, que a su vez contribuye a la reduccin de sensibilidad a la insulina y la resistencia heptica a la insulina / glucosa intolerancia. Estos efectos negativos de fructosa son la razn metabolismo de la fructosa que ha ganado la investigacin reciente atencin. Curiosamente, pequeas cantidades catalticas de fructosa puede tener efectos positivos, y en realidad disminuir la respuesta glucmica a las cargas de glucosa, y mejorar la glucosa tolerancia. Estos efectos tambin se observan sin ningn cambios en las respuestas de insulina y cidos grasos no esterificados (NEFA) y los niveles de TG [40,41]. En 1976, los sustitutos del azcar tal como se haba encontrado la fructosa para ofrecer la "ventaja" de una "mejor" utilizacin en condiciones de limitada produccin de insulina. La fructosa tena una influencia menor sobre la insulina en suero concentraciones de glucosa, y que no influye en los niveles de glucosa en plasma. En ese momento, que se consideraron para apoyar la fructosa como un tratamiento positivo para diabticos control [40]. En 1986 JMAF fueron incluso propusieron como sustituto de bajo costo para la fructosa en la gestin de la diabetes. Basado en estos primeros observaciones, edulcorantes nutritivos fueron considerados seguros por la Administracin de Alimentos y Medicamentos, Aunque, se ha encontrado ahora que las ingestas anteriores 25% de la energa total consumida provocar hipertrigliceridemia y los sntomas gastrointestinales [42]. Incluso con los principios de resultados positivos, los investigadores notaron que acompaa influencias "desfavorables" de estos llamados azcares diabticos sobre la obesidad y el aumento de peso. Ciertas diferencias metablicas existir entre la glucosa y la fructosa, y los resultados que se pens una vez favorable, demostrado exacerbar a la insulina la resistencia y la obesidad. En un estudio comparativo de lo normal y los pacientes diabticos, se compararon los efectos glucmicos de JMAF a la glucosa. Los resultados negativos de JMAF en inmunorreactiva insulina, efecto glucmico, y inmunorreactiva C-pptido no apoya su uso como un sustituto para la glucosa en pacientes diabticos [43]. Por desgracia, uno de cada cuatro nios en el Estados Unidos consume por encima de la recomendada 25% de el consumo total de energa a partir de edulcorantes [42] y la daina efectos de la fructosa se han estudiado ampliamente en pacientes sanos, no diabticos. Los estudios que incluyen comnmente zumos de frutas consumidas mostraron que la fructosa naturales hidratos de carbono pueden alterar los lpidos y la oxidacin de protenas biomarcadores en la sangre, y mediar el estrs oxidativo respuestas in vivo [44]. Un estudio comparativo de Raben et al. hombres y mujeres con sobrepeso que consuman examinados fructosa que contiene sacarosa, en contraposicin a los edulcorantes artificiales como suplementos a su dieta. El peso, la masa grasa, y se encontraron la presin arterial a ser menor en el artificial grupo edulcorante consume en comparacin con el sucroseconsuming grupo, y el grupo de sacarosa no disminuyeron la ingesta de otros nutrientes para compensar el aumento de su el consumo de caloras de la sacarosa. Los sujetos que consumen el edulcorante no exhibi incrementos en la energa ingesta, el peso, y la presin arterial que se ve en la sujetos que consumen de sacarosa [45]. La investigacin en el metabolismo de fructosa ha dejado ms preguntas acerca de la diferencia entre los efectos positivos a corto plazo, y el negativo efectos de, el uso crnico a largo plazo de azcares fructosa [46].Los efectos negativos a largo plazo pueden incluir cambios en la digestin, absorcin, los niveles hormonales en plasma, el apetito, y el metabolismo heptico, dando lugar al desarrollo de la insulina la resistencia, la diabetes, la obesidad, e inevitablemente cardiovascular enfermedad. Cuando