Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ١ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

١

في الشكل التالي مثبطات انزیمthymidylate synthase وھو FdUMP مثبطات انزیمdihydrofolatereductaseالمثبطات اعاله تمنع تحول dUMP الىdTMP

- 8 -المحاضرة الثانية في ايض النيوكلوتيدات Nucleotides Metabolism

الاستاذ الدكتور عوده مزعل ياسر الزاملي

· في الشكل التالي مثبطات انزيم thymidylate synthase وهوFdUMP

· مثبطات انزيم dihydrofolatereductase

· المثبطات اعلاه تمنع تحول dUMP الى dTMP

في الشكل اعلاه اصل الذرات الموزعة في حاقة البيريميدين

مسار التخليق البايوكيمياوي للبريميدينات النيوكلوتيدية

The biosynthesis pathway for pyrimidine nucleotides

في المخطط التالي:

· يختلف تخليق النيوكلوتيدات البريميدينة وذلك تكون البداية في تخليق القاعدة النتروجينية أولا ثم إضافة السكر الخماسي.

· يبدا التخليق على تكوين carbamoyl phosphate(CAP)

· دمج إلAspartate مع CAP لتكوين سلسلة قابلة للتاحلق Cyclization ؤ لتكوين حلقة ال Orotic acid(OA) الذي يتحول إلى نيوكليوسيد Nucleoside بارتباطه مع PRPP الذي مر ذكره المادة الأساسية الأولى في تخليق النيوكلوتيدات البيورينيةPurine Nucleotides.

توضيح التفاعلات في أعلاه:

· التفاعل 1 يتم دمج CO2 +Glumate +ATP لتكوين Carbamoyl phosphate ( CAP) تحت تاثير Carbamoylphosphatesynthase ∏

· CAP يتفاعل مع الAspartate في التفاعل 2 ليكون Carbamoyl aspartic acid(CAA) عن طريق تكثيف المجموعة الامينية من السبارتيت مع الكاربونيل من الكربامويل فوسفيت و تحرر مجموعة فوسفيت لاعضوية تحت فعل الانزيم Aspartate transcarbomylase.

· يسمح التوزيع الفراغي لجزيئة CAA بان تكون مجموعة الاستيت الطرفية في السلسلة مجاورة ببعد اصرة عن المجموعة الامينية في نفس السلسلة وهذا يسمح في تفاعل تكثيف متحررا جزيئة ماءH2O في التفاعل 3 تحت تاثير انزيم سحب الماء )Dihydroorotaseانزيم التحلل المائي)مكون Dihydroorotic acid(DHOA) وهو حلقة غير متجانسة لقاعدة بيريميدينية مشبعة.

· يزال التشبع من DHOA بعملية اكسدة له بازالة بروتونين هيدروجينية مع الكتروناتهما بواسطة المكافئ الاختزالي NAD+ مكون الجزيئة Orotic acid (OA) في الخطوة 4 .

· في المخطط اعلاه يحتوي ال OA على ذرة نتروجين رقم 1 في حلقة OA يكون النتروجين عليها اكثر حامضية من غيره بالمقارنة, بسبب المجاميع المجاورة على الطرفين ,الكربونيل والاستيت الواقعة على ذرات الكاربون 2 ,6 على التوالي بالاضافة الى وجود الاصرة المزدوجة بين ذرات الكاربون 6 , 5 وجميع هذه المجاميع تساعد على زيادة استقطابية الاصرة بين N-H ممايزيد الشحنة السالبة للمزدوج الغير مشترك لذرة النتروجين, وبالتالي يزيد قاعدية النتروجين في الارتباط مع ذرة الكاربون الانومرية (ذرة رقم 1 ) مع السكر الخماسي PRPP (Phosphorybosylpyrophosphate) الذي تكون فيه مجموعة الpyrophsphate(PP) مجموعة مغادرة جيدة بسهولة عند التفاعل. يتم هذا التفاعل في الخطوة 5 تحت سيطرة الانزيم Ortotatephosphoribosyltransferase مكون النيوكلوتيد OMP(Orotidylatemonophosphate) .

· تزال المجموعة الكاربوكسيلية CO2 من OMP ليتحول الى النيوكلوتيد UMP (الذي يدخل ضمن تركيب شريط الحامض النووي RNA) تحت تاثير انزيم Ortoditylatedecarboxylase.

