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1
J. Donnerer
Institut f. Exp. und Klin. Pharmakologie,
Meduni Graz
Multimorbidität verursacht Mehrfach-Medikation
Multimorbidität (zwei oder mehr chronische Erkrankungen) in der Hausarztpraxis. Swiss Med Wkly. 2011 Jan 28;140
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2
Multimorbide Patienten nehmen im Durchschnitt 6 Medikamente ein;
Vergleichspatienten mit nur einer Krankheit 2 - 3 Medikamente .
Auf eine simple Formel gebracht: Je älter und kränker ein Mensch wird, desto mehr Medikamente nimmt er dauerhaft ein.
Welchen Gefahren setzt er sich damit aus?
Multimorbidität verursacht Mehrfach-Medikation
Wechselwirkungen sind immer UNERWÜNSCHTE-Wirkungsverstärkungen-Wirkungsabschwächungen-Nebenwirkungen
Faktoren, die Wechselwirkungen begünstigen:-geringe therapeutische Breite der Pharmaka-hohe Dosierungen -Multimorbidität und höheres Lebensalter
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3
Speicherung Bindung an Rezeptoren Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
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4
ArzneimittelinteraktionenPharmakokinetische (=ADME) Interaktionen
„ absorption-distribution-metabolism-elimination“
1) Absorption: Interaktionen reduzieren fast immer* die Aufnahmerate (für Dauermedikation
unbedeutend)* die Gesamtmenge an aufgenommener Substanz
3 mögliche Auslöser:
* Anhebung des Magen -pH durch Antacida, Antihistaminika, Protonenpumpenhemmer
* Absorption (z.B. Aktivkohle) Chelatbildner (Cholestyramin, Metallionender Antacida) deshalb 2-3 h von anderen Arzneimitteln trennen
* Hemmer der gastrointestinalen Motilität (Anticholinergika, Opioide)
*Chem. Gruppen der Tetrazykline, die mit 2-wertigen Metallionen Chelate bilden
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5
Ausweg: 2 – 3h Zeitintervall zur Antibiotikaeinnahme
Antacida: Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid
Calcium-Tabletten
Eisentabletten
Umgekehrt können auch Arzneistoffe die Verfügbarkeit von Nahrungsbestandteilen/Vitaminen beeinträchtigen:
• Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Orlistat ;
• Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Cholestyramin
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6
Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
Arzneimittelinteraktionen
2) Distribution (Verteilung):
Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung
wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet:
es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und
somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues
Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein
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7
ArzneimittelinteraktionenVerdrängung aus der Plasmaeiweißbindung
wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet: es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein
B = 90% B = 80%
B = 80%
Der dunkle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des freien Anteils eines Pharmakons im Plasma (A).
Der helle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des proteingebundenen Anteils eines Pharmakons im Plasma (B).
Links:Ausgangszustand
Mitte: Zustand unmittelbar nach der Verdrängung
Rechts:resultierender Zustand nach neuer Gleichgewichts-einstellung
A = 10% A = 20%
A = 20%
Pla
smak
onze
ntra
tion
eine
sP
harm
akon
Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
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8
Arzneimittelinteraktionen
3) Metabolismus:
Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt:Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums –Cytochrom P (CYP) 450 Enzyme
Arzneimittelmetabolismus
Intestinales Lumen
Enterozyt Portalvene Leber
P-Glycoprotein
CYP
CYP
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9
Arzneimittelmetabolismus
in der Leber Systemische Zirkulation
zur NierePortalvene
unveränderte Substanz
Phase I
Metabolismus
CYP 450 -OH
Phase II
Metabolismus -Glucuronid
zum Wirkort
Wichtigste CYP Isoenzyme: 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2
Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum
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10
OH
Beispiel: Metabolismus von Triazolam, HALCION
An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in weiterer Folge andiesen –OH Gruppen Konjugation mit Glucuronsäure (Phase II) Ausscheidung
Cytochrom P 450OH
O
OGlucuronyl-
transferase
Arzneimittelinteraktionen
3) Metabolismus:
Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt(Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums)
* Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch;innerhalb von 2 - 3 Tagen
•Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein •relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen
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11
Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von ArzneistoffenR
R
O Glucuronid
Metabolismus Phase I + II
[µg / L]
1
2
3
4
5
3 6 9 Zeit (h)
Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von ArzneistoffenR
Metabolismus
[µg / L]
1
2
3
4
5
3 6 9 Zeit (h)
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12
Typische Enzymhemmer:
Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol
Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.a.
