Fagkonferanse Stjørdal 27.- 28.0kt. 2009

Utredning og behandling av mennesker med dyp og alvorlig pu – en utfordring

Nils Olav Aanonsen

Avdeling for voksenhabilitering Oslo universitetssykehus, Ullevål

Fra et medisinsk/ nevrologisk ståsted

Typiske henvisninger Ullevål

•  Psykisk utviklingshemning/ Utviklingsforstyrrelse? –  Evneutredning –  Etiologisk utredning

•  Diagnostikk og behandling av nevrologiske tilstander Epilepsi. Demens. Cerebral parese. Muskeldystrofier.

•  Psykososial funksjonssvikt –  Pu relatert psykiatri? –  Autismespektrum?

•  Lov om sosiale tjenester

– Ca 800 henvisninger pr år

Henvisninger AVH 2007

Forekomst av psykisk utviklingshemning

Befolkningsundersøkelser

•  0,6 % Norge •  0,8 % Australia

• Strømme P, Valvatne K. Mental retardation in Norway. Acta Pædiatrica 1998; 87: 291-6. Norge, Australia skolebarn

• Poplawski NK. Investigating intellectual disability: a genetic perspective J Paed Child Health 2003; 39(7).

Befolkningsundersøkelser

•  Sverige: 1,28% psykisk utviklingshemning •  60% hyppigere med alvorlig PU blant personer

med ikke- europeisk opprinnelse •  Fernell E. Mild mental retardation in schoolchildren in a

Swedish suburban municipality: prevalence and diagnostic aspects. Acta Paediatr 1996; 85: 584-8.

•  Fernell E. Aetiological factors and prevalence of severe mental retardation in children in a Swedish municipality: the possible role of consanguinity. Dev Med Child Neurol 1998; 40: 608-11.

Epidemiologisk forekomst PU

– psykisk utviklingshemmede i Norge 33000 - 56000?

Inngifterater i Norge

•  Søskenbarn og tremenningekteskap

– Norsk opprinnelse 0,1% – Pakistansk 43,9% – Tyrkia 17,9% – Marokko 17,3%

•  Suren P, Grjibovski A, Stoltenberg C. Inngifte i Norge. Omfang og medisinske konsekvenser. Rapport 2007: 2

Psykologisk beregnet forekomst av PU

• Mellom 2 og 3 % av vestlige befolkninger vil oppfylle kriterier for psykisk utviklingshemning .

•  Ca 85% har lettgradig pu

• Lorentzen Eirin. Psykisk utviklingshemning- hvordan stilles diagnosen. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 201-2

Mer enn 750 genetiske forstyrrelser assosiert til PU

•  Kromosomale sykdommer •  ”Syndromer” •  Inborn errors of metabolism (aminoacidurier,

carbohydratsykdommer, mucopolysaccaridoser, mucolipidoser, mitochondriepathier, peroxysomale sykdommer osv

•  Lysozymale defekter •  Migrasjonforstyrrelser m.m.

Årsaker til PU

•  Fostermiljø (malnutrition, drugs, sykdom, stråler) •  Perinatale årsaker •  Postnatale (skader, infeksjoner, nevrologiske,

leucodystrofier, nevrodegenerasjon) •  Miljødeprivasjon

•  Classification of etiologies. S 103,

– Harris James Intellectual disability Understanding its Development, Causes, Classification, Evaluation and Treatment. Oxford Univ Press 2006

Litt om CP diagnostikk

Deskriptiv, klinisk diagnose

•  Forsinket utvikling av bevegelsesapparatet – milepæler

• Diagnose fra spedbarn - toårsalder •  Stasjonært bilde vs progredierende tap av

ferdigheter •  Sekundært til hjerneskade eller sykdom i

hjernen • Klinisk diagnostikk

Diagnostikk

• Ved klinisk nevrologisk mistanke om CP

– Cerebral MR funn i 89% – Cerebral CT funn i 77%

• American Academy of Neurology: Practice Parameter: Diagnostic assessment of the child with cerebral palsy. Ashwal S, Russman BS Blasco PA et al Neurology 2004; 62:

Periventrikulær leukomalaci (PVL)

Normalt Periventrikulær leukomalaci

Ved CP med +MR/ CT funn Kun 4% av 1384 barn med CP hadde funn ved screening for metabolsk

sykdom 2% ved genetisk undersøkelse (før aCGH!)