las vas y caractersticas de fructosa metablicas se examinan ms de cerca, muchas de las preguntas sobre sus efectos positivos y negativos pueden ser contestadas. La fructosa es un potente regulador de la sntesis de glucgeno y la absorcin de glucosa heptica. Por lo tanto cualquier mejora catalticos se deben a la glucoquinasa heptica y la absorcin de glucosa facilitacin. Sin embargo, como se mencion, los efectos beneficiosos no contine con la utilizacin de fructosa crnica [47]. Debido a sus propiedades lipognicos, el exceso de fructosa en la dieta puede causar malabsorcin glucosa y fructosa, y mayores elevaciones de TG y colesterol en comparacin con otros hidratos de carbono [48]. Existen diferencias fundamentales en el vas metablicas que la glucosa y la fructosa seguimiento. Tras la absorcin gstrica tanto la fructosa y la glucosa son Ventregado a travs de la vena porta al hgado. Se cree que la capacidad del hgado para metabolizar altas dosis de fructosa es responsable de la interrupcin en las reservas de energa y de combustible metabolismo observ [49-52]. En el hgado, la fructosa es metabolizada en gliceraldehdo y dihidroxiacetona fosfato. Estos productos finales particular, fructosa puede luego converger fcilmente con la va glucoltica. de clave importancia es la capacidad de la fructosa se desve del principal etapa reguladora de la gluclisis, la conversin de glucosa-6- fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato, controlado por fosfofructoquinasa. As, mientras que el metabolismo de la glucosa es regulado negativamente por la fosfofructoquinasa, la fructosa puede introducir continuamente la va glucoltica. Por lo tanto, fructosa puede producir sin control de la glucosa, el glucgeno, lactato, y piruvato, proporcionando tanto el glicerol y acilo porciones de molculas de acil-glicerol. Estos sustratos particulares, y el exceso de flujo de energa resultante debido a no regulada metabolismo de la fructosa, promover la sobreproduccin de TG (revisado en [53]). El ndice glucmico (GI) se ha utilizado comnmente para diferenciar y comparar los diversos nutrientes, as como a describir cmo los diferentes alimentos producen diferentes plasma los niveles de glucosa despus de la ingestin. El GI puede variar desde 100 de glucosa y papa al horno en comparacin con aproximadamente 20 para la fructosa y toda la cebada [54]. Los alimentos con mayor o menor IG tienen diferentes cursos de tiempo asociados con la saciedad. Hidratos de carbono de alta GI han sido reportados para reducir apetito en el corto plazo, mientras que los carbohidratos de bajo IG un efecto ms retardado sobre los controles de ingesta de energa [55]. La fructosa parece tener diferentes efectos sobre el apetito en comparacin con la glucosa, lo que contribuye a sus propiedades negativas. Anderson et al. determin la asociacin entre ingesta de alimentos y la glucosa en sangre, la glucosa y la comparacin de una mezcla de fructosa. La glucosa se administra como un IG alto precarga, lo que result en una reduccin de la ingesta de energa en las comidas en comparacin con el bajo precarga GI de la glucosa-fructosa mezcla. Una relacin inversa se observ entre GI (y de las concentraciones de glucosa en sangre), y el apetito con Consiguientes aumento de la ingesta de alimentos observados con fructosa [56]. En 2002, Vozzo et al. estudiado los efectos comparativos de glucosa y fructosa en glucosa en sangre, insulina, y la ingesta de alimentos aguda. Cuando los sujetos bebieron equienergetic precargas de glucosa o fructosa antes de una libidum buf anuncio almuerzo, las concentraciones de glucosa fueron menores en el fructosa concentraciones de grupos en comparacin con la glucosa y de insulina fueron 50% mayor en el grupo de fructosa en diabticos tipo 2 que en los no diabticos. Los autores concluyeron que la