SSRI Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin
Proteaseinhibitoren: Ritonavir, Lopinavir u.a.
Grapefruitsaft
Und viele andere Arzneistoffe
Grapefruitsaft (250 ml) hemmt CYP3A4 vorallem in den Enterozyten
Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211
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Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211
Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211
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14
Zeit (d)
Blu
tspi
egel
(E
/ml)
1
2
1 10 20
erforderlicher Wirkspiegel
Enzymhemmung
Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels
NW, Toxischer Bereich
CYP3A4
Substrate: Inhibitoren:* Lovastatin, Simvastatin * Erythromycin, Clarithrom ycin
* Nifedipin, Felodipin * Itraconazol
* Midazolam, Triazolam * Diltiazem, Verapamil
* Ciclosporin, Tacrolimus * Fluoxetin, Fluvoxamin
* Carbamazepin * Ritonavir
* Grapefruitsaft
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15
CYP2D6
Substrate* Codein Morphin
* Dextromethorphan
*Amitryptilin
* Metoprolol
Inhibitoren* Amiodaron
* Fluoxetin
* Paroxetin
CYP2C9
Substrate
* Acenocoumarol
* Phenprocumon
* Diazepam
Inhibitoren
* Fluconazol
* Amiodaron
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16
CYP2C19
Substrate
* Diazepam
* Clopidogrel
Inhibitoren
* Omeprazol
* Fluvoxamin
CYP1A2
Substrate
* Theophyllin
* Coffein
Inhibitoren
* Ciprofloxacin
* Fluvoxamin
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17
Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine
Lovastatin Simvastatin weniger:Atorvastatin
FluconazolErythromycin
DiltiazemItraconazol
Grapefruitsaft
CYP 4503A4
Plasma-spiegel
derStatine
Gefahrvon
Neben-wirkungen
steigt
Keine Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine
Pravastatin Fluvastatin Rosuvastatin
CYP 450
CYP 450Inhibitoren
Kein Anstiegder Pravastatin,
FluvastatinPlasmaspiegelzu erwarten
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Arzneimittelinteraktionen
3) Metabolismus:
Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt(Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums)
* Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch;innerhalb von 2 - 3 Tagen
•Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein •relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen
Barbiturate
Primidon
Phenytoin
Carbamazepin
Rifampicin
Efavirenz, Nevirapin
Rauchen
Johanniskrautextrakt ab ~300 mg Extrakt entspr. ~1mg Hypericin täglich
Enzyminduktoren:
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Enzyminducer interagieren mit nuklearen Rezeptoren (Pregnan X Rezeptor, Retinoid X Rezeptor) in der Leberzelle und führen zu vermehrter Gentranskription
Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211
Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211
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20
Zeit (d)
Blu
tspi
egel
(E
/ml)
1
2
1 10 20
erforderlicher Wirkspiegel
Unwirksam
Enzyminduktion
Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels
Eine Interaktion durch Enzyminduktion
Cyclosporin
Rifampicin
10 80 90 100 110 120
Time (days)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Transplant rejection
Heart transplant
Rifampicin erhöhte den Metabolismus von Cyclosporin; die Plasmaspiegel sanken. In der Folge Transplantat-abstoßung(van Buren et al., Transplant Proc. 1984,16,1642-)
Cyc
losp
orin
ser
um le
vel/d
ose
ratio
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21
Hypericum perforatum
Johanniskrautextrakte zur Therapie depressiver Verstimmungen
Nicht verwenden bei Immunsuppressiva-Medikamenten nach Organtransplantation.
