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Neuro-oncologíaEnfoque multidiciplinario
Neurocirugía: Dr. Carlos Ciraolo.Diag. por imág: Dr. Martín Eleta.Anat. Pat: Dra. Silvia ChristiansenOncología: Dra. Mirta VarelaTrat. Rad.: Dra. Mabel Sardi
TUMORES CEREBRALESNUESTRA ESTRATEGIA
• Desafío interdisciplinario• Diagnóstico, origen, tratamiento y futuro• Objetivo: a)Agresividad del tumor
b)Preservación cerebralc)Tratamiento Pte. con tumor
TUMORES PRIMARIOS S.N.C.
• Segunda causa de Muerte <35 años• 6-8 ptes/100.000 habitantes• 7% mortalidad < 70 años• 20% tumores infantiles
COMPRENDER• Estructura y función
tumoral• Organización cerebral• Reacciones locales y
generales a la injuria• Visión interdisciplinaria• Operabilidad
(biopsia,exéresis parcialo total)
• Plasticidad cerebral• Integración Anatómica
tridimensional
FUNCION S.N.C.
• Estructura Función
• Neurona/Glia Actividad• Vasos Hemodinamia• L.C.R. Hidrodinamia• Hipotálamo/ Endocrina
Hipófisis• Organos Humoral
Periventricular• Sist. Inmune Defensa
EFECTO TUMORALMECANICO Y NO MECANICO
• Causa EfectoAfección
• Masa PresiónAlteración:Tejido,vasos
L.C.R.,hormonal
• Bioquímica Trastornos metabólicos Disrupción metabólicareacción vascular
neuronal/glial,disfunción reacción tisulardestrucción focal,global
• Inmunológico Reppuesta inmune CapacidadInmune
TUMORIGUAL TAMAÑO-TOPOGRAFIA
REPUESTA DISTINTA
• OrganizaciónEstructural
• Elasticidad• Hernaciones:
Disociación clínico-radiológica
• Complejidad desubsistemas integrados
• Acción: Local, cerebral,corporal
• CUSHING 90 Años
• Subespecializaciones(Oftalmo,O.R.L,Cabeza ycuello, vascular,etc)
Cirugía:Indicación
Juicio:Compartido• Neurocirujano:
No cederIntegrarLiderar
TIEMPO Y CAPACIDADRELACIONAR
• Estado General• Tumor• Equipo quirúrgico• Experiencia• Infraestructura
CIRUGIA
LADETERMINACIONDE LA REMOCIONPARCIAL,SUBTOTAL OTOTAL DELTUMOR VS. LA NOCIRUGIA ES UNICAEN CADAPACIENTE
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
• Terapia Paliativa:Shunt > P.I.C.
• Terapia tumoral:Reducción de Masa<EfectoMetabólico< Efecto BiomecánicoAlterar cinética tumoralReestablecer balancesReactivar Inmunología<Efecto nocivo Prevenir Recidiva> Efectividad TerapiasEvitar Iatrogenia
• Dandy 1920 Cirugía: única forma satisfactoria detratamiento de tumor cerebral, ya que no desapareceespontáneamente ni es curado por alguna otraterapia
• 1970 (BTSG) Cirugía +55-60 Gy +Carmustina =Sobrevida 1 año
• Mejor terapia: Vencer Plateau• Innovar en nuevos Protocolos• Cuidar los Costos• CONCLUSION: Ser más agresivo en el
tratamiento con menor costo en tiempo ydinero.
ARTE DE LA CIRUGIA• Conocimiento
neurocientífico pre,intra y postoperatorio
• Conceptotridimencional
• Concepto quirúrgico• Abordaje apropiado
Preservación TejidosTáctica de RemociónDesvacularización
Exéresis tumoral
Aporte de las Imágenes
• Toda decisión neuroquirúrgica estáprecedida por imágenes (TC, RM, ECO).
• Caracterización de la lesión: presuncióndiagnostica y pronóstica.
• Planeamiento pre quirúrgico, radiante oguía para biopsia estereotáxica.
• Control evolutivo.
Imágenes 3D• Planificación de
procedimientosradiantes oquirúrgicos.
• Angio TC:planificación deradiocirugía de lasMAV.
Imágenes moleculares• “Caracterización y
medición in vivo deprocesos biológicos anivel celular y molecular”
• Difusión RM• Perfusión RM y TCH• RME• RMf• PET
Weissleder R, Mahmood U. Molecularimaging. Radiology 2001; 219: 316-333
Cho
CrNAA
PERFUSION! EVALUA LA
PERFUSION DE LOSTEJIDOS.
! 90% DESENSIBILIDADPARA AREAS MALPERFUNDIDAS.
! > DE 90 % PARAAREASHIPERPERFUNDIDAS < DE 1 CM.
PERFUSION: UTILIDADES" DELIMITA AREAS DE
PENUMBRA." OBSTRUCCION
ARTERIAL SININFARTO: AREAS DERIESGO.
" MONITOREO DE LAREPERFUSION.
" TUMORES:ANGIOGÉNESISTUMORAL.
RESONANCIA MAGNETICAESPECTROSCOPICA
• Método no invasivo.• Diagnóstico.
patobiofisiológico.• Concentración de
metabolitos en lostejidos
• Hidrógeno, fósforo,carbono, etc.