Ved hemiplegisk CP økt forekomst av blodsykdom (koagulopathi) anbefalt hematologisk utredning American Academy of Neurology: Practice Parameter: Diagnostic

assessment of the child with cerebral palsy. Ashwal S, Russman BS Blasco PA et al Neurology 2004.

CP og mental retardasjon

• Hvis funn ved billeddiagnostikk

– komorbid mental retardasjon 78% mot 39%

• AAN Ashwal S et al Neurology 2004

CP og epilepsi

•  Størst risiko for epilepsi ved postnatale årsaker til CP –  hypoxiske cerebrale skader –  encephalo- meningitt

•  Av 1918 barn med CP hadde 43% epilepsi –  Kvadriplegi > 94% –  Hemiplegi 30% –  Diplegi/ ataxi 16 – 27%

•  AAN, Ashwal et al Neurology 2004

Litt om autisme

TIME 2009 C. Wallis 1% autisme •  Autistic spectrum disorder 0,6%

•  Levy S, Mandell DS, Schultz RT Autism. Lancet online Oct. 12. 2009

•  Autistic spectrum disorder 1% •  Hofvander B, Delorme R, Chaste P et al BMC Psychiatry 2009, 9: 35

•  Autistic spectrum disorder 1,2% •  Baird G, Simonoff E, Pickles A et al Prevalence of disorders of the

autism spectrum in a population in South Thames. Lancet 2006; 368

The autistic spectrum

•  Mellom 25 – 33% av individer med autisme har normal eller supranormal IQ

•  Klin A, Jones W, Schultz R, Volkmar F,Cohen D. Defining and quantifying the social phenotype in Autism. American Journal of Psychiatry 2002; 159: 895 –908.

•  Nå omvendt; –  0,2% Autistic disorder/ Childhood autism –  0,7% autism spectrum disorder

•  Levy S, Mandell DS, Schultz RT Autism. Lancet online Oct. 12. 2009

Psychiatric and psychosocial problems in adults with normal

intelligence autism spectrum disorders.

– Hofvander B, Delorme R, Chaste P et al BMC Psychiatry 2009, 9: 35

– Gøteborg og Paris.

Hofvander et al

•  122 voksne –  (mean 29 år, 67% menn, 33% kvinner) med ASD.

•  5 med autisme (infantil, atypisk) •  67 med Aspergers syndrom •  50 gjennomgripende utviklingsforstyrrelse- ikke

nærmere angitt (Pervasive Developmental Disorder NOS)

Komorbiditet / ”akse 1”

•  Stemningslidelser 53% –  Depresjon, bipolar, mani

•  Angstlidelser 50% –  Generalisert, fobisk, panisk

•  ADHD 43% –  Kombinert type, inattentive type

•  Tvangslidelser 24% •  Ticforstyrrelser 20% •  Stoff/ alkohol 16% •  Psykose 12%

Personlighetspatologi/ ”DSM- akse 2”

•  > 1 personlighetsforstyrrelse 62% •  > 2 personlighetsforstyrrelser 35% •  > 3 PD 17% •  Obsessive 32% •  Unnvikende 25% •  Schizoid 21% •  Paranoid 19% •  Schizotypal 13%

Asperger Syndrom

•  Komorbiditeter –  Depresjon 41% –  Bipolar 9% –  Schizofreni 9% –  Angst 8% –  Suicidalforsøk 7% –  Mani 5% –  Psykose 3%

•  Vedr. diagnosis and treatment. Toth K, King BH. American Journal of Psychiatry, 2008; 165: 8 August

Litt om utredning PU

Syndromatisk PU

– Karakteristika i historien – dysmorfologi?