Kein Problem bei oralen Kontrazeptiva.
Generell ist der Metabolismus der Arzneistoffe stärker von Enzymhemmung und –induktion betroffen, wenn die Substanzen peroral gegeben werden; bei i.v., sublingualer oder transdermaler Gabe sind die Interaktionen weniger stark ausgeprägt.
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22
Es gibt eine Reihe von Transportmolekülen, die Arzneistoffe, nachdem sie in die Zelle gelangt sind, wieder heraustransportieren können.
Verapamil ist z.B. ein Hemmstoff für P-Glykoprotein
ABC = ATP-binding-Cassette-FamilieSLC = Solute-Carrier-FamilieP-gp = P-GlykoproteinMRP = Multi-Drug-Resistance-ProteinOATP = Organic-Anion-TransporterOCT = Organic-Cation-Transporter
Interaktionen beim Arzneimittel-Transport
Eine Gruppe von Exportpumpen bindet ATP→ deshalb ‚ATP-binding-cassette‘ (ABC Transporter); ABCB1 = P-Glykoprotein
Diese Eigenschaft von P-Glykoprotein wurde urpsrünglich anTumorzellen entdeckt, u.zw. in Zusammenhang mit ‚multidrug resistance‘ (MDR) von Tumorzellen
→deshalb MDR1
MDR1 = ABCB1 = P-Glykoprotein = P-gp
Interaktionen beim Arzneimittel-Transport
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23
Interaktionen beim Arzneimittel-Transport: P-Glykoprotein
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24
P-Glykoprotein
Substrate* Digoxin
* Dabigatranetexilat
Inhibitoren* Amiodaron/Dronedaron
* Verapamil
* Itraconazol
* Clarithromycin
* Ciclosporin
Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
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25
Arzneimittelinteraktionen
4) Elimination:
Fast alle Arzneistoffe werden über die Niere oder über die
Gallenwege ausgeschieden.
* Niere: Veränderung des pH des Tubulusharns (spielt meist
nur eine geringe Rolle)
Konkurrenz bei tubulären Transportprozessen
Harn ansäuern mit Ammoniumchlorid, L-Methionin (Acimethin)
Harn alkalisieren mit Na-bicarbonat oder Na-citrat
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26
Eine Interaktion bei der renalen Ausscheidung
Plasma Tubuluszelle saurer Urin alkalischer Urin Tubuluszelle Plasma
Salicylsäure Natriumsalicylat
Im sauren Harn sind schwache Säuren (z.B. Salicylate) nicht dissoziiert und können rückresorbiert werden.
Im alkalischen Harn sind sie dissoziiert und gehen mit dem Harn viel schneller verloren.
COOH
OH
COO
OHNa+
Eine Interaktion bei der tubulären Sekretion
Plasma Tubuluszelle Tubuluslumen
Aktive Sekretion
Passive Wiederaufnahme
Probenecid verdrängt andere Pharmaka von der tubulären Sekretion - es verzögert sich deren Ausscheidung. Probenecid selbst wird später wieder rückresorbiert.