• Curvas o mapas.•
Neuroespectroscopía.• Otras: próstata,
RMS DE HIDROGENO• Co.: replicación de
membranas celulares.• NAA: viabilidad y
densidad neuronal• Cr.: metabolismo
celular• Lac.: glicolisis
anaerobia• Otros: alanina, GABA,
glutamina, glutamato,myoinositol, etc.
ppm
mmol/L
NAA
Cr
Cho
ml
RMS DE H: UTILIDADES EN EL SNC
• TUMORES VS. OTRAS LESIONES(diferencia tumor sólido de tejidoencefálco viable).
• GRADO DE MALIGNIDAD.• TUMOR 1rio VS. MTTS.• MONITOREO DEL TRATAMIENTO
(recurrencia post quirúrgica o Tto.radiante)
• EPILEPSIA.• ENFERMRDADES METABOLICAS.
CREATINAAUMENTO• Trauma• AncianosDESCENSO• Metastasis
LACTATO.AUMENTO.• Hipoxia.• Anoxia.• Stroke.• Enf. de Canavan.• Enf. de Alexander.• Hidrocefalia.DESCENSO.• Desconocido
NAAAUMENTO• Enf de CanavanDESCENSO• Fisiológico: RN y ancianos• Neoplasia• Hipoxia, isquemia, infarto• Epilepsia• Enf. neurodegenerativas• Infecciones, inflamaciones
COLINAAUMENTO• Fisiologicos• Gliosis• Neoplasia• Demielinización• Inflamación• InfecciónDESCENSO• Demancia• Stroke
RMI FUNCIONALUTILIDADES
• Determinación del compromiso del áreafuncionales en lesiones cerebrales.
• Evaluación de la plasticidad neuronal.• Determinación de hemisferio dominante.
Test de Wada no invasivo.• Lenguaje: estudio de las áreas de Broca y
Wernicke• Evaluación de modelos cognitivos• ORL y Oftalmología
RM funcional ( RMF )
Consumode oxígeno
BOLD (BOLD (BloodBlood OxygenationOxygenationLevelLevel--DependentDependent ContrastContrast).).
Tomografía por emisiónde positrones (PET)
• Bioquímica in vivo• Radiofármacos que
emiten positrones• Detectores especiales• Glucosa marcada• No depende de
cambios anatómicos• Cuerpo entero
¿Cómo funciona el PET?
Flúor 18 deoxi glucosa( FDG )
POSITRONES Y ANIQUILACIÓN
DETECCIÓN COINCIDENTE
Indicaciones de PET en SNCNEUROLOGÍA Y
NEUROCIRUGIA• Radionecrosis Vs.
recidiva.• Foco epiléptico oculto
en pacientes refractariosal tratamiento
• Demencia tipoAlzheimer y otras
Impacto sobre manejo y costo-efectividadCambio de conducta en 20-36% de casos
• ↓ cirugía en tumores noresecables
• Detecta neoplasias y MTSno sospechadas
• ↓ otros procedimientos• ↓ RT y QT no efectiva• Estadificar bien o mal ⇒
tratar ⇒ gastar
Valk P. Cost-efectiveness of PET imaging in clinicaloncology. Nucl Med Biol 1996; 23/6:737-743Gambhir S. Analytical decision model for the cost-effective management of solitary pulmonary nodules. JClin Oncol 1998; 16/6:2113-2125
Ventajas de la fusión de imágenes
• Anatomía+ Función
• ↑ sensibilidad yespecificidad
• Mejoralocalización
• ↓ falsos +• Es el futuro
Cáncer esófago-gástrico con adenopatías vecinasy en hueco supraclavicular
Factores pronósticos en gliomas
-Las decisiones terapéuticas enNeurooncología son dependientes deuna adecuada clasificación tumoral
-Ninguna variable demostró predecir elpronóstico mas precisamente que laclasificación morfológica
-Los tumores respondedoresterapéuticamente pueden serhistológicamente indistinguibles de los norespondedores lo que constituye la limitaciónesencial de la actual clasificación
-A medida que las terapéuticas específicas estenbasadas en alteraciones biológicas individualesintratumorales, una clasificación precisa asumirá mayorimportancia en lo que respecta a la guía terapéutica
Oligodendrogliomas anaplásicoshistológicamente definidos pueden serdivididos genéticamente en 4subgrupos terapéutica ypronósticamente relevantes
Oligodendroglioma anaplásico
-Pérdida alélica o de heterocigocidad de 1pes
un predictor estadísticamente significativo dequimiosensibilidad
-Pérdida alélica combinada de 1p y 19q estásignificativamente asociado aquimiosensibilidad, mayor supervivencia ytiempo libre de recurrencia
Oligodendroglioma anaplásico
-Deleciones genéticas de CDKN2A y toma decontraste en anillo en RNM se asocian conpronóstico significativamente peor.
-La relación inversa entre delecionesCDKN2A y pérdidas de 1p y 19q implica queestas evoluciones clínicas diferencialesreflejan dos subtipos genéticosindependientes de OA.