fructosa puede ser un sustituto adecuado para la glucosa en los diabticos pacientes - a pesar de que se encontr que las eficiencias saciantes de fructosa ciertamente no ofrecieron ventajas [57]. este estudio difiere de otros con respecto a la secrecin de insulina, pero la tendencia es clara entre las indicaciones geogrficas, las concentraciones de glucosa, y apetito. Una explicacin para la variacin de la glucosa y fructosa respuestas glucmicas parece ser dependiente de velocidades de hidrlisis y absorcin de glucosa, y gstrica vaciado [58]. Las variaciones observadas en el GI y el apetito control de la glucosa y la fructosa tambin se puede explicar por las diferencias en la estimulacin de la insulina y leptina, importante actores de la regulacin a largo plazo de la homeostasis energtica.La fructosa generalmente producir excursiones de insulina ms pequeas en el consumo, ya que no estimula la secrecin de insulina de las clulas beta pancreticas, mientras glucosa hace. Leptina regulada por insulina tambin tendr una disminucin de la concentracin y un efecto neto disminuido en reducir el apetito. Efectos limitados sobre la supresin del apetito, combinado con el hecho de que la fructosa es favorecida por el hgado para ser metabolizado en lpidos, lo har posteriormente llevar al aumento de peso, la hiperinsulinemia, y el asociado resistencia a la insulina [59]. La glucosa y la fructosa comparacin estudios continuaron examinando nuevos objetivos hormonales. En 2004, teff et al. mostraron que los sujetos sirven comidas con o bien 30% de glucosa, bebidas o bebidas 30% de fructosa, tenido diferentes respuestas hormonales y metablicas. Glucmico excursiones y respuestas de la insulina se redujeron 66% y 65%, respectivamente, en la fructosa consume sujetos. Hubo una reduccin concomitante en la circulacin leptina tanto en el corto y largo plazo, as como un 30% reduccin de la grelina (una hormona gastrointestinal orexigenic) en el grupo de la fructosa en comparacin con la glucosa grupo. Una elevacin prolongada de TG tambin se observ en el los sujetos de alta fructosa [60]. Tanto la grasa y el consumo de fructosa por lo general resulta en bajas concentraciones de leptina en el que, a su vez, lleva a comer en exceso en las poblaciones que consumen energa a partir de estos macronutrientes particulares. Una hormona del adipocito, la adiponectina, tambin juega un importante papel en la homeostasis de los lpidos y la accin de la insulina [61]. La insulina sensibilizador agonista, activado por el proliferador de peroxisomas receptor gamma, estimula la produccin de adiponectina y la adiponectina es, de hecho, cree que es parte de este mecanismo de agonista de la reduccin de cidos grasos circulantes y aumentando la oxidacin de grasas. El efecto neto es reducir hgado TG y sensibilidad aumento de insulina [62]. fructosa crnica consumo reduce la respuesta de adiponectina, contribuyendo resistencia a la insulina [63]. Los estudios en animales han ilustrado diversas diferencias entre la glucosa y el metabolismo de la fructosa. En 2002, Miller et al. inyectada fructosa en los cerebroventricles de ratas, y se observ una mayor ingesta de alimentos, mientras que concentraciones similares de glucosa inyectada suprimido apetito-agonista la ingesta de alimentos estimulado [64]. La alimentacin de las ratas ya sea 32% glucosa, fructosa, o soluciones de sacarosa, dio lugar a aumento de la ganancia de peso, y el consumo de energa en comparacin chow controles alimentados. Las ratas que recibieron la fructosa y soluciones de sacarosa tambin tuvieron una disminucin en la capacidad de tolerar una carga de glucosa y fructosa animales tenan mayor suero TG niveles de ms de todas las dems condiciones ([65]. Esto es probablemente debido el metabolismo heptico de la fructosa favorece la lipognesis de novo. En