Meme ve Jinekolojik Kanser Kontrolünde Genetik Faktörlerin

Rolü

Prof. Dr. Cengiz YAKICIER

Acıbadem Universitesi

ACIBADEM Genetik Tanı Merkezi

İstanbul, TÜRKİYE

TJOD İstanbul Anadolu Şubesi

18 Ekim 2015

Kolorektal Kanserin Moleküler Genetiği

hMSH2hMLH1

LOHKromosomal

Instabilite

MINMicrosatellitInstabilitsi

TGFbRII hMSH3BAX hMSH6HNPCC

FAP

3

Kanserleşme ve İntervansiyonOlanakaları

Diagnostics 5-35 years

Herediter Kanser Şüphesi

Ayrıntılı Hasta ve Aile ÖyküsüAile ağacı oluşturma

Aile Öyküsü Yok Kuvvetli Aile Öyküsü

Düşük risk Yüksek risk

Genetik Check-Up Uygun Genetik Test

(“Yaygın düşük kanser 17 Gen testi (+BRCA 1-2) yatkınlık SNP’leri”)

Herediter Kanserlere Genetik Yaklaşım Acıbadem Genetik Tanı Merkezi (LABGEN)

4

Herediter Kanserler Erken tanı yaşı. Örneğin 40 yaş ya da menopoz öncesi meme kanseri Ailede birçok kişinin aynı tip kansere yakalanması Değişik tipte, ancak spesifik bir patern oluşturan kanser tiplerinin

görülmesi. Örneğin p53 mutasyonuna bağlı Li-Fraumenisendromunda osteosarkom, beyin, meme, lösemi, adrenokortikaltümör gibi de- ğişik kanserlerin ortaya çıkması.

Bir organda bilateral, ya da çok odaklı tümör gelişimi. Kolonda senkron ya da metakron olarak değişik bölgelerden tümör

gelişimi, bilateral meme kanseri gibi. Cinsiyetle uyumsuz tümör. Erkekte meme kanseri gelişimi gibi. Belirli bir sendrom düşündüren kanser dışı ek bulguların

saptanması. Örneğin PTEN geni mutasyonuna bağlı ve otozomaldominant kalıtılan Cowden hastalığında meme, over, tiroid kanseri sık görülmekte, ancak bu hastalarda makrosefali, oral papillom, skolyoz, mental retardasyon da saptanabilmektedir

Guidelines for referral in Europe.In: Risk assessment and management in cancer genetics. Oxford University Pres, New York 2005

Herediter Kanserler ve Genetik Danışma

Yukarıda sayılan kişisel/aile hikayesi ve/veya klinik özellikler taşıyan kişilere genetik danışma ve test önerilebilir. Ancak;

Doğru test yapılmalıdır Yapılacak genetik testin sonuçları doğru bir şekilde yorumlanabilmeli; Test hasta ya da risk altındaki aile bireylerine tanı, ya da medikal

ve/veya cerrahi girişim açısından fayda sağlamalı; Test öncesi ve sonrasında mutlaka genetik danışma verilmelidir. Herediter kanserlerin genetik danışması özen isteyen ve yeterince

zaman ayrılması gereken bir süreçtir. Negatif ve pozitif sonuçların anlamı, testin danışma alan kişinin durumunu aydınlatıcı bir sonuç vermeyebileceği, mutasyonun çocuklara geçirilme riski ve psikolojik sonuçlar gibi birçok konunun görüşülmesi gereklidir.

Bu nedenle genetik danışma şartlarının sağlanamadığı ve deneyimin olmadığı ortamlarda test yapılmamalı, hasta (ya da risk altındaki birey) uygun merkeze yönlendirilmelidir.

7

I. Ailede biri 50 yaşından küçük, 3 meme ve/veya over kanseri vakası, II. Yakın aile bireylerinden birinde menopoz öncesi meme ya da overkanseri tanısı konulmuş, en az iki kanser vakası, III. Yakın aile bireylerinden birinde iki ya da daha çok primer ya da bilateral meme kanseri tanısı konulmuş ve en az iki kanser vakası, IV. Yakın aile bireylerinden bir erkekte meme kanseri tanısı konulmuş olması ve en az iki kanser vakası, V. Kişide over/fallop tüpü/primer peritoneal kanser tanısı,VI. Ailede BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyon taşıyan bir birey, VII. Yakın aile bireylerinden birinde meme ya da over kanseri tanısı konulmuş olup “Ashkenazi (Doğu Avrupa) Yahudi” aileleri mensubu olması

Herediter Meme/Over Sendromu

Over Kanseri

• Over kanseri jinekolojik kanserler arasında en sık ölüm nedenidir.