Decisiones terapéuticas al momento deldiagnóstico podrían ser realizadas en
función de subtipos particulares deoligodendroglioma anaplásico
Oligoastrocitomas exhiben morfologías tanto oligodendroglial como astrocíticaSu incidencia varía considerablemente entre diferentes estudiosMolecularmente oligoastrocitomas ocupan un lugar intermedio entre oligodendrogliomas y astrocitomas
30 a 70 % LOH 1p y 19q OA 30 % TP53 mut o LOH 17p
LOH 1p y LOH 19q TP53 mut
Losses of Chromosomal Arms 1p and 19 q inthe diagnosis of Oligodendroglioma. Study of
Paraffin Embeded Sections
• Comparative genomic hybridization (CGH)
• Fluorescence in situ hybridization (FISH)
• Polymerase chain reaction ( PCR ) basedmicrosatellite analysis
Genetics of Oligodendrogliomas ( P.C. Burger et al.) Mod.Pathol. 2001. 14 (9) 842-853
Pérdida de heterocigocidad 1p/19q• En qué medida una neoplasia es una entidad histopatológica o
molecular/citogenética o ambas.• Si la combinación de 1p / 19q es un marcador para
oligodendrogliomas, cuál es la naturaleza de los oligodendrogliomashistológicamente definidos sin esta alteración genética.
• Rol de mutación y/o sobreexpesión de p53.• CGH, FISH y PCR como referencias para estandarzar criterios
histológicos.• Estandarizar estudios genéticos en la frecuentemente difícil
distinción entre oligodendroglioma/astrocitoma.• Se debe ser escéptico en el diagnóstico de oligodendroglioma ante
mutación p53 o sobreexpresión difusa proteica.
Genetics of Oligodendrogliomas ( P.C. Burger et al.) Mod. Pathol.2001. 14 (9) 842-853
Subdivisión molecular de tumores oligodendrogliales
Temporal No temporal
TP53 mutOligoastrocitoma( Astrocitoma )
DesconocidoOligodendroglioma Oligoastrocitoma
LOH 1p / LOH 19qOligodendroglioma Oligoastrocitoma
Mueller et al AJP July 2002, 161, No1
Factores pronósticos en gliomas
-Definir los cambios genéticos y las vías molecularesinvolucradas en la iniciación y mantenimiento de los tumores
-p16, p53, PTEN, MDM2 y EGFR son genes involucrados envías proteicas muy complejas que llevan al fenotipo final deltumor
-Por qué los bajos grados se transforman en altos grados luego deuna larga latencia y qué vías genéticas gobiernan esta transformación
-Por qué las células son tan invasoras aún en los bajos grados y cuáles sonlas propiedades del microentorno que dan lugar a la invasión diseminada
Alteraciones moleculares asociadas a laprogresión de los gliomas
ALTERACIÓN PDGFαααα LOH* 19q LOH 10q MUTACIÓN p53 ALTERACIÓN RB MUTACIÓN DE
PTEN SOBRE-EXPRESIÓN PDGF-A, PDGF- αααα PÉRDIDA DE DDC
ABG AAABG AA GBs GBs EGF-R EGF-R AMPLIFICACIAMPLIFICACIÓÓNN –– SOBREEXPRESI SOBREEXPRESIÓÓNN MDM2 AMPLIFICACI MDM2 AMPLIFICACIÓÓN - SOBREEXPRESIN - SOBREEXPRESIÓÓNN P16 P16 DELECIDELECIÓÓNN LOH 10P Y 10Q LOH 10P Y 10Q PTEN PTEN MUTACIMUTACIÓÓNN RB RB ALTERACIALTERACIÓÓNN
GB PRIMARIOGB PRIMARIO **PérdidaPérdida de de Heterocigosis Heterocigosis
Objetivos
➧ Analizar la expresión PDGF-R, EGF-R, p53, DCC,MDM-2, p16, bcl-2 y Ki-67 en pacientes congliomas de diferente grado histológico
➧ Establecer si existe asociación entre estosresultados y los otros parámetros clínico-patológicos
➧ Evaluar el valor de estas moléculas como posiblesmarcadores pronósticos
➧ Determinar si hay asociación entre la expresión deestas moléculas y la sobrevida global (SV)
Características de los Pacientes
213359 (18-76)54GB
81655 (25-72)24AA
91637 (18-72)25ABG
Varones Mujeres(65) (38)
EdadMd
(rango)
N(103)
Histología
Grados
Análisis Estadístico
➧ La asociación entre la expresión de las moléculas ylos parámetros clínicos se estudió mediante TestChi-cuadrado y Coeficiente Pearson
➧ Se consideró significativa una diferencia p<0.05➧ Regresión Logística para analizar en conjunto el
efecto de los factores pronósticos sobre laexpresión de las distintas moléculas
➧ La SV se calculó Kaplan Meier y Log-rank test➧ El Análisis de Cox se utilizó para analizar en forma
simultánea la expresión de los marcadores y losotros parámetros pronósticos
Expresión de PDGF-R y EGF-R
13/59 (22.0)11/58 (19.0)>800.01
(0.96) 9/40 (22.5)0.35
(0.56)10/42 (23.8)<80
KARNOFSKY
12/53 (22.6)16/53 (30.2)GB 3/22 (13.6) 2/23 (8.7) AA 1.43