• Smiths recognizable clinical patterns • London Medical Databases • Oxford dysmorfology database

– klinisk- kjemiske markører/ trekk? • screening blod, urin, cerebrospinalvæske

– genetiske markører? • Kromosomer m.m.

Syndromer

Ved påvisning av syndrom/ årsak: bedre informasjon om prognose, genetisk risiko, evt

grunnlag for terapi

FGFR2 delesjon, kromosom 10 Crouzon syndrom

Non- syndromatisk PU

•  Majoriteten av alle som henvises – Ingen sikre karakteristika, – ingen biologiske markører, – Men mistanke/ gjenkjenbart i kognitiv stil? – Avvikende adferd? – autismetrekk?

Mer og mer blir ”syndromatisk”

– man kan påvise gendefekter/ polymorfismer med nye metoder

– man finner ofte små fenotypiske karakteristika, ikke bare fysiske, men også sammenhenger mellom gener og adferdsmessige trekk

Ikke all PU er genetikk

Men en god del!

Menneskets arvemasse

• Det humane genom har 3 milliarder basepar

• Disse er arrangert i 46 kromosomer (”farvede legemer”)

• Tilsammen ca 30000 gener – Gener = Sekvenser av tre og tre baser

(”basetripletter”)

Karyotyping

DNA er som en spiralstige

DNA til protein

Meste av genomet er felles for alle arter

• Kun ca 1,5% av genene koder for proteiner; – ”Exoner” – Proteinproduksjon er avgjørende for

opprettholdelse av alle organers spesielle funksjoner

• Eks hjernen, sanseorganer, huden m.m.

• Det meste av genomet har regulatoriske og strukturelle oppgaver. Forskjeller mellom arter mer avhengig av reguleringen av gener enn av antall gener

• Kontroll med reparasjon og opprettholdelse av funksjoner

Diagnostisk påvisning av DNA avvik

Hva kan man gjøre hvis man har mistanke om årsaksdiagnose?

(etiologisk diagnose)

Southern Blot

Bare store delesjoner/ekspansjoner! - begrenset av probeplassering!

Ved mistenkt spesifikk diagnose •  DNA sekvensering

Enkeltbasemutasjoner utgjør største andel av mutasjoner, over 3000 identifisert

Fragmentanalyse

MLPA

•  Multiplex Ligation- dependent probe amplification (MLPA)

•  Microdelesjons MLPA –  Likevel er man avhengig av å be om ”prober” for spesifikke diagnoser

•  Mange på Avd for medisinsk genetikk, Ullevåls repertoir. – Men man må vite hva man er ute etter!

MLPA

MLPA - delesjoner/duplikasjoner - begrenset av probeplassering

Mikrodelesjonssyndromer Mikroduplikasjonssyndromer

Repertoir Ullevål omfatter ca 40 tilstander

Cytogenetiske analyser

FISH - påvisning av fravær/ eller tilstedeværelse

av spesifikke DNA sekvenser - informasjon om plassering - avhengig av celler i deling

Fluorescent In Situ Hybridisering (FISH)

15Q 11- 13 delesjon"

Langer Mesomelic dysplasi

Problemet er å vite hva man skal mistenke

•  ”Dagens viten” •  ”Doktorens viten” • Mange hundre syndromer, det er i praksis

ikke mulig å vite hva man skal mistenke • Kan lage ”hjelpelister” til å ha skuffen

Cytogenetiske analyser 1

Cytogenetiske analyser 2

Molekylærgenetiske DNA analyser

Molekylærgenetiske DNA analyser 2

Hva gjøre man hvis man ikke har peiling?

Man kan be om en screening!

