30/11/2017

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8ème Journée Nationale d’information des patients et de leur entourage

Samedi

18 Novembre

201713h30

17h00

11 villes

en

France

Introduction

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Présentation du groupe Fi-LMC

La Leucémie Myéloïde Chronique – Le diagnostic

Les effets secondaires des traitements

Les génériques

La biologie moléculaire et l’évaluation de la réponse

Les arrêts de traitement

LMC, fertilité, procréation et désir de parentalitéInnovations thérapeutiques et Protocoles

La LMC d’un point de vue « social »

Discussion

Programme

Présentation de Fi-LMC

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Groupe Fi-LMC, qui sommes-nous ?

Un groupe scientifique national de médecins hospitaliers spécialisés dans la

prise en charge des maladies du sang et spécialisés dans la prise en charge de

la Leucémie Myéloïde Chronique

Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(φ)LMC)

- Association loi 1901

- En Janvier 2000

- Président actuel : Pr François-Xavier Mahon (Institut Bergonié, Bordeaux)

Pourquoi cette journée ?

Deux objectifs :

�Permettre un échange libre entre malades, familles et médecins, endehors du contexte de la consultation ou de l’hospitalisation

�Permettre une information des familles et des patients sur la maladie,ses évolutions et les progrès thérapeutiques actuels

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La Leucémie Myéloïde Chronique

(LMC)

Qu’est-ce que c’est ?

•Incidence (nombre de nouveaux cas/an)•800 nouvelles personnes touchées chaque année en France

(soit environ 1 cas pour 100 000 habitants)

•15% des leucémies chez l’adulte

•Augmentation avec l’âge •Age médian au diagnostic : 61 ans (très rare chez l’enfant)

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•Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à :

• Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant

un excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle

osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde)

• Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate

(Splénomégalie)

• Parfois excès de production de plaquettes associé (Thrombocytose)

• Possible baisse des globules rouges (Anémie)

Qu’est-ce que c’est ?

Qu’est-ce que c’est ?

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Le chromosome Philadelphie

Les examens nécessaires au diagnostic

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LMC : Les différentes phases

D'après John Goldman.

Avant 2000

3-5 ans 12-18 mois 3-9 mois

Phase chronique Phase d'accélération Phase blastique

Après 2000 (pour la majorité des patients)

Phase chronique

Les inhibiteurs de tyrosine kinase

1ère génération 2ème génération 3ème génération

Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib

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Les effets secondaires des

traitements

Qu’est-ce qu’un évènement indésirable (EI) ?

• C’est un effet attendu ou inattendu en relation

avec le médicament pris (ou en relation avec

une interaction entre le nouveau médicament et

un autre traitement en cours)

• Qui n’est pas en lien avec la maladie traitée ou

l’effet thérapeutique recherché,

- dépendant ou non de la dose du médicament

- dépendant ou non de la durée du traitement

≠ allergie

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Une histoire de cible ...

• Les ITK bloquent la kinase bcr-abl (celle de la LMC) mais aussi plusieurs autres kinases (hors cible), différentes selon les médicaments

• Les EI peuvent être :

- Liés à l’inhibition des kinases ; ils sont partagés si la kinase cible est commune (effet de classe)

- Ou, sans lien avec les kinases : spécifiques d’une molécule

Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib

Spectre des principaux EI selon les molécules

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Mais une histoire aussi ...

• De variabilité individuelle

• Sans oublier les évènements «extérieurs » :

�comorbidités

�interactions médicamenteuses ou alimentaires

�pathologie intercurrente

Une préoccupation constante & croissante

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• Tous les patients n’auront pas tous les EI déjà décrits

• Tout ce qui se passe pendant un traitement n’est

pas obligatoirement lié au médicament

• Beaucoup de symptômes sont peu graves etdisparaissent seuls ou avec une prise encharge symptomatique, certaines anomaliesbiologiques sont simplement surveillées

• Beaucoup de symptômes s’amenuisentavec le temps

Plus rarement, des symptômes graves nécessitent

des arrêts et/ou changements de traitement

Ne pas perdre de vue le but du traitement :

traiter la LMC

Les réductions et/ou interruptions de traitements ne

doivent être envisagées qu’en absence d’alternatives

Possibilité d’évènements nouveaux, ou survenant

de façon plus fréquente que prévu

pharmacovigilance

Importance de la discussion avec votre médecin

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Les génériques

13 Génériques de l’Imatinib

autorisés par ANSM

(liste de sept. 2017)