(0.49)
7/25 (28.0)6.06
(0.05)
3/25 (12.0) ABGHISTOLOGÍA
10/46 (21.7)10/47 (21.3)>56
10/34 (29.4) 9/35 (25.7) 36-55 2.77(0.25)
2/20 (10.0)1.73
(0.42)
2/19 (10.5)<35EDAD
8/37 (21.6) 9/38 (23.7)F0.01
(0.95) 14/63 (22.2)0.31
(0.58)12/63 (19.0) M
SEXO
χχχχ2(p)EGF-R+/ Total (%)χχχχ2
(p)PDGF-R+/Total
(%) PARÁMETROS
↑↑↑↑↑↑↑↑ ExpresiónExpresión PDGF-RPDGF-R con con histologíahistología (asociación no es modificada sexo, Karnofsky - multi-variado). Noasociación EGF-R y factores pronósticos
Factores Pronósticos - PDGF-REstudio Multivariado
0.780.121Karnofsky
0.090.658Histología
0.550.141Edad
0.700.200Sexo
Valor pCoeficiente BetaVariables
Expresión EGF-R y Sobrevida Global
Sobrevida Global
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Sob
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da A
cum
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Sobrevida Global
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,6
,4
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0,0
EGF-R + (…... ) – (__)EGF-R + (…... ) – (__)
ABG Sobre-expresan EGF-R < SV (Log(Log rank rank testtest:: p<0,01 p<0,01)). Esta asociación es independiente de los otros factores. Esta asociación es independiente de los otros factorespronósticos pronósticos (Cox p<0,01p<0,01).).
Sobrevida Global
140120100806040200
Sobr
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Glio
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Ast
roci
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aplá
sico
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roci
tom
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aplá
sico
Factores Pronósticos - Expresión DCC
24/58 (41.4)>803.69
(0.06)25/41 (61.0)<80
KARNOFSKY
29/54 (53.7)GB
13/22 (59.1)AA 3.69(0.16)
8/24 (33.3)ABG
HISTOLOGÍA
27/47 (57.4)>56
16/35 (45.7)36-55 2.19(0.34)
7/18 (38.9)<35
EDAD
15/48 (39.5)F2.72
(0.15)35/62 (56.5)M
SEXO
χχχχ2 (p)DCC-/Total (%) Parámetros
Expresión p16 y bcl-2 - FactoresPronósticos
11/59 (18.6) 36/54 (66.7)>800.33
(0.61) 6/42 (14.3)1.48
(0.22) 20/37 (54.1)<80
KARNOFSKY
11/52 (21.2) 36/51 (70.6)GB 4/24 (16.7) 11/21 (52.4)AA 2.09
(0.35)
2/25 (8.0)3.65
(0.16)
10/20 (50.0)ABGHISTOLOGÍA
8/46 (17.4) 24/44 (54.5)>56 9/35 (25.7)20/31 (64.5)36-55 6.03
(0.05)
0/20 (0.0)2.63
(0.27)
13/17 (76.5)<35
EDAD
8/38 (21.1)21/36 (58.3)F0.78
(0.42)9/63 (14.3)0.33
(0.57)36/56 (64.3)M
SEXO
χχχχ2 (p)Bcl-2+/ Total (%)χχχχ2 (p)P16-/ Total (%) Parámetros
Se observo Se observo pérdidapérdida de de p16 p16 en el en el 50 50 % % ABG ABG y y AAAA y en y en 70 % de los GB (NS)70 % de los GB (NS)
Expresión p16 – SobrevidaGlobal
Sobrevida Global
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Sobrevida Global
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Sobrevida Global
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,8
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,4
,2
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-,2
ExpresiónExpresión p16 - : - - -, p16 + : —– p16 - : - - -, p16 + : —–(Log-rank test, p<0.01)(Log-rank test, p<0.01)
Ast
roci
tom
a A
napl
ásic
oAs
troci
tom
a A
napl
ásic
oG
liobl
asto
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Glio
blas
tom
a
Expresión Ki-67 - FactoresPronósticos
41/59 (69.5)>800.22
(0.66)24/37 (64.9)<80
KARNOFSKY
41/50 (82.0)GB
11/18 (61.1)AA 11.03(0.01)
10/23 (43.5)ABG
HISTOLOGÍA
33/43 (76.7)>56
24/35 (68.6)36-55 5.24(0.07)
9/19 (47.4)<35
EDAD
29/40 (72.5)F0.62
(0.43)37/57 (64.9)M
SEXO
χχχχ2 (p)Ki-67+/ Total (%)Parámetros
AsociaciAsociacióón n ↑↑↑↑↑↑↑↑ Ki67 (p<0,01) y la histologíaKi67 (p<0,01) y la histología
Factores Pronósticos – Positividad Ki-67Estudio Multivariado
0.130.969Karnofsky
0.010.984Histología
0.610.011Edad
0.310.524Sexo
Valor pCoeficiente BetaVariables
EstudioEstudio multivariado multivariado indicó que esta asociación no depende de otros parámetros pronósticos indicó que esta asociación no depende de otros parámetros pronósticos
Expresión p53 y MDM-2 - FactoresPronósticos
7/57 (12.3) 35/58 (60.3)>802.63
(0.11)
10/40 (25.0)1.55
(0.21)
29/40(72.5)<80
KARNOFSKY
10/53 (18.9) 41/54(75.9)GB
4/22 (18.2) 16/24(66.7)AA 0.39
(0.82)
3/23 (13.0)9.61