· لغرض تحويل النيوكلوتيد UMPالى dUMP يجب ان يتحول UMP الى UDP بعملية فسفرة بواسطة ATP وتحت فعل انزيم UMPkinase في الخطوة 7 .

· تجري عملية اختزال لل UDP الى dUDP بواسطة انزيم Ribonucleotid reductase الذي يستخدم NADPH + H+ كمكافئ اختزالي في الخطوة 10 .

· يتحول UDP الى UTP بفسفرة اضافية بواسطة ATP في الخطوة 8.

· ينقلب UTP الى CTP (Cytidine triphosphate) بعملية تكثيف مجموعة امينية من الGlutamine مع مجموعة الكاربونيل المرتبطة بالحلقة في الموقع 4 تحت تاثير انزيم CTP synthaseفي الخطوة 9 .

· يتحول dUDP الى dUMP بالتحلل المائي وتحرر لمجموعة الفوسفيت كما في الخطوة 11 .

· ينقلب dUMP الى TMP بواسطة اضافة مجموعة مثل عن طريق الناقل لمجموعة المثلين لل Tetrahydrofolate(H4 folate) على ذرات النتروجين N5,N10 في تركيب الfolate المرافق الانزيمي للانزيم Thymidylate synthase كما في الخطوة 12 .

· تم في هذا المسار تخليق النيوكلوتيدات UMP , d UDP ,UDP ,d UMP ,UTP,CTP,TMP.

مسار تكسير البيريمدين Catabolism of pyrimidines

في المخطط الاتي تكسير جزيئات البريميدينات في عمليلت بايوكيميائية داخل الجسم الحي

وتشمل عملية التكسيرميلي:

· ازالة المجموعة الامينية بالاكسدة من السيتوسين

· اشباع الاصرة المزدوجة غي كل من اليوراسيل والثايمين

· كسر الحلقة البريميدينية بالتحلل المائي من موقع الاصرة االاكثر استقطابا وهي الاصرة الواقعة ذرة 3 و4 .

· عملية تكسير اضافية بازالة مجاميع CO2 + NH3 ليكون الناتج النهائي لعملية التكسيروهو –Alanine β عن تكسير ال Cytosine وال Uracil , اما تكسير الThymine فان الناتج النهائي للتكسير هو Aminoisobutyrate – β .

مسار الانقاذ Salvage pathway

تعتبر قواعد البيورينات و النيوكليوسيدات مسار انقاذ الاعادة تشكيل النيوكلوتيدات Purine Bases and Nucleosides are Salvage to reform Nucleotides

· تلاحض الكفاءة الطبيعية لللايض من خلال تميز مسارين للانقاذ salvage pathways

· يستخدم المسار الاول النيوكلوسايدات adenine ,hypoxanthine,guanine , كمادة اساسية subsutrate.

· بينما المسار الثاني يستخدم النيوكلوسيدات امعاد تشكيلها كمادة ركيزة.

· كلا المسارين تعتمد الفكرة الخاصة في مسار الانقاذ القاعدة النووية أوالنيوكلوسيد.

· يتطلب مسار الانقاذ للقواعد النووية لفعالية الانزيم Posphoribosyl transferase تلك التي تستخدم PRPP كواهب لل Ribose phosphate .

· يوجد انزيمين متميزين لانزيمات Phosphoribosyl transeferase هما:

1 – Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase( HGPRTase)

2 – يحفز التفاعلات

3 – يحفز الانزيم الثاني (APRT) Adenine phosporibosyl transferase التفاعل التالي:

3 – هؤلاء الانزيمات لايتداخلان في الركائزSubstrates المستخدمة.

4 – تنظم هذه التفاعلات الانزيمية كما في المخطط التالي:

من المخطط اعلاه ان تثبيط الانزيمات phosphoribosyl transferase في مسار الانقاذ لتخليق النيوكلوتيدات البيورينية هي التغذية المرتدة feed back inhibition .

المسارات والتفاعلات التي تتطلب Phosphate ribosyl pyrophosphate (PRPP) هي كما يلي:

المصادر

1-Text book of biochemistry with clinical correlations sixth Edition by Thomas Devlin.

2-Harper's biochemistry 26th ed.