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Principe actif / Excipients

Un médicament contient :

- Au moins une substance chimique ayant des vertus thérapeutiques : c’est le (ou les) principe(s) actif(s)

- Et un ou plusieurs excipients : toute substance autre que le principe actif dont l’addition est destinée à conférer au médicament des caractéristiques particulières

Principe actif + Excipient = Formulation d’un médicament

Les excipients jouent un rôle dans la fabrication, la conservation et l'administration d’un médicament.

IMATINIB mésylate = Principe actif du GLIVEC® et de tous ses génériques � même efficacité

Ce sont les excipients qui diffèrent entre les génériques et avec le princeps � tolérance pouvant être différente.

A quoi servent les excipients ?

- à permettre la fabrication du médicament (ex: talc pour "fluidifier l'écoulement d'une poudre)

- à conférer au médicament des caractéristiques physiques (comme la consistance), gustatives

ou une couleur particulières, …

- en évitant toute interaction avec le principe actif

- cas particulier des excipients à effet notoire : liste de 45, disponible sur site ANSM

(ex. lactose=N°27, mannitol=N°41)

- les excipients ne pas sont présents que dans les médicaments (alimentation, cosmétiques …)

On peut être intolérant à certains excipients et donc aux

médicaments qui les contiennent (génériques ou pas)

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- Excipients d'origine minérale : liquide et semi-solide/solide- talc : agent lubrifiant "anti-collage" pour fabrication

- silices pyrogénées : lubrifiant d'écoulement

- sels de calcium : diluant pour comprimés

- stéarate de magnésium : lubrifiant

- oxydes de fer : colorants

- oxyde de titane : pigment blanc / opacifiant

- Excipients d'origine organique :- macrogol (polyéthylène glycol) : gélifiant

- lactose, saccharose : diluants

- amidons : diluants, liants ou agents de désagrégation des comprimés

- celluloses : diluant, liant (methylcellulose), agent de désagrégation

- gommes (galactomananes) : agent liant

Nature des principaux excipients

Nom de l’excipient Rôle Présent dans

GLIVEC®

Cellulose Microcristalline (E460) / Hypromellose (E464) Diluant, remplissage X

Hydroxypropylcellulose (E463) Diluant, Liant, Agent de

désagrégation

Povidone / Crospovidone (E1201) Stabilisant X

Talc (E553b) Lubrifiant X

Macrogol Gélifiant X

Oxydes de Fer (rouge, jaune, noir) (E172) Colorant X

Silice Colloïdale anhydre Lubrifiant X

Stéarate de Magnésium (E572) Lubrifiant X

Dioxyde de titane (E171) Pigment / Opacifiant

Lactose (excipient à effet notoire) : Contre-indiqué si intolérance

– attention si régime pauvre en sucre – IM Cipla et HCS

Diluant

Quelques excipients des "Imatinib"

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Le prix des génériques

Imatinib 400mg Prix / Boite de 30 comprimés Prix / comprimé

GLIVEC® 1842,01€ 61,40€

Génériques (-47%) 985,96€ 32,87€

Pourquoi les génériques sont moins chers ?

- La Haute Autorité de Santé (HAS) considère que les génériques n’apportent pas "d'Amélioration du

Service Médical Rendu" pour la prise en charge de la maladie (par rapport au princeps)

- Le brevet est copié

- La procédure d'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) est simplifiée (études de bioéquivalence

destinées à montrer que le générique se comporte dans l’organisme de la même façon que le princeps)

Qu’est ce que la Bioéquivalence ?

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La biologie moléculaire

&

L’évaluation de la réponse

Examen de biologie moléculaire (BCR-ABL)

Se fait le plus souvent sur le sang

Evalue le nombre de copies de BCR-ABL

Permet de quantifier la maladie résiduelle

sous traitement 0,0032%RM4.5

RM5

RM4

RMM

RCC

Niveaux de

Réponse moléculaire

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Le résultat dépend de la sensibilité du test

0

Les arrêts de traitement

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Est-il possible d’arrêter le traitement de la LMC ?