(0.01)
8/21 (38.1)ABGHISTOLOGÍA
9/46 (19.6) 35/47 (74.5)>56 6/33 (18.2) 20/32
(62.5)36-55 0.79(0.67)
2/19 (10.5)3.93
(0.14)
10/20 (50.0)<35
EDAD
6/36 (16.7) 20/37 (54.1)F0.02
(0.89)11/62 (17.7)3.53
(0.06) 45/62 (72.6)M
SEXO
χχχχ2 (p)MDM-2+/ Total (%)χχχχ2 (p)P53+/ Total (%) Parámetros
Factores Pronósticos – Expresión de p53Estudio Multivariado
0.66- 0.259Karnofsky
0.010.806Histología
0.84- 0.004Edad
0.06- 0.901Sexo
Valor pCoeficiente BetaVariables
Expresión MDM-2 – Sobrevida Global
Ast
roci
tom
a An
aplá
sico
Astro
cito
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Anap
lási
coG
liobl
asto
ma
Glio
blas
tom
aExpresiónExpresión MDM-2 - : —– , MDM-2 + : - - - MDM-2 - : —– , MDM-2 + : - - -(Log rank test: 4.27, p<0.05)(Log rank test: 4.27, p<0.05)
Sobrevida Global
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Sobrevida Global
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Sobr
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Sobrevida Global
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Sobr
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Conclusiones
➧ Se observaron alteraciones en varias de las moléculasestudiadas.
➧ Se encontró que la sobre-expresión del receptor paraPDGF, la presencia de p53 mutado y el número decélulas ciclando se correlacionan con el gradohistológico.
➧ La alteración de estos dos últimos marcadores (PDGF,p53) es independiente de la edad, sexo y Karnofsky.
➧ Se observó también una asociación no significativaentre la pérdida de p16 o el aumento de bcl-2 con elgrado histológico.
Conclusiones
➧ La sobre-expresión de EGF-R en pacientes con ABG seasoció a peor SV.
➧ La presencia de p16 y MDM-2 en todos los casos seasocia a mal pronóstico, pobre SV.
➧ Constituirían un grupo de marcadores pronósticosindependientes de los parámetros clínico-patológicosya conocidos.
➧ Serían de utilidad en la evaluación pronostica delpaciente.
➧ Nuestros resultados nos permiten concluir que laidentificación de alteraciones genéticas específicasen los gliomas permitirá avances en la elección de lasestrategias terapéuticas que redundarán en un mejormanejo del paciente oncológico
Radiobiología
• La injuria radiante en SNC puederesultar devastadora en déficitneurológico y/o deterioro cognitivo.
• El tejido nervioso es el mayor limitantede la dosis en la radioterapia moderna.
TOLERANCIA A LATOLERANCIA A LARADIACIONRADIACION
## parénquima normalparénquima normal
## sistema vascularsistema vascular
## estructuras de soporteestructuras de soporte
## VOLUMEN /VOLUMEN /DOSIS TOTALDOSIS TOTAL
## Reacciones agudas:Reacciones agudas:alopecíaalopecía temporaria, temporaria,eritema, > edema coneritema, > edema conagudización síntomasagudización síntomasde la enfermedad.de la enfermedad.
## Agudas “demoradas”:Agudas “demoradas”:desmielinizacióndesmielinizacióntransitoria de latransitoria de la sust sust..blanca.blanca.
TOLERANCIA A LATOLERANCIA A LARADIACIONRADIACION
## EFECTOS TARDÍOS:EFECTOS TARDÍOS:
## Meses/años después del tratamiento.Meses/años después del tratamiento.## Eventos Eventos $$ muerte celular y necrosis de muerte celular y necrosis de
tejidostejidos peritumorales peritumorales (insulto vascular). (insulto vascular).## Incluye daños de los nervios craneales,Incluye daños de los nervios craneales,
disfunción pituitaria-disfunción pituitaria-hipotalámicahipotalámica, déficit, déficitde la memoria e intelectual.de la memoria e intelectual.
Tumores de SNCRadioterapia Fraccionada
• Rol establecido.• Selección de pacientes, mejoramiento
de la tecnología, mejor entendimientode los efectos biológicos.
• Calidad en la entrega de la radiación,planificación computada, mejoresneuroimágenes.
• Dosis/efecto a corto y largo plazo.
Dosis total fraccionada.
• Reduce losefectosradiantes entejidos derespuestatardía (tasaterapéutica).
• Por qué entumoresbenignos?
• Imposibilidad deasegurar yconformar ladosis en elblanco.
RADIOBIOLOGÍA
• Cuando la respuesta de los tejidos en eltarget y circundantes es similar, poco segana con esquemas fraccionados.
• Situaciones relevantes: patologíafuncional, malformaciones vasculares,otros tumores benignos.