combinacin con las alteraciones en la sealizacin de la insulina y la regulacin de la leptina, aumento de peso y no reglamentada la ingesta de energa puede ocurrir [33]. En 1986, Levine et al. Fundar que la fructosa, administrado en forma del disacrido sacarosa, promueve la obesidad ms que la glucosa porque fructosa no estimula la termognesis [58]. Estos cambios hormonales y fisiolgicos ilustran el importante conexiones entre la ingesta de energa, control del apetito, aumento de peso, y resistencia a la insulina. La fructosa y la resistencia a la insulina Cada vez ms, se han planteado interrogantes acerca de si carbohidratos de la dieta y la ingesta de fructosa son directamente relacionada con el desarrollo de la diabetes tipo 2. Como la insulina la resistencia se asocia a menudo con la circulacin C-pptido concentraciones, un estudio transversal se llev a cabo a evaluar fructosa y carbohidratos de la dieta, y la glucemia cargas relacionadas con las concentraciones de C-pptido. Se encontr que el quintil ms alto de consumo de fructosa tena 13,9% concentraciones de pptido C ms altas que el quintil ms bajo. Es de destacar que los sujetos con alta ingesta de fibra de cereales tenan Concentraciones de pptido C 15,6% ms bajos, lo que indica que estos tipos de nutrientes pueden tener funciones opuestas en el desarrollo de resistencia a la insulina [66]. Una relacin definida tambin se ha encontrado entre el sndrome metablico y la hiperhomocisteinemia, que se asocia con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Las ratas alimentadas una dieta enriquecida en fructosa tena un 72% ms alto de homocistena controles de los niveles despus de 5 semanas en comparacin con Chow-alimentados [67]. Niveles elevados de homocistena son un factor de riesgo importante para la enfermedad vascular. La homocistena se encontr que era mayor en pacientes con vasos estenticos y coronaria puntuaciones de enfermedad de las arterias, y de hecho fue ms alta en los diabticos los pacientes [68]. Esto es consistente con el aumento de TG, lipoprotenas de muy baja densidad de secrecin (VLDL), y aterosclerosis asociada con la alimentacin de fructosa crnica. Aunque la fructosa no parece aumentar de forma aguda los niveles de insulina, la exposicin crnica parece indirectamente causa hiperinsulinemia y la obesidad a travs de otros mecanismos. Un mecanismo propuesto implica GLUT5, una fructosa transportador que se demuestre que ha significativamente mayor los niveles de expresin de los jvenes ratas Zucker obesas en comparacin con controles magras. Como la edad ratas y convertirse diabtica, GLUT5 abundancia y la actividad se ve comprometida, causando an ms marcada resistencia a la insulina sobre ratas delgadas, lo que implica una posible papel de los receptores GLUT5 en la patologa de metablica sndrome asociado con la alimentacin y la fructosa resistencia a la insulina [69]. En ratas alimentadas con 66% de fructosa para 2 semanas, el ARNm del receptor de insulina, y la insulina subsiguiente el nmero de receptores en el msculo esqueltico y el hgado fueron significativamente menor en comparacin con ratas alimentadas con una dieta estndar Chow. Tambin, la presin de la sangre y el plasma TG aument en el fructosa ratas alimentadas, a pesar de que no hubo ningn cambio en el plasma insulina, el peso de glucosa, o el cuerpo [70]. Muestra evidencia estos primeros pasos en la sealizacin de la insulina son importantes para efectos metablicos de la insulina. En un estudio diferente, era encontr que despus de 28 das de alimentacin de fructosa no existiera cambios en la concentracin del receptor de la insulina, pero, la insulina autofosforilacin estimulada, un mecanismo necesario por accin de la insulina, se redujo a 72% en el hgado. Insulina receptores de sustrato (IRS) los niveles de protena fueron similares, pero