0.00010.0001

0.0010.001

0.010.01

0.10.1

11

1010

100 100

0Traitement par ITK (Mois)Traitement par ITK (Mois)

3300 66 99 1212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636 3939 4242 4545

Réponse

Moléculaire

Profonde

A qui l’hématologue peut proposer une tentative d’arrêt de traitement?

�Sur la bases des études d’arrêt de traitement

(en premier par le groupe Français de la LMC puis dans d’autres pays)

� Une tentative d’arrêt de traitement peut être

proposée si certains critères sont réunis, …

1. la profondeur de la

réponse sous traitement

et à sa stabilité dans le

temps

2. la durée du traitement

(plusieurs années)

3. certaines caractéristiques

de la LMC

……Recommandations

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Quel succès attendu d’une tentative d’arrêt de traitement?

• L’arrêt de traitement sera durable dans environ la moitié des cas

• Pour l’autre moitié des cas le signal moléculaire va se réactiver.

⇒ En général dans les 1ers mois qui suivent la tentative d’arrêt.

⇒ Au delà d’un seuil (0,1%), nécessité de reprendre un traitement

pour éviter une rechute.

• Dans ces cas, La LMC reste sensible au traitement préalable,

=> récupération de la réponse initiale en quelques mois

DiagnosticRéponse

MoléculaireRéponse Moléculaire Profonde

Prolongée

Pas de traitement Et Maintien de la Réponse

RéactivationMoléculaire

Traitement ITKRéponse Moléculaire

Reprise de l’ITK

Début ITK Stop ITK

Quel suivi en cas de tentative d’arrêt de traitement?

1. Régulier++: bilan sanguin avec mesure de BCR-ABL dans votre centre, tous les mois initialement

2. Au delà de la 1ère année, le suivi va être progressivement espacé …

3. Mais il doit être effectué régulièrement et au long cours pour surveiller la persistance de la rémission

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Et pour ceux qui ne peuvent pas arrêter ?…Les études continuent …

�Etudes de 2e tentative d’arrêt…

=> en cas d’échec après un 1er arrêt

�Etude de traitement de la maladie résiduelle (combinaison de traitements)

=> améliorer la réponse et accroitre le nombre de personnes éligibles à une tentative d’arrêt

�Etudes de nouveaux critères permettant de prédire le succès d’un arrêt de traitement:

=> rôle du système immunitaire?

« Cellules souche de LMC »

LMC, fertilité, procréation

& désir de parentalité

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Action des ITKs sur les cellules de la reproduction

Les ITK agissent sur des kinases présentes dans :

• l’utérus

• le placenta

• le squelette et les organes du fœtus

Chez l’animal femelle, les ITKs :

• traversent la barrière placentaire immature et peuvent perturber le développement sexuel

• n’affectent pas la fertilité

• entraînent des pertes ou des malformations fœtales

Le placenta

L’utérus

Le squelette

et les organes

du fœtus

Action des ITKs sur les cellules de la reproduction

Chez les hommes, les ITKs agissent sur des kinases contribuant à

• la maturation des spermatozoïdes (spermatogénése)

• la production de testostérone (cellules de Leydig)

• Chez l’animal mâle, les ITKs

• ont peu d’impact sur la spermatogénèse

• entraînent une insuffisance hormonale

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Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation masculine

• Faut-il faire l’autoconservation de sperme ?Peut être proposée en fonction : - De l’âge du patient

- Du caractère agressif de la maladie

- Et du nombre de lignes de traitement

• Des données rassurantes sur la fertilité

• Quelques cas d’oligospermie

• Des anomalies hormonales avec des taux de testostérone bas et de progestérone élevés

- Avec, au plan clinique, le développement d’une gynécomastie

Enquête fertilité et autoconservation au sein du groupe Fi-LMC

Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation féminine

• Les ITKs n’entraînent pas d’infertilité féminine

- Des grossesses sous ITKs ont été rapportées dans la littérature

• Dans le cadre légal de l’AMM, les ITKs sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse

- Effet tératogène avec des malformations des os du crâne, des encéphalocèles, des exencéphalies…

• Une contraception efficace est préconisée

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Avec une LMC traitée, une grossesse est-elle envisageable ?