• El “poder” radiobiológico de la fracciónúnica es la base de la radiocirugía.
Fracción única.
• Los efectos radiobiológicos de lafracción única revolucionaron lairradiación cerebral.
• Mejoría significativa de los efectossobre tumores benignos.
• Permite un tratamiento más enérgico enalgunos tumores malignos.
Radiocirugía: requerimientos.
• Inmovilizaciónsegura.
• Imágenes deexcelencia.
• Localizaciónprecisa.
• Softwaretridimensionalóptimo.
GAMMA KNIFEGAMMA KNIFE
## La unidad Leksell contiene 201 fuentes deLa unidad Leksell contiene 201 fuentes decobalto 60 ubicadas de forma hemisférica.cobalto 60 ubicadas de forma hemisférica.
## El volumen de radiación se define porEl volumen de radiación se define pormedio de casco colimadores: 4, 8, 14, y 18medio de casco colimadores: 4, 8, 14, y 18mm.mm.
## Permite el uso de múltiples isocentros.Permite el uso de múltiples isocentros.## Uso exclusivo para radiocirugía.Uso exclusivo para radiocirugía.
RADIOCIRUGIA CON LINAC:RADIOCIRUGIA CON LINAC:
## Técnicas de fracción única.Técnicas de fracción única.## Principios estereotácticos.Principios estereotácticos.## Lesiones intracraneales localizadas.Lesiones intracraneales localizadas.## Usa múltiples haces no coplanares.Usa múltiples haces no coplanares.## Margen de seguridad: 2mm Margen de seguridad: 2mm – 4 – 4 mmmm## Dosis prescrita de 80% dentro 2mm.Dosis prescrita de 80% dentro 2mm.
DOSE CONFORMITY OF GAMMAKNIFE RADIOSURGERY AND RISKFACTORS FOR COMPLICATIONS
• J. Nakamura, L. Verhey, V. Smith, P.Petti, D. Larson, W. Wara, M.McDermott, P. Sneed.
• University of California, SF.• Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.• December, 2001
Comparison of conformity index bytreatment technique.
• Modality Nº targets 50thpercentile
• Diam. 2-4.2 ; Vol. 1.5-25.5Linac circ 43 2.70Linac ideal 43 1.89Gamma Knife 538 1.43
• Diam. 2.2-4 ; Vol. 2.7-26.1Linac mMLC 12 1.8Gamma Knife 408 1.4
Prognostic Factors for risk of> Grade 3 complications.
• Parameter Cox Higher risk- p-value association
Target volume 0.007 > vol.Prescription volume 0.009 > vol.Nontarget volume 0.029 > vol.Maximun diameter 0.003 > diam.Minimum dose 0.011 < dosePrescribed isodose NSMaximun dose NSConformity Index 0.010 <CILocation 0.92
Lesions and treatments parametersvs complications grade.
• % G 0-2 G 3 G4G5
• Nº lesions 74 1.8 0.70.1
• Nº patients 70 3.1 1.00.1
• Months 4 5.212.8
• Median patients survival
RADIOSURGERYNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per Year
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
5 sites1988
10sites1989
13sites1990
22sites1991
32sites192
46sites1993
56sites1994
70sites1995
78sites1996
89sites1997
112sites
1998*
119sites+1999
25,477
20,395
17,666
13,737
10,632
5,4374,341
2,2531,570950500
*101 sites reporting+104 sites reporting
31,397
RADIOSURGERYGrowth in AnnualGrowth in AnnualGrowth in AnnualGrowth in Annual
Treatments of AVMs andTreatments of AVMs andTreatments of AVMs andTreatments of AVMs andTumorsTumorsTumorsTumors
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
AVM AcousticNeuroma
Meningioma Pituitary Metastasis Glial Tumor
1994 1995 1996 1997 1998 1999
Radiocirugía: procedimiento.
• Inserción del marco estereotáxico. Sefija al cráneo mediante tornillos.
• Obtención de imágenes.• Delimitación del target y estructuras de
extrema sensibilidad a radiación.• Planificación: tridimensional.• Entrega del tratamiento.
RADIOSURGERYMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors Treated
Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999
Total = 40,652
M etastases27,544: 68%
O ther M alignant Tum ors3,001: 7%
Glial Tum ors10,107: 25%
TOTAL DE SOBREVIDA ACTUARIALTOTAL DE SOBREVIDA ACTUARIAL
29%62%Otros38%57%Riñón14%41%Melanoma13%27%Colon35%68%Mama45%55%Pulmón
1 año6 mesesPrimario
RADIOSURGERY FOR BRAINMETASTASES: WHO MAY NOT
BENEFIT?
• E. Weltman, J. Salvajoli, R.A. Brandt, R.De Morais Hanriot, et all.
• Htal Israelita Albert Einstein – HtalCamargo- San Pablo, Brasil.
• Int. J. R.O.B.Ph. 2001
SIR: score index forstereotactic radiosurgery.