hubo una disminucin significativa en la insulina inducida IRS (1 / 2) la fosforilacin tanto en el hgado y el msculo de la fructosa ratas alimentadas con [71]. Estos cambios son importantes, porque se ha demostrado que los productos de estas insulina vas metablicas independientes llevan a poliol formacin y productos finales de glicacin avanzada, que puede contribuir a las numerosas complicaciones y prematura aterosclerosis observa en pacientes diabticos [58]. Es tambin sabe que tales inflamaciones pueden conducir a la patognesis de la diabetes, y existe una fuerte evidencia que sugiere que los cidos grasos libres aumentado (FFA) en sujetos diabticos y los modelos de fructosa alimentado juegan un papel en el inflamatoria estado de resistencia a la insulina. Si FFA no se quitan de los tejidos, como ocurre en los modelos de fructosa alimentado resistentes a la insulina, hay un aumento de la energa y del flujo de FFA que conduce a la aumento de la secrecin de TG. Resistencia a la insulina tambin ha sido correlacionado con los almacenes intracelulares de TG, que estn involucrados en lipotoxicidad y clula beta fracaso conduce a la diabetes [72].Otra teora que explica cmo la fructosa crnica sobrealimentacin puede conducir a la diabetes tipo 2 es la hexosamina hiptesis, donde el flujo de hexosamina se piensa que es regular la glucosa y la saciedad de deteccin de vas. Con la sobreexpresin de glutamina: amidotransferasa fructosa-6-fosfato, la enzima reguladora clave en hexosamina sntesis, el hgado produce cidos grasos en exceso, esqueltico msculo se vuelve resistente a la insulina e hiperinsulinemia resultados. Esta va de exceso de flujo hexosamina conduce a almacenamiento a largo plazo de la energa, y la obesidad y eventualmente la diabetes tipo 2 [73]. Fructosa: un nutriente altamente lipognica Existe evidencia considerable apoyo a la capacidad de las dietas altas en fructosa para regular al alza la va de la lipognesis, dando lugar a una mayor produccin de TG [74]. La insulina y la glucosa se sabe que regulan directamente la sntesis de lpidos y secrecin. La insulina controla esterol heptica elemento regulador protena de unin de expresin (SREBP), que es una clave factor de transcripcin responsable de la regulacin de cidos grasos y la biosntesis del colesterol. SREBP se une a esterol elementos de respuesta (SRE) encontraron en mltiples genes, y puede activar una cascada de enzimas que intervienen en el colesterol rutas biosintticas, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa [75] y cido graso sintasa (FAS) [76]. Miyazaki et al. Reportado una induccin de la heptica SREBP-1 isoforma y lipognica la expresin de genes incluyendo FAS, acetil-CoA carboxilasa (ACC) y estearoil-CoA desaturasa (SCD) en ratones despus de 7 das en una dieta de fructosa 60% [77]. Es sabido que SREBPs estn regulados por las concentraciones intracelulares de esteroles. Sin embargo, ms recientemente, se ha establecido que las hormonas tales como la insulina y crecimiento derivado de plaquetas factor de jugar un papel en la regulacin de estos factores de transcripcin. La expresin de SREBP se ve reforzada por la insulina en los tres principales tejidos diana a la insulina, el hgado, la grasa y el msculo esqueltico [78-81]. Del mismo modo, los niveles de SREBP se han mejorado en el presencia de hiperinsulinemia [82,83]. Hay evidencia que la estimulacin mediada por la insulina de SREBP ocurre a travs de la va de la MAP quinasa [84], con ERK1 / 2 bienestar demostrado para activar la isoforma SREBP-1a mediante la fosforilacin serina 117) [85]. A pesar de que SREBP-1 es estimulado directamente a travs de la sealizacin de insulina, el agotamiento de la insulina y la sealizacin de insulina a travs de estreptozotocina Tratamiento (STZ) induce paradjicamente expresin de SREBP-1c en glucosa, fructosa, sacarosa