• Préconisations d’un groupe d’experts français

- La grossesse doit être débutée après l’arrêt de l’ITK

- En situation de maladie contrôlée et stable depuis au moins deux ans

- Au mieux, en réponse moléculaire profonde

- Sinon, en réponse moléculaire majeure stable

- Le suivi doit être rapproché avec un contrôle mensuel de la maladie (transcrit Bcr-Abl)

- De façon exceptionnelle, un traitement peut être repris au 3ème trimestre en cas de maladie non contrôlée

… OUI mais

Accouchement et allaitement

• L’accouchement est normal et l’anesthésie péridurale est possible

• L’allaitement n’est pas possible ni autorisé si le traitement parITK a été repris après la naissance car le médicament passeabondamment dans le lait maternel

• Mais l’arrêt thérapeutique peut être poursuivi si la LMC estcontrôlée

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Innovations thérapeutiques

& Protocoles

Thématiques de recherche

• Le groupe a une activité soutenue en recherche clinique.

• Votre médecin hématologue peut être amené à vous proposer de participer à une étude clinique : vous êtes libre d’accepter ou de refuser de participer

• Deux thématiques sont explorées actuellement:

1. Cibler les cellules souches de la LMC qui sont responsables de lapersistance du signal ou de sa réapparition après une tentative d’arrêt detraitement

2. Améliorer les résultats des traitements en première ligne (ces étudesdevraient être activées courant 2018)

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Cibler les cellules souches de la LMC en combinant les inhibiteurs de tyrosine kinase avec des molécules spécifiques

• Activité de l’Imatinib : bien connue

• Certaines études ont montré que la vitamine D à

forte dose pourrait inhiber certaines voies

d’activation essentielles à la survie des cellules

souches leucémiques (qui perpétuent la maladie)

Uniquement pour les patients traités par Imatinib

Bien-fondé de l’étude :

Essai INIM : Inecalcitol + Imatinib en maladie résiduelle de la LMC

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Objectif de l’essai INIM

http://www.lmc-cml.org/fr/

L’essai ACTIW

• Essai ouvert aux inclusions, bras Pioglitazone (médicament utilisé dans le diabète)

• Pour les patients traités par Imatinib, Nilotinib, Dasatinib ou Bosutinib

• Les patients reçoivent la combinaison de Pioglitazone (qui sensibilise les cellules

souches) et de leur inhibiteur pendant 12 mois

• Objectif : Obtenir une réponse moléculaire profonde pour aller vers l’arrêt de traitement

Objectif

MR4.5

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LMC et dossier social

Affection de longue durée (ALD)

• La LMC est une affection maligne du tissu hématopoïétique qui entre dans laliste des ALD dites « exonérantes »

• Les ALD sont des affections dont la gravité et/ou le caractère chroniquenécessitent un traitement prolongé et une thérapeutique coûteuse et pourlesquelles le ticket modérateur est supprimé

Legifrance; Article D32-1. 2011; HAS santé Affections longues durées.

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• Le médecin traitant coordonne la prise en charge de l’ALD, c’est lui

qui va établir la demande.

• Le patient doit mettre sa carte vitale à jour dans une pharmacie

(ou une borne CPAM) : la prise en charge en ALD ne figure parfois

pas forcément immédiatement, le temps que les papiers soient

reçus et les démarches soient acceptées.

• Le médecin traitant assure aussi le renouvellement de l’ALD selon

l’état de santé du patient.

• En cas d’emprunt, le patient a 1 an pour déclarer l’ALD à l’assureur

du prêt.

Affection de longue durée (ALD)

Legifrance; Article D32-1. 2011; HAS santé Affections longues durées.