3-Lippincott Biochemistry Ed 3.

4-Leninger principles of Biochemistry fourth edition.

PAGE

8

user9Source document

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٢ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٢

البیریمیدینفي الشكل اعاله اصل الذرات الموزعة في حاقة

مسار التخلیق البایوكیمیاوي للبریمیدینات النیوكلوتیدیة The biosynthesis pathway for pyrimidine nucleotides

:في المخطط التالي

یختلف تخلیق النیوكلوتیدات البریمیدینة وذلك تكون البدایة في تخلیق القاعدة . النتروجینیة أوال ثم إضافة السكر الخماسي

التخلیق على تكوین یبدا carbamoyl phosphate(CAP) إلدمجAspartate معCAP لتكوین سلسلة قابلة للتاحلقCyclization ؤ

Nucleoside نیوكلیوسید إلى الذي یتحول (Orotic acid(OAلتكوین حلقة ال الذي مر ذكره المادة األساسیة األولى في تخلیق النیوكلوتیدات PRPP مع بارتباطھ

.Purine Nucleotidesالبیورینیة

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٣ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٣

: أعاله فيتوضیح التفاعالت یتم دمج 1التفاعل CO2 +Glumate +ATP لتكوین Carbamoyl

phosphate ( CAP) تحت تاثیر Carbamoylphosphatesynthase ∏CAPیتفاعل مع ال Aspartate لیكون 2 في التفاعل Carbamoyl aspartic

acid(CAA) عن طریق تكثیف المجموعة االمینیة من السبارتیت مع الكاربونیل تحت فعل االنزیم و تحرر مجموعة فوسفیت العضویةمن الكربامویل فوسفیت

Aspartate transcarbomylase. یسمح التوزیع الفراغي لجزیئةCAA بان تكون مجموعة االستیت الطرفیة في

السلسلة مجاورة ببعد اصرة عن المجموعة االمینیة في نفس السلسلة وھذا یسمح في تحت تاثیر انزیم سحب الماء 3ل في التفاعH2Oتفاعل تكثیف متحررا جزیئة ماء

)Dihydroorotaseمكون )انزیم التحلل المائيDihydroorotic acid(DHOA) وھو حلقة غیر متجانسة لقاعدة بیریمیدینیة مشبعة .

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٤ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٤

یزال التشبع منDHOA بعملیة اكسدة لھ بازالة بروتونین ھیدروجینیة مع Orotic acid الجزیئة مكون+NADالكتروناتھما بواسطة المكافئ االختزالي

(OA) 4 في الخطوة. في المخطط اعاله یحتوي الOA في حلقة 1 على ذرة نتروجین رقم OA یكون

على بسبب المجامیع المجاورة ، النتروجین علیھا اكثر حامضیة من غیره بالمقارنة على التوالي 6 ،2على ذرات الكاربون الواقعة الكربونیل واالستیت ،الطرفین

وجمیع ھذه 5 ، 6الضافة الى وجود االصرة المزدوجة بین ذرات الكاربون با ممایزید الشحنة السالبة N-Hاستقطابیة االصرة بین على زیادة المجامیع تساعد

وبالتالي یزید قاعدیة النتروجین في ، لذرة النتروجینللمزدوج الغیر مشترك PRPP السكر الخماسي مع) 1ذرة رقم (االرتباط مع ذرة الكاربون االنومریة

(Phosphorybosylpyrophosphate) الذي تكون فیھ مجموعة یتم ھذا . بسھولة عند التفاعل مجموعة مغادرة جیدة(pyrophsphate(PPال

تحت سیطرة االنزیم 5التفاعل في الخطوة Ortotatephosphoribosyltransferase مكون النیوكلوتید OMP(Orotidylatemonophosphate).