o alimentacin. Sera haberse esperado que SREBP-1c se downregulated concomitantemente junto con la disponibilidad reducida de insulina, pero este no es el caso. La alimentacin de glucosa causa una pico de induccin a corto plazo, mientras que la fructosa caus una aumento prolongado gradual de la actividad SREBP-1c, proporcionando evidencia de que la lipognesis puede ser independiente de la insulina sealizacin, hidratos de carbono dado, y en particular de fructosa, disponibilidad [86]. Nuevas evidencias sugieren que una protena fosfatasa, conocido como PTP-1B, puede vincular la alimentacin rica en carbohidratos, resistencia a la insulina, y la lipognesis. Recientemente, PTP-1B tiene ha relacionado con la lipognesis y la regulacin SREBP. Shimizu et al. encontrado que la sobreexpresin de la protena tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B), que se asocia con disfuncional sealizacin de la insulina, conduce a un aumento de ARNm y promotor de la actividad de SREBP-1c, y los aumentos posteriores en la expresin de FAS. Por lo tanto, PTP-1B puede regular la lipognesis y la hipertrigliceridemia asociada con sndrome de resistencia a la insulina [87]. En fructosa resistentes a la insulina ratas alimentadas, se ha informado de que el aumento de SREBP-1 mRNA heptica [88] se produce en correlacin con una aumento de la expresin de PTP-1B [87]. Los autores establecieron un papel para PTP-1B en la mejora de la expresin de SREBP-1 gen a travs del incremento de la actividad transcripcional Sp1, a travs de un aumento de la actividad de la protena fosfatasa 2A [87]. FAS, un importante componente de transporte de la sntesis de lpidos, fue estudiado extensamente en el hgado de rata. carbohidratos de la dieta aumento de la tasa de transcripcin de FAS en comparacin con protenas. Especficamente, la alimentacin de fructosa aument FAS las concentraciones de ARNm, y algo aumentaron transcripcional tarifa. Esto sugiere que la fructosa puede aumentar la estabilidad de las FAS ARNm, mientras que los carbohidratos estimulan FAS travs de una mayor tasa de transcripcin [89]. Otro estudios que utilizan modelos animales de resistencia a la insulina, por ejemplo, las ratas Wistar grasas, mostraron los efectos de la dieta hidratos de carbono en la produccin de TG. Ratas de alimentacin fructosa estimulado FAS, y ha creado un aumento del 56% en la secrecin de TG tasa, y un aumento de 86% en TG plasma. La alimentacin de glucosa, sin embargo, no tener este efecto sobre la produccin de TG, ni afect la induccin de la FAS. Esto es probablemente porque glucosa estimula tanto la produccin de TG, y la eliminacin TG, mantenimiento de la homeostasis. La fructosa estimula la produccin de TG, pero perjudica la extraccin, la creacin de la dislipidemia conocido Perfil [90]. El hgado humano posee una gran capacidad para metabolizar la fructosa a los lpidos, debido a su capacidad para desviar el metabolismo hacia la produccin de suero de TG. Tiendas TG suministran una energa sumidero, proporcionando una casi ilimitada capacidad de produccin TG. Por el contrario, la glucosa como en oposicin a la fructosa disminuira suero TG [91]. Como se discuti anteriormente, los efectos de la fructosa en la promocin de TG sntesis son independientes de insulinemia. Hirsch argumenta que los resultados de sobrecarga de hidratos de carbono en elevado TG porque las grandes cantidades de azcar que necesitan ser absorbido hasta rpidamente desde el intestino plomo a la implicacin de otra vas metablicas, tales como el monofosfato de hexosa derivacin, que que favorecen la sntesis de cidos grasos libres [92]. Una vez ms, el hgado toma fructosa de la dieta rpidamente donde puede ser convertido a glicerol-3-fosfato. Este sustrato favores esterificacin de cidos grasos libres no unido para formar la TG [93]. Tiene Tambin