• 0 1 2• Age >60 51-60 <50• Karnofsky PS <50 60-70 >70• Sistemic status PD PR-SD CCR-
NED• Nº Lesions >3 2 1• Largest vol. >13 5-13 <5
----------------------------------------------------SIR <5 : expected median survival < 6m
CONCLUSIONESCONCLUSIONES## Altas dosis de radiación en fracción única, conAltas dosis de radiación en fracción única, con
localización segura, es una metodología aplicablelocalización segura, es una metodología aplicablecon criterio curativo.con criterio curativo.
## Tiene la posibilidad de retratamiento sin causarTiene la posibilidad de retratamiento sin causarmorbilidad.morbilidad.
## Radiocirugía es un esfuerzo multidisciplinario.Radiocirugía es un esfuerzo multidisciplinario.## Las indicaciones de esta modalidad terapéutica seLas indicaciones de esta modalidad terapéutica se
están multiplicando.están multiplicando.## Radiocirugía: en contínuo desarrollo,Radiocirugía: en contínuo desarrollo,
paralelamente con los avances de imagenología yparalelamente con los avances de imagenología ylos nuevos sistemas de planificación.los nuevos sistemas de planificación.
A partir de radiocirugía...
• mejoramos el entendimiento de larelación dosis/respuesta en el target yen los tejidos sanos.
• y aprendimos seguridad en el targetingy conformación.
• lo trasladamos a la radioterapiafraccionada.
Radioterapia Radioterapia estereotácticaestereotáctica
## Combina las ventajas biológicas de laCombina las ventajas biológicas de laradioterapia externa convencional con laradioterapia externa convencional con laprecisión focal de la precisión focal de la radiocirugíaradiocirugía..
## Los tumores de SNC son Los tumores de SNC son infiltrativosinfiltrativos; el; eltargettarget debe debe incluírincluír los tejidos a riesgo de los tejidos a riesgo deenfermedad microscópica.enfermedad microscópica.
## MayorMayor sobrevida sobrevida, menos síntomas, menos síntomasneurológicos, mejor calidad de vida.neurológicos, mejor calidad de vida.
Técnica estereotáctica
• Tratamientoradiantefraccionado.
• Fijación recolocable.• Imagenología.• Planificación
tridimensional.• Verificación .• Repetibilidad.
• Radiocirugía.• Fracción única.• Marco
estereotáctico.• Imagenología.• Planificación
tridimensional.• Verificación en
fantoma.
Tumores del Sistema Nervioso CentralTumores del Sistema Nervioso Central- Actualización -- Actualización -
➧➧ Gliomas de alto grado de malignidadGliomas de alto grado de malignidad➧➧ Gliomas de bajo grado de malignidadGliomas de bajo grado de malignidad➧➧ Gliomas mixtosGliomas mixtos➧➧ Linfoma primario del SNCLinfoma primario del SNC
Gliomas de alto gradoGliomas de alto gradode malignidadde malignidad
➧ El pronóstico del GBGB es ominoso.➧ La cirugíacirugía es el tratamiento de elecciónelección.➧ La RT 3DRT 3D mejora la respuesta.➧ Los resultadosresultados de la QT (BCNU)QT (BCNU) en
pacientes con GB GB es pobrepobre.➧ Pacientes con AA, <45 años, PS >70%AA, <45 años, PS >70%
(Karnofsky), se benefician con QT.➧➧ PCVPCV es la mejor combinación de QT (primera
línea) en AA.AA.
Linfoma Primario delLinfoma Primario delSNCSNCQuimioterapia (CHOP)
Radioterapia
Prolonga SobrevidaNo aumenta la Tasa Curación
Linfoma Primario SNCSituación Actual
Quimioterapia y RadioterapiaLPSNC NO HIV
Metotrexato ↑↑↑↑ dosis + RadioterapiaProlonga la sobrevida
No ↑ curación↑ Neurotixicidad
Nuevas PropuestasNuevas PropuestasLinfoma Primario SNCLinfoma Primario SNC
LP SNC LP SNC
QTQT
HD MTXHD MTX MATILMATIL CAVDCAVDBCNU-CA-MTXBCNU-CA-MTX
Fase IIFase IINo mejoró SVNo mejoró SV
Activo - FactibleActivo - FactibleToxicidad Medular G4Toxicidad Medular G4
Igual RespuestaIgual RespuestaMenor ToxicidadMenor Toxicidad
RP-EE-PGRP-EE-PG RP-EE-PGRP-EE-PGRP-EE-PGRP-EE-PG
RADIOTERAPIA CEREBRALRADIOTERAPIA CEREBRAL
Quimioterapia – RadioterapiaGlioblastoma Novo
QT – RT CONCURRENTE
Fase II QT Fase II QT (BCNU, CDDP, VP16) + RT (BCNU, CDDP, VP16) + RT = SV - RTA= SV - RTA
TMZ GB TMZ GB ≥≥≥≥≥≥≥≥ 70 A 70 AÑÑOS OS SINSIN RT = SEGURO, FACTIBLE RT = SEGURO, FACTIBLE
DOCETAXEL SEMANAL + RTDOCETAXEL SEMANAL + RT = SEGURO, RTA = SEGURO, RTA ––SV ?SV ?
TMZ 75mg/m2/d + RT = TMZ 200 mg/m2/D1-5/MENSUAL ?TMZ 75mg/m2/d + RT = TMZ 200 mg/m2/D1-5/MENSUAL ?