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27
Arzneimittelinteraktionen
4) Elimination:
* Biliäre Ausscheidung:enterohepatischer Kreislauf kanndurch Schädigung der Darmflora bei Antibiotikagabe unterbrochen werden
Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
Pharmakokinetik-Pharmakodynamik
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28
Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort
Additive oder synergistische Interaktionen
*verstärkte Sedierung, Benommenheit:
Benzodiazepine + Alkohol, Alkohol + Sedativa, Alkohol + Opiate, Opiate + Sedativa
Morphin, Oxycodon, Hydromorphon
Interaktionen mit anderen sedierend wirkenden Pharmaka (Alkohol, Benzodiazepine u. analoge Schlafmittel, sedierende
Neuroleptika u. trizykl. Antidepressiva)
additive ZNS-Hemmung, Benommenheit, Hypotension, psychomotor. Hemmung, Atemdepression,
Bewußtlosigkeit
Komb. vermeiden bzw. überwachen
Opioidanalgetika
gilt auch für Kombination von Benzodiazepine + Alko hol, Alkohol + Sedativa
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29
Oft werden zu viele zentral wirksame Medikamente vero rdnet
Mb. Parkinson:Notwendige dopaminerge
Medikation
Demenzsymptome:Cholinesterasehemmer/Memantin
Wegen Symptomen von „Konfusion“, „geistiger Abwesen heit“,„depressiver Verstimmung“, „motorischer Unruhe“, „S chlaflosigkeit“
„neuropathischer Schmerzen“ werden zusätzlich veror dnet
und/oder
+ Antipsychotika+ sedierende Antidepressiva
+ Schlafmittel+ ev. Antiepileptika
Jetzt erst recht Müdigkeit und eingeschränkte Leben sweise
Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort
Additive oder synergistische Interaktionen
*Verstärkte Blutungsgefahr:
Orale Antikoagulantien + Thrombozytenaggregationshemmer, Orale Antikoagulantien + NSAR,
Heparin + NSAR, NSAR + SSRI
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30
Interaktionen mit Antikoagulantien
- INR Wert -
- Blutungsgefahr -
- Gastrointestinale Blutungen -
Interaktion in Bezug auf erhöhte Blutungskomplikationen
Orale Antikoagulantien + NSAR - ASS
Clopidogrel + NSAR - ASS
Heparin + NSAR
Andere Gerinnungshemmer + Thrombozytenaggregationshemmer
-jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monothera pie-
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31
Risiko gastrointestinaler Blutungen
Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347
Graphik G.Janssen
Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort
Additive oder synergistische Toxizität
* additive Nephrotoxizität: Aminoglykoside + Ciclosporin
* additive QT-Verlängerung: Antiarrhythmika + Neuroleptika
* additive Muskelschädigung: Statine + Gemfibrozil
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32
Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort
Interaktionen an Transportmechanismen
z.B. * Adrenalin + trizyklische Antidepressiva: überschießende Herz-Kreislauf-Reaktion
Antagonistische Interaktionen
z.B. * hohe Vitamin K Zufuhr + orale Antikoagulantien
* Cholinesterasehemmer (Mb. Alzheimer-Therapie) + Anticholinergika
* ß2-Agonisten + ß-Blocker
Orale Antikoagulantien (Cumarine)
+ Vitamin K Antagonist der OAK
kann in hoher Dosis die antikoagulatorische Wirkung aufheben
Vermeiden: Spinat, Broccoli, Kraut, Kohl, rote u. weiße Rüben, Salat, Preiselbeersaft (Cranberry Juice), Rindsleber, grüner Tee
Ausweg: erlaubt sind Paprika, Artischocke, Karotten, Gurken, Tomaten, Sellerie, Radieschen, Kartoffeln, Avocado
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Die cholinerge-anticholinerge Schleife
Demenzsymptome werdenmit Cholinesterasehemmer
behandelt
Durch ihre cholinergeWirkung können sie die