se ha encontrado que el aumento de 1,2-sn-diacilglicerol y la expresin elevada de un isoenzima PKC se asocian con el aumento de la sntesis de TG observ con modelos de dieta alta fructosa [94]. En estos escenarios, en los que hay un exceso de absorcin de cidos grasos hepticos, sntesis y secrecin, "entrada" de las grasas en el hgado excede salidas, y esteatosis heptica se produce [95]. Los mecanismos de esteatosis y agrandamiento del hgado debido a la ingesta de fructosa no estn bien entendido, pero se cree que est relacionada con microsomal induccin enzimtica, mayor almacenamiento de lpidos, de peroxisomas proliferacin, y debido a la hiperfuncin heptica excesiva "cargas de trabajo" [96]. Todos estos factores contribuyen a la fructosa siendo un nutriente altamente lipognica, y la resultante esteatosis heptica.Mecanismos de lipoprotena inducida por fructosa Superproduccin Hay evidencia creciente de que el estado de resistencia a la insulina desarrollado sobre la alimentacin de fructosa tambin se asocia con estimulado la secrecin heptica de VLDL. Varios modelos animales se han empleado para examinar los mecanismos de esta induccin de VLDL, y los aumentos posteriores en plasma TG observ. Estudios mecanicistas sobre la base de hidratos de carbono en comparacin con el metabolismo lipdico se han convertido recientemente importante porque inducida por hidratos de carbono hipertrigliceridemia comparte una base metablica con una dieta alta en grasas inducida hypertriglycerolemia endgeno. La manera similar inducida dislipidemias sera por lo tanto tienen la misma o similar riesgos aterognicos [97]. Carbohidratos hypertriglycerolemia inducida los resultados de una combinacin de ambos sobreproduccin TG, y la evacuacin inadecuada de TG [97,98]. Estos procesos de la enfermedad y la esteatosis heptica causada por estimulado lipognesis se han ilustrado por Fed fructosa modelos animales que muestran sealizacin de la leptina cmo aberrante, hiperinsulinemia, dislipidemia y estn relacionados con TG induccin [95]. Animales mantenidos en un alto crnica dieta fructosa convirtase elevado NEFA y la hiperinsulinemia a expensas de control de la glucemia [99]. Esto no es sorprendente, como dislipidemia metablica inducida por fructosa-es generalmente acompaada de toda resistencia a la insulina del cuerpo [100] y reduccin de la sensibilidad heptica a la insulina [101]. en el fructosa modelo de hmster alimentados, los animales mostraron una disminucin las tasas de desaparicin de glucosa, aumento de plasma NEFA y aumento de plasma y el hgado TG [27]. Figura 1 (adaptado de ref. 100) muestra clara evidencia in vivo de fructoseinduced resistencia a la insulina segn la evaluacin de euglycemic estudios de clamp hiperinsulinemia. Taghibiglou et al. Adicional caracterizado el modelo de hmster de fructosa alimentado demostrandoel desarrollo de un estado metablico dislipidmica caracterizada por altos niveles plasmticos de VLDL-TG y la apolipoprotena B (apoB), debido a la sobreproduccin de lipoprotenas heptica [100]. Suero TG son elevados tanto a travs de un aumento de la secrecin, y una disminucin del aclaramiento de VLDL [102]. Tambin, las altas tasas de liplisis en el tejido adiposo visceral depsitos pueden aumentar la disponibilidad de NEFA y promover la sntesis de TG heptica. El TG se envasa luego con apoB, y secretada como partculas VLDL [93]. La evidencia ha demostrado que existe una compleja interaccin de enzimas celulares que regula la sntesis y la absorcin de lpidos, as como la exportacin y oxidacin. Las observaciones de las acciones de la insulina que afectan la secrecin de lpidos, as como la inhibicin de TG ha trado Los intereses de investigacin hacia los efectos de la insulina crnica la estimulacin de la secrecin de VLDL y el transporte. Exceso La secrecin de VLDL se ha demostrado ofrecer