تزال المجموعة الكاربوكسیلیةCO2 من OMP لیتحول الى النیوكلوتید UMP تحت تاثیر انزیم)RNAالذي یدخل ضمن تركیب شریط الحامض النووي (

Ortoditylatedecarboxylase . لغرض تحویل النیوكلوتیدUMP الىdUMP یجب ان یتحول UMP الى UDP

.7 في الخطوة UMPkinaseل انزیم وتحت فعATPبعملیة فسفرة بواسطة تجري عملیة اختزال للUDP الى dUDP بواسطة انزیم Ribonucleotid

reductase الذي یستخدم NADPH + H+ 10 في الخطوة كمكافئ اختزالي. یتحولUDP الى UTP بفسفرة اضافیة بواسطة ATP 8 في الخطوة. ینقلبUTP الى CTP (Cytidine triphosphate) بعملیة تكثیف مجموعة

4 مع مجموعة الكاربونیل المرتبطة بالحلقة في الموقع Glutamineامینیة من ال .9في الخطوة CTP synthaseتحت تاثیر انزیم

یتحولdUDP الى dUMPلمجموعة الفوسفیت كما في وتحرر بالتحلل المائي .11الخطوة

ینقلبdUMP الى TMP مثل عن طریق الناقل اضافة مجموعة بواسطة على ذرات النتروجین (Tetrahydrofolate(H4 folateلمجموعة المثلین لل

N5,N10في تركیب ال folate المرافق االنزیمي لالنزیم Thymidylate synthase 12 كما في الخطوة.

تم في ھذا المسار تخلیق النیوكلوتیداتUMP , d UDP ,UDP ,d UMP ,UTP,CTP,TMP.

Catabolism of pyrimidinesتكسیر البیریمدین مسار

في المخطط االتي تكسیر جزیئات البریمیدینات في عملیلت بایوكیمیائیة داخل الجسم الحي :وتشمل عملیة التكسیرمیلي

ازالة المجموعة االمینیة باالكسدة من السیتوسیناشباع االصرة المزدوجة غي كل من الیوراسیل والثایمین

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٥ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٥

البریمیدینیة بالتحلل المائي من موقع االصرة ااالكثر استقطابا وھي كسر الحلقة .4 و3االصرة الواقعة ذرة

عملیة تكسیر اضافیة بازالة مجامیعCO2 + NH3 لیكون الناتج النھائي لعملیة اما تكسیر ، Uracil وال Cytosine عن تكسیر ال Alanine β–التكسیروھو

.Aminoisobutyrate – βي للتكسیر ھو فان الناتج النھائThymineال

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٦ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٦

Salvage pathwayمسار االنقاذ Purineتعتبر قواعد البیورینات و النیوكلیوسیدات مسار انقاذ االعادة تشكیل النیوكلوتیدات

Bases and Nucleosides are Salvage to reform Nucleotides لالنقاذ تمیز مسارین تالحض الكفاءة الطبیعیة للالیض من خاللsalvage

pathways یستخدم المسار االول النیوكلوسایداتadenine ,hypoxanthine,guanine ,

.subsutrateكمادة اساسیة بینما المسار الثاني یستخدم النیوكلوسیدات امعاد تشكیلھا كمادة ركیزة. لنوویة أوالنیوكلوسیدتعتمد الفكرة الخاصة في مسار االنقاذ القاعدة اكال المسارین. یتطلب مسار االنقاذ للقواعد النوویة لفعالیة االنزیمPosphoribosyl

transferase تلك التي تستخدم PRPP كواھب لل Ribose phosphate. یوجد انزیمین متمیزین النزیماتPhosphoribosyl transeferaseھما :1 – Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase(

HGPRTase) یحفز التفاعالت – 2

APRT) Adenine phosporibosyl transferase) یحفز االنزیم الثاني– 3 :التفاعل التالي

. المستخدمةSubstrates ھؤالء االنزیمات الیتداخالن في الركائز– 3

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٧ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٧

: تنظم ھذه التفاعالت االنزیمیة كما في المخطط التالي– 4

في مسار االنقاذ phosphoribosyl transferaseطط اعاله ان تثبیط االنزیمات من المخ

.feed back inhibitionلتخلیق النیوكلوتیدات البیورینیة ھي التغذیة المرتدة

Phosphate ribosyl pyrophosphateالمسارات والتفاعالت التي تتطلب (PRPP) ھي كما یلي:

المصادر

Nucleotides Metabolismالمحاضرة الثانیة في ایض النیوكلوتیدات - ٨ - االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي

٨

1-Text book of biochemistry with clinical correlations sixth Edition by Thomas Devlin.2-Harper's biochemistry 26th ed.3-Lippincott Biochemistry Ed 3.4-Leninger principles of Biochemistry fourth edition.