Parcours de l’assuré en ALD

• L’ordonnance spéciale ALD est composée de

deux parties :- Celle du haut : réservée aux soins en rapportavec l’affection longue durée, prise en charge à100 % par la sécurité sociale

- Celle du bas : réservée aux soins sans rapportavec l’affection longue durée liés aux autresmaladies et traitements, remboursés aux tauxhabituels (70 %, 65 %, 60 %, 35 % ou 15 %)

• Ce qui reste à la charge du patient :- Les dépassements d’honoraires pratiqués parcertains professionnels de santé

- La participation de 1 € qui s’applique à touteconsultation, acte médical ou analyse de biologie,dans la limite de 50 €/an/personne

L’ordonnance bizone. ameli.fr

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- La franchise médicale qui s’applique aux médicaments et aux actesparamédicaux (0,50 €), aux transports sanitaires (2 €) dans la limite de 50€/an/personne

- Le forfait journalier hospitalier de 18 €/jour pour tout séjour de plus

de 24H00

• La prise en charge des transports n’est pas automatique :

- Vous venez en consultation, vous êtes autonome, le médecin ne fait pasde prescription de transport et le transport ne peut pas être remboursé(décret n°2011-258 du mars 2011)

• Ce qui reste à la charge du patient:

Parcours de l’assuré en ALD

LMC et travailL’objectif du traitement est de permettre au patient de mener une vie normale

et de poursuivre son activité professionnelle.

Cependant, dans certains cas, le salarié atteint d’une maladie grave peut

bénéficier de dispositifs prenant en compte son état de santé :

X Droit au travail et autorisations d’absence

XAménagements de poste dans la limite des possibilités de l’entreprise

XTemps partiel thérapeutique limité à 24 mois

X Protection contre le licenciement

X

Prise en charge totale des dépenses de santé dans la limite des tarifs fixés par la Sécurité sociale

XPar ailleurs, des protections spécifiques sont prévues pour les salariés exposés à des risques professionnels

Maladies graves et travail. Ministère du Travail, 2015.

- - La maladie ne constitue pas en soi un motif de licenciement, mais les absences répétées ou la maladie prolongée

perturbant la marche de l’entreprise, peuvent constituer une cause réelle et sérieuse de licenciement

- - L’inaptitude physique constatée par le médecin du travail, peut également, au terme d’un processus particulier,

conduire au licenciement du salarié

- Ces mesures dépendent de l’activité, du contexte professionnel ainsi que de la structure de l’entreprise.

A savoir : Protection contre le licenciement

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Rôles des Autorités de Santé

4 autorités

Soutien à la recherche

Expertise, Innovation

Favoriser Bonnes Pratiques

Informer le Public

#Participation des Ass. de patients * Dispositifs Médicaux

Accès à l'innovation pour tous

Sécurité des produits de santé

AMM / ATU

Essais Cliniques

Evaluer Médicaments#, Actes et DM*

Recommander aux professionnels

Certifier les établissements de santé

Décision de remboursement

Harmoniser Prises en charge

Amélioration qualité Soins

Piloter la santé en régionPolitique de santé en région

Interlocuteur des Prof. de santé

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Etude à venir : « Qualité de Vie et LMC »Dr Stéphanie FOULON

http://www.lmc-cml.org/fr/

http://www.lmc-france.fr/

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RemerciementsPar ordre alphabétique :

Dr Shanti AME, Pr Marc BERGER, Dr Nathalie CAMBIER, Dr Aude CHARBONNIER, Dr Emilie CAYSSIALS, Dr Valérie COITEUX, Dr Pascale

CONY-MAKHOUL, Dr Viviane DUBRUILLE, Dr Martine ESCOFFRE-BARBE Martine, Dr Gabriel ETIENNE, Dr Martine GARDEMBAS, Dr

Stéphane GIRAUDIER, Dr Agnès GUERCI-BRESLER, Dr Hyacinthe JOHNSON-ANSAH, Dr Laurence LEGROS, Dr Pascal LENAIN, Dr Sandra

MALAK, Pr François-Xavier MAHON, Dr Iuliana MARTINIUC, Pr Mauricette MICHALLET, Dr Franck NICOLINI, Dr Marie-Pierre NOEL, Dr

Delphine REA, Dr RIGAL-HUGUET Françoise, Pr Philippe ROUSSELOT, Dr ROTH-GUEPIN Gabrielle, Dr Lydia ROY , Mme Irit TOUITOU.

Barbara, pour son aide pour la mise en forme du diaporama et l’organisation de cette journée

L’Association

Avec le soutien institutionnel (par ordre alphabétique) des Laboratoires :

Discussion