QT - PREVIA RADIOTERAPIA
NABBT = RANDOMIZACIÓN ?NABBT = RANDOMIZACIÓN ?
OXALIPLATINO PREVIO RT (OXALIPLATINO PREVIO RT (↑↑↑↑↑↑↑↑ DOSIS) = SEGUIMIENTODOSIS) = SEGUIMIENTO
Clinical Trial NABTT GB
GB
Grupo A149
Grupo B269
QTQTRT + RSR13RT + RSR13
RTRT
10.1 MESES10.1 MESES95% CI=8.2-10.795% CI=8.2-10.7
11.9 MESES11.9 MESES95% CI=10.2-12.895% CI=10.2-12.8
Clinical Trial NABTT
0.050.05½½ x 2 x 2Tamaño
0.0118%30%Biopsias
0.0555.858.3EdadPGrupo BGrupo A
• El tratamiento no fue designado al azar• La selección se basó en factores pronósticos• En el grupo A se incluyeron GB de pobre pronóstico• La QT con agentes experimentales precedió a la RT en pacientes con enfermedad residual después de cirugía.• Es necesario evaluar el riesgo de realizar tratamientos
de eficacia no probada• En especial si se dispone de tratamientos estándar
PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK)PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK)inhibidorinhibidor de la TK VEGFR de la TK VEGFR
PTK787/ZK - VEGFR INHIBIDOR TKANTI ANGIOGÉNICO – PDGFR – c-kit
! El GB se caracteriza por la proliferación vascular y la sobre-expresión de VEGF.! Es el tumor más apropiado para evaluar el efecto
biológico de un agente Anti-VEGFRP: TK/ZK.! En un FI, pacientes con GBr fueron tratados con PTK/ZK! Determinar la seguridad, tolerancia del PTK/ZK y la
respuesta.! La actividad biológica se evaluó con IRM dinámica para
establecer la permeabilidad y el flujo sanguíneo del tumorantes y durante el tratamiento.
! En la IRM """" permeabilidad vascular después de la 1°dosis de tratamiento.
! PTK/ZK 1500 MG/día parece ser bien tolerado en GB.
R115777 Inhibidor FTGliomas Recurrentes
OBJETIVOS
EFICACIA - SEGURIDADCORRELACIONAR RESPUESTA
#INHIBICIÓN FTasa MSP – FARMACOCINÉTICA
RESULTADO#
MODESTA ACTIVIDAD GBrEN AUSENCIA DE DAE IE
CD 117 (C-kit) Predice EficaciaImatinib en GBs
INHIBIDOR EGFR
ACTIVO LMC - IGSTEFICACIA DEPENDE CD 117 (SUBTIPO EGFR)
GB PROGRESADOS RT+QTIMATINIB+ HIDROXYCARBAMIDA O DOXORUBICINA
RESULTADOS
BUENA TOLERANCIA"""" TOXICIDAD
EFECTO INDEPENDIENTE CD 117ES NECESARIO INVESTIGAR OTROS TIPOS DE EGRF
STI571 (Gleevec)
➧ STI571 un inhibidor TK BCR-ABL, c-kit TK y PDG.➧ PDGF-PDGFR en GB ↑↑↑↑ la posibilidad que un loop
autocrino-paracrino intervenga en la patogénesis.➧ STI571 inhibe líneas celulares de GB (U343 - U87) y
modelos murinos.➧ NABTC, FI/II de STI571 en gliomas y meningiomas➧ El tratamiento dependió de la ingesta de EAD.➧ Reclutaron 24 GB, 8 ODGA, 6 AA 1 meningioma y 1 GMA➧ Hemorragia cerebral, trombocitopenia, toxicidad G3-4,
neumonía pneumocystis.➧ Respuesta: 14/31 EE y en 4 > 24 semanas.➧ No se conoce la DMT.
CYCLOOXYGENASE-2 (Cox-2) Expression In HumanCYCLOOXYGENASE-2 (Cox-2) Expression In HumanA Potential Target For TherapyA Potential Target For Therapy
COX-2 EXPRESSION IN HUMAN MENINGIOMA CORRELATIONWITH MALIGNANT PROGRESSION AND POTENTIAL TARGET
% La asociación entre las características del tumor y laexpresión de Cox-2 es significativa (p =0.012)
% Tumores con un fenotipo más malignos se asocian consobreexpresión de COX-2
% Sin considerar las características atípico, invasivo laasociación entre las características del tumor y laexpresión COX-2 sigue siendo significativa (p=0.022).
% La asociación de COX-2 y fenotipo meningioma esúnica y representa un área potencial para la terapéuticacon Inhibidores selectivos de la COX-2, solo o con RT.
• Desarrollo Neuroimagen• Tratamientos Agresivos Adyuvantes
• Objetivo: Calidad de vida-ProlongarSupervivencia
• Nuevos Desafios:? Biología Molecular? Terapia Génica
• El manejo optimo de los pacientescon tumores cerebrales (primarios ysecundarios) y las recidivasdependen cada vez más deespecialistas en neurooncología ycentros de referencias.
• Una buena colaboraciónmultidisciplinaria facilita laindentificación de estos problemas yevita los tratamientos incorrectos