una mayor graso cidos y TG en el msculo y otros tejidos, adems inducir resistencia a la insulina [103]. Cambios celulares inducidos incluyen alteraciones en piruvato deshidrogenasa heptica, cambios en fosforilacin de sealizacin de insulina, y los aumentos de citoquinas inflamatorias [104105]. Es evidente que la efectos metablicos de la fructosa se producen a travs de la utilizacin rpida en el hgado debido a la derivacin del regulador paso fosfofructoquinasa en la gluclisis. Esto a su vez provoca la activacin de la piruvato deshidrogenasa, y la subsiguiente modificaciones que favorecen la esterificacin de cidos grasos, de nuevo conduce a un aumento de la secrecin de VLDL [53]. Aumentos en la secrecin de VLDL entonces puede conducir a reacciones en cadena en otras lipoprotenas y lpidos, tales como lipoprotenas de baja densidad (LDL). Los niveles de colesterol LDL resultantes inducidos por alto consumo de fructosa se ilustran mediante la comparacin de una dieta incluyendo 20% de fructosa, en contraste con una dieta de almidn de menos de 3% de fructosa. La dieta de fructosa 20% inici un ciclo una mayor srica en ayunas colesterol total y LDL del 9% y 11%, respectivamente, en la alimentacin de almidn [106]. El aumento de la evidencia se muestra en transgnicos de apo AI-CIIIAIV ratones, alimentado con una solucin de fructosa durante 9 meses, donde diferencial expresiones de los genes de apo AI y apo AIV fueron encontrado. Esto indic perturbaciones generales en respuesta a la ingesta diaria, provocando a largo plazo efectos negativos n este modelo de hiperlipidemia ratn [107]. La graso Wistar macho modelo de rata de diabetes de tipo 2 son obesos tambin ha mostrado la hiperglucemia. Sorprendentemente, slo las ratas Wistar desarrollar esta hiperglucemia cuando se administra sacarosa, que contiene el elemento responsable de la fructosa, que causa aumento de las enzimas gluconeognicas y disminuciones en la glucoquinasa.Un efecto hipertrigliceridemia se ve, presumiblemente debido a superproducciones heptica de VLDL y induccin de las enzimas lipognicos va fructosa de la dieta [108]. Otro factor que contribuye a la sobreproduccin de VLDL incluye efectos de fructosa sobre la peroxidacin lipdica. alta fructosa dietas pueden tener una hipertrigliceridemia y pro-oxidante efecto, y fructosa alimentado ratas han mostrado menos proteccin frente a la peroxidacin lipdica. Sustitucin de la fructosa en estas dietas con una fuente ms natural de alta fructosa, miel, reduce esta susceptibilidad y disminuye plasma niveles de nitrito y nitrato [109]. En 2004, Kelley et al. la hiptesis de que pro-oxidantes vas de respuesta al estrs pueden mediar aumentos hepticas en la secrecin de VLDL y aclaramiento retrasado en la alimentacin de fructosa. Hipertrigliceridemia fructosa ratas alimentadas fueron tratados con lipoxigenasa inhibidores, que revirtieron la actividad de la protena inflamatoria respuesta, y la desregulacin de lpidos observado [102]. Hallazgos recientes han demostrado tambin que la hiperlipidemia y el efecto pro-oxidante inducida por una dieta alta en fructosa lata ser disminuida por el consumo de oligofructosa. La oligofructosa administrada a fructosa ratas alimentadas no alter la insulina concentraciones y leptina en plasma bajado un 50% en comparacin para controlar grupos. La oligofructosa impidieron TG los cambios inducidos por la alimentacin de fructosa, y la disminucin de fructosa e1 inducida por resistencia a la insulina: la evidencia de estudios de clamp euglucmico hiperinsulinmicos La fructosa inducida resistencia a la insulina: la evidencia de estudios de clamp hiperinsulinmicos euglucmicos. glucosa Mean niveles (A) fueron ligeramente, pero significativamente ms alto en fructosa alimentados vs. control de los animales durante los ltimos 30 minutos del perodo de fijacin (p