Karyotyping

- Kan bare påvise store strukturelle feil >5-10Mb !- og numeriske kromosomfeil!

aCGH

Array Comparative genomic hybridization

Ved generell forsinket utvikling

•  6 av 94 med normal cerebral MR, normal karyotype, ingen syndromatisk trekk hadde

•  hadde ”copy number changes” (”CNC”), – 6,4%

• Shevell MI et al Array CGH in global developmental delay Am J Med Gen 2008; online 240308; vol 147(B) 7: 1110- 8

Comparative Genomic Hybridization

•  Er en screening av hele genomet • Kan påvise kvantitative feil som man ikke

ser ved karyotyping eller ved de vanlige cytogenetiske undersøkelser

•  .

Array CGH utvider fenotypene

•  Påviser ”Copy Number Changes”/ ”Copy Number Variations” vi ikke har vist om og kan koble disse opp til nye kliniske tilstander/bilder/ varianter

•  Eksempler X- bundet PU, Rett og Fragilt X

PU: Menn: kvinne= 1,3: 1

•  1,8 pr 1000 menn bærer et gen for x- bundet mental retardasjon

•  Fragilt X mest vanlig – Ikke alle X bundne er ”syndromiske”

•  Ca 30% er syndromiske – Ropers et al 2003

Oppdages stadige nye tilstander knyttet til X kromosomet

•  72 X- bundne syndromiske •  22 X- bundne ”non- syndromiske”

– Pr 2006 definerte tilstander karakterisert av mental retardasjon

– ”The appropriate question now is: ”why isn´t this an X linked mental retardation?”

• Gillian Turner (australsk genetiker)

Rett syndrom/ MECP2 defekt

MECP2

•  Påvist non- syndromiske former – Fenotyper variere med hvor på genet (hvilket

domain”) det er noe galt – ”Male Rett”

• Non- lethal forms • Mosaikker av MECP2 • Mental retardasjon • Epilepsi • autisme

Fragilt X Syndrom

”Fragilt sted” på X kromosomet, Xq27.3

FragiltX mental retardasjonsgen 1

•  FMR1 – Normalt skal FMR1 genet inneholde 5 - 54

basetripletter av Cytosin- Guanin- Guanin (CGG)

• Genet koder for et protein, FMR protein, som er viktig for dannelse av axoner, synapser, nervenettverk i hjernen, og.. sentralt for kognitiv utvikling

FMR1 gen – Hvis det er over 200 tripletter av CGG, manifesterer det

seg som Fragilt X syndrom •  (genet for FMR protein blir da skrudd av/

metylert, proteinet blir ikke produsert)

• Fenotypiske adferdstrekk: Mental retardasjon, sosial skyhet, redusert blikkontakt, redusert gjenkjennelse av ansikter, ADHD/ executiv funksjonssvikt, tilbakegang av sosiale ferdigheter fra ca 40 års alder

• 30% med > 200 CGG blir autister

Nye kliniske bilder

•  Hvis det mellom 55 og 200 CGG i FMR1 genet kaller man tilstanden for en ”premutasjon” kan man få lettere psykisk symptomatologi (angst bla),

persevererende tenkning, evt autistiske trekk og lærevansker hos menn

Eller prematur ovarial insufficiens (infertilitet), FXPOI Eller ataxi, tremor, parkinsonisme og demens hos eldre

menn (Fragilt X assosiert Tremor og Ataxi Syndrom, FXTAS)

FragiltX er blitt mange ulike tilstander

•  ”Fragilt X Family of disorders”

– Hagerman RJ, Rivera SM, Hagerman PJ Current Ped Review 2008; 4: 40 - 52

Anbefalte bøker til voksenhab

•  James C. Harris. ”Intellectual Disability” – Understanding its development, Causes,

Classification, Evaluation and Treatment • Oxford University Press 2006

• Moyra Smith. Mental retardation and developmental delay. – Genetic and Epigenetic Factors.

•  Oxford University Press 2006

Takk for meg!

AU Stjørdal 271009