Dranginkontinenz fördern
das Anticholinergikummacht die erwünschten
Effekte des Cholinesterase-hemmers teilweise oder
ganz zunichte
Die Inkontinenz wird miteinem Anticholinergikum
behandelt
Interaktionen bei der Elektrolyt-Balance:
ACE-Hemmer/Sartane + kaliumsparende Diuretika (Spironolacton):
Gefahr der lebensbedrohlichen Hyperkaliämie
(wenn Spironolacton zu hoch dosiert wird, und/oder wenn es bei Patienten mit chronischen Nieren-funktionsstörungen gegeben wird)
Wrenger et al. BMJ 2003;327:147Juurlink et al. N Engl J Med 2004;351:543
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Andererseits kaliumausscheidende Diuretika (Thiazide, Schleifendiurtika) +
Lakritze:
Gefahr der Hypokaliämie
(Inhaltsstoff Carbenoxolon der Süßholzwurzel hat mineralokortikoide Wirkung – relevant wenn größere
Mengen gegessen werden)
Arzneimittelinteraktionen
Pharmakodynamik und Elektrolyt-Balance:
Herzglykoside + Kalium-ausscheidende Diuretika (verstärkte Toxizität der Herzglykoside)
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Serotonin-Syndrom
• Verursacht durch Überstimulation von Serotoninrezeptoren im ZNS
• Symptome:– ZNS: Unruhe, Gereiztheit, Konfusion, Manie
– Autonomes Nervensystem: Schwitzen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost
– Neuromuskulär: Muskelkrämpfe, Zittern, Myoklonus
Substanzen, die ein Serotonin-Syndrom auslösen können
• MAO-Hemmer, SSRI, Trizykl. Antidepressiva• Tramadol• Triptane • Linezolid
(die Kombination SSRI + Tramadol wird sehr häufig verordnet!)
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Anticholinerges Syndrom
• Ausgelöst durch zwei oder mehrere Medikamente mit anticholinerger (atropinartiger) Wirkung
• Symptome:– Magen/Darm: trockener Mund, Sprechen fällt schwer,
Obstipation
– Auge: Akkomodationschwäche: Nahsehen beeinträchtigt
– Herz-Kreislauf: Tachykardie
– ZNS: Schwindel, Exzitation, Verwirrtheit
– Harnwege: Schwierigkeiten bei Blasenentleerung
Substanzen, die ein anticholinerges Syndrom auslösen können
• Antiparkinsonmittel: Benzatropin, Biperiden, Bornaprin• Bronchialtherapeutika: Ipratropium • Spasmolytika: Butylscopolamin • Medikamente gegen Detrusorschwäche/Reizblase:
Tolterodin, Oxybutynin, Trospium, Solifenacin Darifenacin
• Antihistaminika: Diphenhydramin • Antidepresssiva: Amitryptilin, Doxepin• Neuroleptika: Fluphenazin, Clozapin, Olanzapin
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Substanzen die QT verlängern (problematisch ist es nur, wenn zwei Substanzen mit
dieser Eigenschaft kombiniert werden)
• Antiarrhythmika Klasse I und III• Malariamittel• Antipsychotika: Amisulprid, Pimozid, Sertindol• Dolasetron, Lithium• Makrolid-Antibiotika• Gyrasehemmer (Fluorchinolone)• Tacrolimus, Tamoxifen, Tolterodin, Tropisetron• Trizyklische Antidepressiva
Kalium-Kanal-Blocker-verlängern QT-Intervall-verzögern die Repolarisation-verlängern die AP-Dauer-verlängern die Refraktärperiode
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QT-Verlängerung und Herzrhythmustörungen:
● Eigentlich sollten durch QT-Verlängerung tachykarde Rhythmusstörungen unterbrochen werden; aber
● während des langen QT-Intervalls kommt es zu vermehrtem Ca2+
Einstrom und Instabilität der Repolarisation = proarrhythmischer Effekt
QTc Zeit
- Oberer Grenzwert für Männer: 450 ms
- Oberer Grenzwert für Frauen: 460 ms
- Ein Wert >500 ms bzw. eine Verlängerung um 60 ms im Vergleich zu einer Voruntersuchung bedeutet
Gefahr für Arrhythmien!
Die meisten Medikamente, die die QTc Zeit verlängern, hemmen repolarisierende Kaliumströme; Hypokaliämie = zusätzlicher
Riskofaktor