• Hastaların çoğu ilerlemiş hastalık döneminde hekime başvurmaktadır.

• Genel populasyonda over kanserine yaşam boyunca yakalanma riski 1/70 veya %1,4 kadardır.

• Kalıtsal epitelyal over kanseri sendromları overkanseri olgularının %5 kadarını etkilemektedir

Ailesel Over Kanseri

Ailesel over kanserlerinde birkaç farklı genetik mekanizma etkili olmaktadır.

Özellikle BRCA1 veya BRCA2 geninin kalıtsal mutasyonları (Herediter Meme/Over Sendromu)

Mismatch-repair (hatalı baz eşleşme onarımı) (MMR) genlerinin mutasyonları (HNPCC veyaLynch II)

Over Ca Sendromu, Organa özgün (Hereditary Site-Specific Ovarian Cancer Syndrome) (Muhtemelen BRCA1/2 genleri sorumlu

BRCA1 mutasyonları, meme/over kanseri ve organa özgü overkanseri ailelerinin çoğunda sorumlu tutulmaktadır. Over kanserlerinin %6-8’i BRCA mutasyonlarına bağlanmaktadır. BRCA1 geninin özellikle ilk 2/3 kısmındaki mutasyonlar overkanseri riskini arttırmaktadır. BRCA1 mutasyon taşıyıcılarında 70 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riski %65 (CI, %44-78); over kanserine yakalanma riski %39 (CI, %18-54) kadardır. BRCA2 mutasyonu taşıyan kadınların ise 70 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riski %45 (CI, %31-56) iken overkanserine yakalanma riski %16 (CI, %2,4-19) kadardır.

Over Kanserinde BRCA1 ve BRCA2 Gen Mutasyonları

Oxford Desk Reference Clinical Genetics,Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005

Araştırma yapılan özellikle batılı toplumlarda bireylerin 1/300-1/800 arasında bir sıklıkta BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu taşıdıkları tahmin edilmektedir. Doğu Avrupa Yahudileri, Kanada’da yaşayan Fransızlar, izlandalılar gibi küçük gruplarda ‘founder’ mutasyonlar (topluluma özgü) belirlenmiştir. Yüksek gradeli seröz over kanseri, primer peritonealkanser veya fallop tüpü kanseri tanısı alan hastaların %16-21’inde, aile öyküsü olmaksızın meme veya over kanseri tanısı almış hastaların %9’unda germline BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunma olasılığı vardır.

BRCA1 ve BRCA2 Gen Mutasyonları Sıklığı

ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast andovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2009

Over Kanserinde MMR Gen Mutasyonları

Lynch sendromu ailesel kanser sendromları arasında değerlendirilmektedir.

DNA mismatch (hatalı baz eşleşme) onarımı sisteminde rol oynayan genlerin otozomal dominant mutasyonu söz konusudur.

MSH2(2p21) ve MLH1(3p22.3) genlerinin germlinemutasyonları herediter nonpolipozis kolorektalkanserlerin (HNPCC) %90’dan fazlasında rol oynar.

Daha az ailede MSH6 (<%5) (2p16.3), PMS2 (<%1)(7p22.1) mutasyonları söz konusudur.

HNPCC olgularında over kanseri riski %4 kadardır

Ailesel Endometrium Kanseri

• Endometrium kanserlerinin çoğu herediternonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC) ailelerinde gözlenmektedir.

• HNPCC ailelerinde endometrium kanseri kadınlarda en sık ekstrakolonik kanser olarak gözlenmektedir.

• Yaşam boyu endometrium kanserine yakalanma riski %50’dir.

• HNPCC mutasyon taşıyıcısı kadınların endometrium kanserine yakalanma olasılığı genel populasyona oranla 10 kat fazladır.

Oxford Desk Reference Clinical Genetics,Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005Miturski R et al. Mismatch repair genes and microsatelliteinstability as molecular markers for gynecologicalcancer detection. Exp Biol Med (Maywood). 2002;

Aile Öyküsü ve Aile Ağacı

Lynch Sendromu Ailesi

Lynch Sendromu

Otozomal dominant kalıtımlı Lynch sendromu sık görülen kalıtsal kanser sendromlarındandır.

