Modelos de Neurônios da Medula Espinhal

André Fabio Kohn

Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP e Programa de

Neurociência, IPUSP

andfkohn@leb.usp.br

Dois grupos que eu oriento em pesquisas envolvendo a medula espinhal

-Grupo I: mecanismos da circuitaria neural da medula espinhal humana no controle postural e em outras tarefas motoras. [biólogos e fisioterapeutas]

-Grupo II: modelagem matemática de neurônios e sinapses e desenvolvimento de um simulador da rede neuronal da medula espinhal associada ao controle motor. [físicos e engenheiros]

Pesquisadores atuais e recentes no grupo II

• Marcus Fraga Vieira (Eng. Eletr. + Ed. Fís.)

• Rogério Rodrigues Lima Cisi (Eng. Comput.)

• Daniel Gustavo Goroso (Físico)

• Lucas Sylvestre Mahl (Físico)

• Carlos A. Mugruza Vassallo (Eng. Eletr.)

Córtex Cerebral

Tálamo

Cerebelo

Núcleos da Base

Retina

Tronco Cerebral

Medula Espinhal

Receptores Sensoriais Músculos

Contração Muscular Movimento

Canais Semicirc.

Subsistemas envolvidos em controle motor

R. Lent

Eletromiograma (EMG) de baixa contração muscular reflete disparos de

motoneurônios na medula espinhal

Histograma de intervalo entre disparos de motoneurônio do músculo sóleus do autor. Captação com eletrodo de agulha inserido no músculo.

Este tipo de resultado experimental em humanos é útil na extensão de modelos matemáticos de motoneurônios a humanos

• Esses dados sugerem que uma possível modelagem matemática de um motoneurônio deveria ser estocástica.

• O modelo deve gerar disparos (i) por meio de um mecanismo explícito de cruzamento por limiar ou (ii) as equações diferenciais não lineares embutem o mecanismos de disparo do potencial de ação.

• Um pequeno esquema mostrado a seguir resume o problema.

Modelo matemático: equações diferenciais não lineares com processos aleatórios de entrada gerando processo pontual de saída

F. Netter (CD-ROM)

EMG de contração razoável indica atividade de uma população de

motoneurônios

Neurônios da medula espinhal

R.E. Burke, 2003

Algumas conexões entre neurônios da medula

Estudo de inibição recíproca em humanos

Há muita discussão na literatura sobre a interpretação de resultados de experimentos desse tipo em humanos

SIMULADOR DA MEDULA ESPINHAL

Para poder interpretar melhor os resultados de experimentos em humanos e para entender

melhor como o sistema nervoso efetua o controle de movimentos em indivíduos sãos e

em pacientes neurológicos

Modelagem dos motoneurônios com 1 compartimento [R.R.L.Cisi e A.F. Kohn]

• Motoneurônio dispara um potencial de ação quando V excede o valor de limiar de disparo. Só levamos em conta o corpo celular

Três classes principais de motoneurônios

As correntes

A condutância de potássio

Condutância do potássio

A condutância sináptica

Geração de corrente de ruído sináptico

Kohn, 97

Validação do modelo

• A partir de dados da literatura experimental de gatos (e humanos)

• Não usamos otimização de parâmetros automática, embora em certos casos se fez um grande número de simulações, utilizando-se valores de parâmetros numa gama fisiológica

Hiperpolarização pós disparo (AHP) de MN tipo S

Curva f x I para MN tipo S

Corrente senoidal e modulação FM dos disparos

Módulo da resposta em frequência: corrente senoidal de entrada e modulação em

frequência da taxa de disparo.

Localização em colunas dos motoneurônios

R Lent

Distribuição de motoneurônios e células de Renshaw

Estrutura do simulador hoje

Módulo de Configuração de Parâmetros

Módulo de Análise de Resultados

Histograma dos intervalos entre PAs de um MN FR com entrada sináptica córtico-motora

a 500 pps

Modelagem mais realista deve levar em conta:

• Os dendritos• As dimensões do corpo celular e do

segmento inicial• As distribuições e as dinâmicas conhecidas

dos canais iônicos ao longo do neurônio• Ampla gama de comportamentos • As distribuições dos contatos sinápticos ao

longo do neurônio

Esquema de neurônio e conexões

R. Lent

Dendritos e espinhos dendríticos

Modelo equivalente de motoneurônio

Modelagem compartimental [M.F. Vieira e A.F. Kohn]

Distribuição de entradas sinápticas

Equações de modelo compartimental

Respostas do modelo a rampas de corrente

Resposta em frequência (módulo em dB)

Resposta em frequência (fase)

Modelagem compartimental com inclusão de potencial platô [L.S. Mahl e A.F. Kohn]

É um potencial de membrana mais despolarizado que o potencial de repouso da membrana.