Tüm kolon kanserlerinin %2-3’ünü oluşturmaktadır. Bu sendromda polipozis zemini olmaksızın kolonlardan

kanser gelişmektedir ve yaşam boyu kolorektal kanser gelişme riski %80’dir.

Bunun yanı sıra başta endometriyum olmak üzere over, mide, biliyer, üriner traktus ve ince bağırsak kanseri riski de artmıştır.

Özellikle kadınlarda endometriyum kanseri ilk prezentasyonolabilir.

Tüm endometriyum kanseri olgularının %2’sini Lynchsendromunun oluşturduğu bildirilmiştir.

Lynch Sendromu Ne Zaman Düşünülmeli?

<50 yaş Kolon kanseri Senkron veya metakron kolon kanseri veya Lynch

sendromu ile ilişkili tümör Yüksek düzey MSİ histolojisi gösteren <60 yaş KK

(lenfosit infiltrasyonu, Crohn benzeri lenfosit reaksiyonu, müsinöz/signet yüzük farklılaşması, medüller büyüme paterni)

Kolon kanseri ve Lynch sendromu. ilişkili tümörü olan 1 veya daha fazla <50 yaş 1. derece akraba

Kolon kanseri ve Lynch sendromu ile ilişkili tümörü olan 2 veya daha fazla 1. veya 2. derece akraba.

Laghi et al. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) 2004 J Natl Cancer Inst

17

«Kalıtsal Meme/Over Kanseri Sendromu» kriterlerine uyan: 30 aile

TÜBİTAK (TEYDEP-3080145) ve İONTEK desteği ile

BRCA1/2 tüm gen dizi analizi + MLPA

11 ailede (% 36) patojenik mutasyon saptandı

Yüksek Riskli Meme/Over Kanseri Ailelerinde BRCA1 ve BRCA2 Genetik

AnaliziAcıbadem Deneyimi

** BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların kalıtsal meme kanseri olgularının yaklaşık %20-40’ından sorumlu olduğu bildirilmiştir.

Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individualdata from 52 epidemiological studies. Lancet 2001; 358: 1389

Yüksek Riskli Meme Kanseri Vakalarına Yaklaşım (LABGEN)

BRCA1 & BRCA2 (Tüm gen mutasyon taraması)

MLPA

Ek 19 gene taraması (Yeni nesil dizi analizi ile tüm gen)

ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51, STK11, TP53, PMS1, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, MUTYH, MRE11A

18

19

Meme Kanserine Yatkınlıkta Genler & Genetik Faktörler

Yüksek Risk : ( risk 5-10 > kez) BRCA1- BRCA2, TP53, PTEN, STK11

Orta Risk: ( risk 2-4> kez) CHEK2, ATM, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2, LSP1, MAP3K1 , CDH1

Düşük Risk: ( risk 2< kez) “yaygın düşük risk meme kanseri yatkınlık SNP’leri”

AKAP9 , CASP8, CHEK2, ESR1, FGFR2, MRPS30, TNRC9, Intergenic_2q35Intergenic_8q, 16q12, 5p12 ve 6q22.33

20

GENE LOCUS GENOTYPEAKAP9 rs6964587 T/GCASP8 rs1045485 G/GCHEK2 1100delC C/CESR1 rs2046210 C/CFGFR2 rs1219648 G/GIntergenic_2q35 rs13387042 A/GIntergenic_8q24 rs13281615 A/GLSP1 rs3817198 T/TMAP3K1 rs889312 A/AMRPS30 rs10941679 G/GPALB2 1592delT T/TTNRC9 rs3803662 C/C

Common Low-penetrance Breast CancerSusceptibility SNPs

• INCREASED RISK• ABOVE AVERAGE RISK• AVERAGE RISK

Test Results:

21

Yüksek Risk Meme Kanseri Paneli (50 Aile Sonuçları LABGEN)

BRCA1 6 % 11.5

CHEK2 6 % 11.5

BRCA2 5 % 10

PALB2 5 % 10

ATM 3 % 6

TP53 2 % 4

NBN 2 % 4

RAD50 2 % 4

MLH1 2 % 4

MSH2 2 % 4

22

Yüksek Risk Meme/Over Kanseri Paneli (50 Aile Sonuçları LABGEN) (II)

Tek mutasyon (% 4) bulunan genler: MUTYH, BRIP1, PMS1, PMS2, MSH6, AXIN2, EGFR, CDH1

Test edilen genlerde hiçbir patolojik mutasyon bulunmayan vaka sayısı: 14 (%28)

Bir vakada BRCA1 c.5266_5267insC ve BRCA2 c.9682delA (bildirilmemiş) mutasyonları birlikteliği saptanmış olup, her ikisi de güdük protein oluşumuna yol açmaktadır.