É iniciado e mantido por uma corrente de influxo persistente de carga positiva, após despolarização de amplitude e duração suficientes.

Uma vez ativado, pode disparar potenciais de ação mesmo na ausência de excitação sináptica contínua.

Pode causar comportamento biestável no motoneurônio.

CORRENTE DE INFLUXO PERSISTENTE

Em parte é originada nos dendritos.

Surge com a presença de

Pode causar comportamento biestável.

Carrega íons Ca2+ e/ou Na2+.

Relação I-V hipotética.

BIESTABILIDADE DE MOTONEURÔNIOS

(a) Motoneurônios totalmente biestáveis : mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por diversos segundos ( >3s). [Relevância no controle postural]

células de baixa condutância de entrada e baixa velocidade de condução axonal (Tipo S).

(b) Motoneurônios parcialmente biestáveis: mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por poucos segundos (<3s) .

células de alta condutância de entrada e alta velocidade de condução axonal (Tipos FR e FF).

CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE Ca2+

trrtrtrrttr CarrCarCarrrr

tDCa ,

2,

2,

22,

2 2..

.

i

D2

P2

DP_difusão

]Ca[]Ca[

id

imaxCa

]Ca[K

]Ca[V.A.FzATPICa

2

2

dt

Cad

dt

B.Cad

dt

Cad

dt

Bd

B.Ca.fB.Ca.bdt

Cad

2

2

22

Difusão

Soma

Dendritos

Bomba de extrusão

Tamponamento

D = constante de difusão do cálcio no meio intracelular [m2/ms] r = distância ao centro da esfera [m]r = espessura de cada camada [m]t = passo de integração [ms]

= fluxo de Ca2+ entre dois volumes devido a difusão [mM/ms]P = refere-se ao compartimento proximalD= refere-re ao compartimento distal = tempo de difusão entre os volumes proximal e distal [ms]

zCa = valência do cálcio (+2)

F = constante de FaradayA = área da membrana do soma [cm2] Vmax = 0,2 nmol.cm-2.s-1

Kd = 0,65 M

f = constante de ligação [mM-1.ms-1]b =constante de dissociação [ms-1][B]= concentração total de substância tampão [mM][Ca.B]= concentração do cálcio tamponado [mM]

(Soma e dendritos)

(Soma e dendritos)

Entrada de Ca2+

Soma: Canais de Ca2+ tipo NDendritos: Canais de Ca2+ tipo L

RELAÇÃO I-V

-10 0 10 20 30 40

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

Cor

rent

e [n

A]

Potencial de membrana no soma [mV]

Lee e Heckman (1998) Modelo Início [mV] 19,3 ± 4,5 - (12 – 25) 14,5 Final [mV] 10,0 ± 5,3 - (0 - 18) 8,2 Pico Inicial [nA] 18,9 ± 7,8 20,3 Pico Sustentado [nA] 11,9 ± 14,7 19,9

BIESTABILIDADE

-500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

-20

0

0

20

40

60

80

Tempo [ms]

corr

ente

[nA

]

Atividade dos Ia

Pot

enci

al d

e m

embr

ana

[mV

]

Comportamento biestável do modelo de motoneurônio. Após 1 segundo de atividade sináptica excitatória dos aferentes Ia, o motoneurônio continua a disparar mesmo na ausência de atividade sináptica e de corrente injetada. Após aplicação de um pulso de corrente hiperpolarizante o motoneurônio retorna ao potencial de repouso.

Continuação das pesquisas

• Modelagem do sinal elétrico muscular (EMG)• Modelagem das dinâmicas de sinapses• Modelagem de interneurônios• Modelagem de receptores sensoriais musculares

(fuso neuromuscular e órgão tendinoso de Golgi)• Modelagem da ativação de nervo por estímulo

elétrico na superfície da pele• Mimetismo de exames neurológicos

Obrigado pela atenção

André Fabio Kohn

andfkohn@leb.usp.br

• Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP : www.leb.usp.br

• Programa de Neurociência, IPUSP http://www.usp.br/ip/

Abordagens para o Estudo do Controle Motor Humano São ou Patológico

• Eletrofisiológica (captação; estimulação elétrica ou magnética)

• Mecânica (torques, forças, ângulos articulares, etc)• Imagem Funcional • Química • Análise de Sinais • Teórica • Modelagem Matemática e Simulação Computacional