• Küçük aile

• Bir kız kardeş Meme Ca, 32 yaş, 33 yaş teratoma, 2. primer Meme Ca 35 yaş.

• Baba, Prostat Ca 65 yaş

Vaka

23

Meme Ca. İçin panel önerildi

PALB2 mutasyonu tanımlandı (Leu939Trp (c.2816T>G)

Leu939Trp (c.2816T>G) mutasyonu daha önce 3 İspanyol Meme Ca ailesinde tanımlanmış

Mutasyon diğer kız kardeşte test edildi

Leu939Trp (c.2816T>G) kızkardeşte de bulundu

Profilaktik cerrahi önerildi

Genetik Test & Danışma

24

Blanco et. al. PLoS One. 2013; 8(7): e67538

25

Teşekkürler

27

BRCA1/2 Dışı Genetik Test Endikasyonları

I. Ailede birinin 45 yaşından önce sarkoma geliştirmesiII. Sarkomaya ilave 45 yaşından küçük herhangi bir kanser bulunmasıIII. İki birinci dereceden akrabada herhangi bir yaşta sarkoma, meme, beyin, prostat, pankreas kanseri veya melanoma ya da lösemi gibi Li Fraumeni sendromu alakalı malignite bulunması,

Durumunda Li Fraumeni sendromu şüphesi ile TP53 geni mutasyonu araştırılmalıdır.

** Premenoposal dönemde Meme Ca geliştirmiş hastalarda BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon yok ise TP53 gen mutasyonu mutlaka bakılmalıdır.

Li Fraumeni Sendromu

28

Çocuklarda (<18 yaş)Makrosefali ve

• Otizm veya gelişme geriliği• Lipoma, papilloma, trichilemmoma, penil bölgede pigmentasyon• Arteriovenöz malformasyon veya hemanjiomalar gibi vasküler

yapı bozuklukları• Gastrointestinal polipler gibi bulgular

Ya da çocukluk çağında görülen tiroid kanseri ve germ hücreli tümörler

Erişkinlerde: Erişkin Lhermitte-Duclos hastalığı (serebellar tümörler)Otizm spektrum bozuklukları ve makrosefaliFasiyal trichilemmoma, oral ve mukozal papillomatozis, akral keratoz gibi mukokutanöz doku lezyonlarıve/veya meme, tiroid (nonmeduller) ve endometriyal kanserlerinin varlığı ve multipl gastrointestinal hamartomlar veya ganglionörinomalarmevcut ise; Cowden sendromu gibi PTEN geni ile ile ilişkili durumlar düşünülüp, bu hastalarda da PTEN genetik analizi önerilmelidir.

PTEN Geni ile İlişkili Sendromlar

29

Peutz-Jeghers Sendromu (PJS)

Gastrointestinal sistemde benign hamartamatöz polipler (sıklıkla jejunum ve ileumda ve kolon nadiren de duodenum, mide da tutulabilir)

Dudaklar, ağız içi ve avuç içinde mukokutanöz melanostikmaküller

Gastrointestinal sistem tümörleri dışında over, uterus, testis, akciğer, pankreas ve meme gibi organlarda malignansiler

Bu sendromun tanımlandığı hemen hemen tüm hastalarda germline heterozigot STK11 (LKB1) mutasyonları bulunmuştur .

30

Kalıtsal Diffüz Gastrik Kanser Sendromu

Ailede en az bir kişide 40 yaşından önce histolojik olarak diffüzgastrik kanser tanısı alması

Ailede en az biri diffüz gastrik kanser olmak üzere iki ya da daha fazla mide kanseri tanısı

Mide kanseri vakasının yanı sıra bir meme kanserli vaka bulunması

gibi durumunlarda kalıtsal diffüz gastrik kanser şüphesi ile E-Cadherin (CDH1) geni mutasyonu araştırılmalıdır.

** Meme Ca nadiren de olsa ailede ilk kanser vakası olabilir